大肠癌的细胞免疫疗法

　　尽管在过去的几十年中进行了深入的研究和新颖的治疗策略，但结直肠癌仍然是西方世界最致命的恶性肿瘤之一。虽然预防可降低发生率，死亡率晚期疾病的情况下保持高。癌症的免疫疗法在《科学》杂志中被称为“2013年度突破”。尽管如此，到目前为止，与其他肿瘤实体相比，结直肠癌的治疗效果还算中等。免疫疗法中最受关注的是所谓的“检查点抑制剂”。这些靶向负责控制免疫细胞活化的分子的抗体取得了巨大的成功在某种程度上超过了免疫疗法的其他应用，当它们最初出现在现场时也很有希望。然而，至少在结直肠癌中，只有一小部分患者受益于新药，总的来说，转移性疾病的需求仍未得到满足。在本综合综述中，出国看病服务机构讨论了基于免疫的疗法的多个方面，包括基于检查点抑制剂的细胞因子和基于细胞的策略，尤其是考虑到结肠中的免疫细胞微环境以及免疫系统在结直肠癌中的歧义作用以及未来的展望。由于免疫相关的不良事件是免疫疗法的临床挑战，因此出国看病服务机构也讨论了这些新颖方法的可能风险和障碍。
　　 与许多其他器官不同，结肠及其免疫系统不断受到微生物群的挑战，其中一些是共生的，另一些则可能有害。微生物组与宿主免疫系统的促炎和消炎活性之间的良好平衡对于维持免疫稳态是极为重要的。关于结直肠癌，出国看病服务机构必须参考免疫系统在结直肠癌中的矛盾作用，它对肿瘤的发生，发展和已建立的癌症的监视产生时间和上下文相关的影响
　　 炎症性肠病被广泛认为是结直肠癌的危险因素。与疾病的病程相关的发病率增加，在溃疡性结肠炎中比在克罗恩病中更明显。专家详细审查了慢性炎症和促癌变化的潜在机制，例如P53突变，微卫星不稳定性，甲基化过高和染色体不稳定性。首先，教条认为慢性炎症会促进结直肠癌的形成，类似于诸如幽门螺杆菌和胃癌或乙肝相关的肝细胞癌等传染病。
　　 另一方面，在已建立的癌症存在下，“肿瘤攻击”炎症对于免疫监控是必要的，从而形成了细胞免疫疗法干预的关键手段。根据这一概念，显示结直肠癌的CD3+细胞数量与存活率提高之间存在很强的正相关性，使肿瘤中的CD3+T细胞白细胞计数比癌症分期具有更好的预后价值，这一事实极大地说明了癌症的发生。免疫系统对结直肠癌肿瘤控制的影响。免疫疗法中最有希望的进展来自对恶性黑色素瘤的研究，该恶性黑色素瘤以其高突变负担而闻名。这些突变导致多种新抗原的产生，可以通过免疫系统为非自身被识别并触发在荷瘤的“主机”的免疫应答，这是由高渗透的反射的白细胞在最黑色素瘤。对肿瘤浸润白细胞的这种初步观察最初引发了癌症免疫疗法的想法。
　　对于结直肠癌的四种共有分子亚型的微卫星不稳定性亚组，即微卫星不稳定性的患者，由于错配修复蛋白不足引起的高突变负荷导致的高白细胞浸润率及其连续的高新抗原率是逐步发展的过程石等的检查点抑制新的治疗选择。结直肠癌治疗的当前建议包括评估所有转移性结直肠癌患者的恶性黑色素瘤R状况。可使用抗恶性黑色素瘤蛋白MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的抗体通过免疫组织化学检测恶性黑色素瘤缺乏症或基于DNA的方法。有人提出，二抗体免疫组织化学是恶性黑色素瘤检测的最具成本效益的筛选方法。常规测试可以优化微卫星不稳定性患者亚组的免疫疗法分层。与微卫星不稳定性类相比，结直肠癌的其余三个遗传亚型表现出不同的免疫原性特征和免疫抑制位。
　　 肿瘤本身是能够在免疫系统从消除开关朝向逃逸方式，如其他人的综述中所述，而这些变化是腺瘤到癌序列包括免疫细胞类型和变更在积累内连续趋化因子或细胞因子的产生的免疫抑制。已建立的免疫抑制位的参与者包括调节性T细胞，髓样抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞。它们在结直肠癌中的功能与其他恶性肿瘤部分不同，这是由于结肠中永久暴露于肠道微生物组的特殊免疫情况。这些免疫细胞群具有潜在的治疗意义，因此简要介绍如下：在结直肠癌患者的外周血和肿瘤中发现调节性T细胞的频率增加，而患者衍生的调节性T细胞抑制自体T细胞的增殖。调节性T细胞的常见标记是Foxp3。既恶性黑色素瘤R-精通和微卫星不稳定性-H肿瘤通过的Foxp3+或CD3+白细胞的高度渗透。结直肠癌肝转移中Foxp3的高表达与生存期差有关令人惊讶的是，一些研究发现大肠肿瘤中的高Foxp3是阳性预后因素，这似乎是一个自相矛盾的现象。研究结果表明，高Foxp3表达是恶性黑色素瘤R熟练的结直肠癌患者独立的有利预后因素，而恶性黑色素瘤R缺乏的患者则不是。作者讨论了结直肠癌中的调节性T细胞可能会阻止肠道菌群引起的白介素-17促炎性刺激的促肿瘤作用，如其他人所示，结肠炎的由检查点抑制剂引起的不良影响证实了这一假设。另一方面，Foxp3的表型和功能取决于共刺激因子和抗原呈递，并且Foxp3阴性的调节性T细胞也存在。在最近的研究中，发现了Foxp3+非抑制性调节性T细胞。因此，仅关注Foxp3可能是关于结直肠癌中调节性T细胞亚群更多样化谱的误导性的短视。另外,在结肠肿瘤中积累的CCR4+CTLA4+调节性T细胞与肿瘤侵袭性白细胞功效降低相关，这一事实在免疫治疗方面可能很重要。总之，结直肠癌中调节性T细胞亚群的精确功能必须进一步定义。
　　 骨髓来源的抑制性细胞的是调节免疫细胞的异源群体，其是从骨髓到外周组织中得到的和通过从肿瘤微环境释放的因子引导。通过形成恶性的前馈回路，骨髓来源的抑制性细胞在被肿瘤细胞吸引和激活后进一步促进肿瘤生长。例如，骨髓来源的抑制性细胞发挥的机制之一是将免疫反应转换为对肿瘤有利的Th2表型，其他人对此进行了综述。在结直肠癌中，发现患者外周血中的骨髓来源的抑制性细胞频率增加，并在体外抑制了自体T细胞的增殖，而健康对照组的骨髓来源的抑制性细胞却没有这样做。而且，髓样抑制细胞频率增加与结直肠癌的转移相关。
　　 肿瘤相关的巨噬细胞主要由交替激活的巨噬细胞组成，由于它们被辅助T细胞因子谱诱导，因此也被称为M2巨噬细胞。在包括结直肠癌在内的许多癌症类型中，大量发现肿瘤相关巨噬细胞。自身不能具有细胞毒性，其某些功能包括产生生长因子，免疫抑制性细胞因子和蛋白水解酶，例如恶性黑色素瘤P，除了这些促肿瘤活性，还描述了肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤作用。例如，位于肿瘤边缘的肿瘤相关巨噬细胞与结直肠癌凋亡率增加相关。与其他恶性肿瘤相反，肿瘤相关巨噬细胞对结直肠癌的影响再次引起争议。一些报告将高细胞计数与肿瘤进展和不良的生存率联系起来，其他报告则与更好的预后有关。在这些研究中，选择了多种组合中的不同标记来检测M2巨噬细胞，这在一定程度上可以解释这些矛盾的结果。因此，必须将M1或M2范例视为具有一定可塑性的灰度而不是黑白方案。肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的功能影响似乎取决于定位和共刺激分子，和巨噬细胞不同子集之间的平衡或比值可能比单独使用单一子集的绝对数量更重要。与这些有关亚组特异性功能和预后相关性的争论无关，肿瘤相关巨噬细胞可能调节其他免疫细胞的流入并可能干扰基于抗体的免疫疗法，因此具有作为免疫疗法靶标的巨大潜力。