过继性T细胞免疫治疗

　　自从第一次骨髓移植以来，过继性T细胞免疫疗法在过去的80年中发展成为一种针对感染和癌症的高效且特异性的疗法。现在，利用抗原特异性受体对T细胞进行基因工程改造，提供了产生高度定义和有效的T细胞产物的可能性。但是，工程改造的T细胞对其靶标的高度敏感性也具有严重脱靶毒性的风险。因此，已经开发了用于工程化T细胞的不同安全策略，其能够在发生不良事件，控制T细胞活性或提高靶标选择性的情况下去除转移的细胞。
　　 使用这些新技术来确定天然受体调节在安全性方面是否也被证明是令人兴奋的。过继性T细胞免疫疗法的安全性可以通过增加工程化T细胞的肿瘤选择性来提高。因为大多数肿瘤抗原不排他地在肿瘤细胞上表达，但也由宿主细胞共享，从而导致基于目标离肿瘤的毒性。
　　 即使在没有真正的肿瘤特异性抗原的情况下，使工程改造的T细胞对肿瘤具有特异性的方法是通过组合抗原识别。用两种不同的肿瘤特异性嵌合抗原受体改造T细胞，它们提供激活或共刺激信号。因此，工程化的T细胞仅被表达双抗原的恶性细胞完全激活，而不被表达单抗原的正常细胞完全激活。在不同的小鼠模型中成功测试了这种组合抗原识别。Kloss和他的同事用两种对前列腺干细胞抗原和前列腺特异性膜抗原具有特异性的嵌合抗原受体改造了T细胞；与两种嵌合抗原受体共同转导的T细胞可有效杀死表达两种抗原的PC3前列腺肿瘤，而使肿瘤细胞仅表达两种抗原。在不同的模型中，带有两个针对间皮素和叶酸受体的嵌合抗原受体的T细胞对单个阳性肿瘤仅表现出弱的活性。
　　 此外，Kim及其同事最近通过将经典的髓样CD33标记转化为白血病特异性抗原，提供了一种如何提高靶标选择性的新视野。在正常髓样细胞上也表达CD33的情况下，接受CD33嵌合抗原受体治疗的急性髓系白血病患者出现了严重的骨髓抑制。CD33的在产生的CD33的嵌合体患者的骨髓移植的消融和CD33髓样细胞。CD33干顶住CD33嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的细胞，并能再生的功能隔室髓。
　　 如何管理急性毒性：在不同的安全方法中，据出国看病服务机构所知，目前仅在临床环境中对诱导型胱天蛋白酶9和截短的表皮生长因子受体进行研究，而嵌合抗原受体-T细胞的临床试验的一般数量正在迅速增加。此外，至少对于诱导型胱天蛋白酶9，自杀基因激活后完全清除转移的细胞需要几天。特别是对于诸如细胞因子释放综合征和脑病综合征的急性毒性，尚不清楚这些体内耗竭动力学是否足以扭转由工程化T细胞介导的威胁生命的状况。
　　 细胞因子释放综合征和脑病综合征在CD19嵌合抗原受体-T细胞的临床试验中尤为常见。对来自这些临床试验的数据进行的回顾性分析确定了与细胞因子释放综合征或脑病综合征发作相关的危险因素，更有趣的是，临床变量的特征使得以确定有发生严重毒性高风险的患者。基于此类风险状况的更全面，更早的干预措施可能会有助于提高工程化T细胞免疫疗法的安全性。此外，细胞因子释放综合征或脑病综合征背后的分子机制最近尚未阐明，归因于单核细胞或巨噬细胞表达的白介素-6和白介素-1是这些副作用发作的关键作用。抗白介素-6受体抗体白介素单抗的临床疗效进一步支持了这一证据。首次将两项研究在临床前小鼠模型模拟细胞因子释放综合征。值得注意的是，该组的研究人嵌合抗原受体-T细胞和人的免疫系统之间的直接相互作用的人源化新颖小鼠模型，具有高效的人CD34+造血干细胞植入和人免疫系统重建。进一步建立用于研究与过继性T细胞免疫疗法相关的毒性的临床前模型对于该领域将具有重要意义。
　　 对于所有上述安全性问题，免疫系统已经开发出天然的解决方案，以在一方面强大的保护性免疫反应与另一方面缺乏自身免疫和免疫病理学之间找到“正确的”平衡。天然T细胞反应由多克隆组成，大多数T细胞受体对它们的靶抗原的亲和力低。因此，低亲和力或多克隆转基因受体细胞免疫疗法的探索可能有助于找到治疗功效和安全性之间的最佳平衡。