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自噬肿瘤在细胞免疫治疗中的应用

自噬肿瘤在细胞免疫治疗中的应用

  通过细胞或环境应激刺激自噬,以通过形成自噬小体清除受损的细胞器,蛋白质聚集体和细胞内病原体,然后将靶向溶酶体消化。完整的自噬过程通常分为以下几个阶段:诱导,囊泡成核,囊泡伸长,对接和融合,降解和回收。降解和再循环的细胞质成分可以提供营养和能量,以维持蛋白质合成和其他必要的代谢功能。因此,自噬被认为是一种内源性防御机制。大多数细胞维持低的基础自噬以在正常情况下存活。除细胞保护作用外,自噬还根据特定条件发挥死亡刺激功能,即自噬细胞死亡。在此期间,自噬提供治疗机会患者具有不同的疾病,如风湿性疾病,缺血性心脏疾病,中枢神经系统通过调节细胞凋亡,炎症,免疫应答,以及其它细胞内疾病和肿瘤的过程。然而,自噬激活剂或抑制剂的特异性缺陷限制了它们的临床应用。例如,雷帕霉素在急性暴露时起自噬激活剂的作用,从而通过结合蛋白抑制雷帕霉素,进一步破坏蛋白合成,线粒体生物发生和氧化代谢。虽然雷帕霉素的慢性给药,它促进拆卸,导致增加的脂肪分解,降低的葡萄糖摄取和糖原异生激活。
   自噬在肿瘤的促进和抑制中起重要作用。然而,自噬是肿瘤中的“双刃剑”,具体取决于细胞或组织类型和肿瘤分期,这阻碍了自噬激活剂或抑制剂的临床应用。在肿瘤发展的早期阶段,自噬可去除受损的细胞器和DNA,以维持正常的细胞结构和代谢稳定性,从而抑制肿瘤的发展。上皮-间充质转换是肿瘤迁移和侵袭必不可少的,据报道,自噬刺激可通过产生上皮-间充质转换诱导降解右投肿瘤侵入和转移。在肿瘤的晚期,自噬被上调,并通过吸收营养和降解蛋白质和细胞器驱动的能量来促进肿瘤细胞的增殖。因此,通过自噬调节来治疗肿瘤极为复杂。
   据报道自噬可调节免疫系统成分,主要包含自然杀伤细胞,巨噬细胞,树突状细胞以及T和B淋巴细胞,并且会影响其稳态,存活,活化,增殖和分化,代表先天性和适应性免疫反应。同时,它也影响细胞因子和抗体的释放。相反,某些细胞因子,免疫球蛋白和免疫相关细胞对自噬功能有很大影响,例如转化生长因子,干扰素,白介素是自噬诱导剂,而白介素4,白介素10和白介素13是自噬抑制剂。众所周知,外科手术,放射疗法和化学疗法是常规疗法,它们被有效地用于对抗肿瘤,但是具有一些副作用。免疫疗法发展迅速,已成为一种有前途的治疗策略,但需要与自噬调节的先天和适应性免疫系统有关的进一步研究和探索。自噬通过将抗原递送至免疫细胞来确保免疫刺激信号的最佳释放,从而增强免疫疗法的效果,从而促进其启动免疫应答的能力,这对于免疫细胞是必不可少的。参与肿瘤识别和消除的免疫系统几个组成部分的活性。然而,自噬还抑制免疫反应以减弱免疫疗法的效果,这阻碍了自噬激活剂或抑制剂的临床发展。简而言之,免疫治疗已成为未来肿瘤治疗的主要方向。在本文中,出国看病服务机构讨论了自噬的机制,自噬与肿瘤发展之间的关系,自噬调节免疫系统的机制以及在肿瘤免疫疗法中的应用。
   自噬作为肿瘤中的“双刃剑”,可以促进或抑制肿瘤的发展。影响肿瘤进展和对治疗的抵抗力的自噬调节网络取决于细胞或组织类型和肿瘤的阶段,从而抑制或促进肿瘤的形成和治疗抵抗力。然而,这些自噬在肿瘤中的复杂功能尚待阐明。
   在大多数模型中,自噬通过防止受损蛋白质和细胞器的毒性积累而抑制了肿瘤的发生。自噬限制了氧化应激,慢性组织损伤和致癌信号传导,从而抑制了肿瘤的发生。编码蛋白的必需自噬基因被认为是乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌的抑癌基因。由于该基因在重要的生理和病理途径中的重要作用,可以将其视为开发新疗法的假定药物靶标。然而,尚无任何其他肿瘤中此基因突变或缺失的证据,这表明在大多数人类肿瘤中此基因是否为抑癌剂尚不确定。不管此基因是否是抑癌基因,已经鉴定出另一种自噬相关基因是潜在的抑癌基因,在人类肿瘤中经常被删除。此基因的失活导致细胞周期蛋白的积累和细胞周期进程的加速。自噬缺陷会导致蛋白积累,从而促进活性氧物质的毒性积累和染色体不稳定性,并且蛋白也是调节许多致癌途径的信号转导子,包括核因子红系相关因子,和核因子。自噬缺陷细胞中蛋白的诱导改变细胞功能,并可能促进肿瘤发生。自噬缺陷型库普弗细胞通过增强通路,通过活性氧物质介导的炎症和纤维化促进作用,在肿瘤形成前促进肝癌发生。同样,胰腺中的自噬相关基因家族基因缺失是另一种组织,在该组织中,慢性炎症促进了肿瘤,并刺激了良性肿瘤的发展。此外,自噬在死亡受体激动剂阻断肿瘤细胞增殖,肿瘤坏死样凋亡诱导配体的反应中发挥作用。规范的细胞凋亡受体激动剂正在作为抗肿瘤药进行测试;然而,在相同的细胞群中,高度自噬导致对诱导的细胞凋亡的敏感性增加,但对肿瘤坏死样凋亡诱导配体诱导的细胞凋亡的敏感性降低。显然,这种作用表明自噬促进的诱导的凋亡是细胞类型特异性的。分子解释是选择性自噬可降解诱导的细胞凋亡的细胞类型特异性负调节剂。因此,促凋亡作用仅存在于某些肿瘤细胞中。另一个例子解释了自噬抑制肿瘤坏死样凋亡诱导配体诱导的细胞凋亡的原因,其中已经表明自噬可以通过降解活化以限制肿瘤坏死样凋亡诱导配体细胞凋亡途径的激活。因此,即使在相同的肿瘤细胞中,自噬对两个非常相似的死亡刺激也具有相反的作用。
   在肿瘤发展过程中,已经认识到自噬通过降解上皮-间充质转换诱导物来处理肿瘤的侵袭和转移。例如,复合物抑制诱导的自噬导致蛋白的显着减少,然后上调钙粘蛋白并抑制侵袭和转移。此外,含死亡效应子结构域的DNA结合蛋白通过与包含此基因的III类激酶复合物直接相互作用来激活自噬,导致自噬溶酶体依赖性降解并减弱上皮-间充质转换过程和转移表型。
   自噬与免疫系统的关系包括先天免疫和适应性免疫在内的免疫系统在肿瘤的免疫监测中起着关键作用。在先天免疫中,自噬通过激活先天免疫受体而在模式识别受体的下游起作用,从而促进许多效应子反应,包括自然杀伤T细胞激活,细胞因子产生和吞噬作用。在适应性免疫中,自噬可提供大量抗原,以加载到II类主要组织相容性复合体分子上,并且在树突状细胞中对CD8+T细胞进行交叉启动可能很重要。
   自噬是维持真核生物代谢和遗传稳态所必需的,它与受几种信号通路调节的各种自噬相关基因家族蛋白复合物有关。自噬在肿瘤细胞生长中起着双重作用,这取决于肿瘤的性质和细胞类型。因此,将来应该仔细解释何时以及如何自噬可以促进生存和促进死亡。在肿瘤微环境中,自噬通过维持免疫细胞的动态平衡,激活和生物学功能而成为免疫反应的重要调节剂。但是,自噬介导的免疫系统调节可能会增强或减弱免疫疗法的作用。因此,在抗肿瘤免疫治疗中是否应该尝试增强或抑制自噬仍有待探讨。许多研究表明,基于自噬的诱导剂或抑制剂与多种治疗策略的最佳组合可能是引发肿瘤细胞死亡的更有效方法。此外,许多发现证实自噬激活剂和抑制剂都正在进行临床前研究,并且有望在未来治愈各种肿瘤。尽管如此,在临床前研究中仅使用了几种自噬抑制剂来增强免疫疗法的抗肿瘤作用。即使关于自噬抑制剂或增强剂在临床治疗中的单独应用的研究尚未发表,重要的是,一些临床试验表明自噬抑制剂羟氯喹,自噬激活剂阿司匹林与其他抗肿瘤药联合使用药物显着改善了对肿瘤的治疗效果。将来,应该将精力集中在如何调节自噬以增强先天性和适应性免疫反应以及克服肿瘤免疫疗法中的抗肿瘤免疫抵抗力上。

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