免疫逃避与大肠癌的细胞免疫疗法

　　免疫逃避是结直肠癌的标志之一。另外，“癌症免疫编辑”的概念描述了能够重新编程从肿瘤消除免疫系统对肿瘤促进[免疫逃逸机制。基本上，肿瘤可以采用多种机制来避免被宿主的免疫系统消除。简而言之，肿瘤细胞的逃避因素是：a）抗原表达的损失或组织相容性复合体分子，b）天然杀伤细胞触发因子的丧失，c）免疫抑制因子的释放，d）免疫细胞释放的促凋亡因子。免疫细胞方面的逃避因素是：a）从肿瘤攻击向免疫抑制表型转变b）抗原呈递细胞和T细胞中的缺陷。类似于达尔文进化论的克隆选择驱动了免疫逃逸和使免疫系统的平衡达到促进肿瘤的目的。肿瘤细胞与T细胞相互作用后新抗原表达和表达的动态变化进一步加剧了免疫逃逸机制。除了触发免疫反应，高突变负荷或基因组改变会促进对细胞溶解免疫活性的不敏感性增加，这也是肿瘤免疫编辑的一个方面。
　　 免疫检查点是具有激活或抑制功能的抗原呈递细胞，肿瘤细胞和T细胞表面上的膜结合受体分子的互补对。抑制检查点分子的生理作用包括维持自身耐受性和预防炎症，因此它们充当了一种“紧急刹车”，以抵抗过度或自身反应性免疫反应。研究表明，肿瘤可以积极利用该系统克服免疫监视。因此，治疗性抗体针对这些检查点的分子被设计为“抑制抑制剂”，从而动员效应T细胞，迫使其进入肿瘤攻击模式，以克服由肿瘤微环境产生的调节性T细胞的免疫抑制位。除靶向T细胞外，巨噬细胞和天然杀伤细胞还应在检查点抑制后识别出肿瘤的潜在免疫原性。命名最近评论关卡抑制在癌症治疗中最有前途的方法之一，而事实上，耐用的反应率尤其是恶性黑色素瘤们印象深刻的。
　　 到目前为止，研究会已经批准了四种检查点抑制剂用于治疗除结直肠癌以外的其他恶性肿瘤。这些抗体靶向检查点分子CTLA-4，程序性死亡受体1及程序性死亡配体1。截至2017年5月，已批准派姆单抗用于任何患有恶性黑色素瘤R的实体瘤。后最初的临床研究明证安全性和抑制性抗体的效力针对程序性死亡受体1或程序性死亡配体1系统晚期癌症，包括结直肠癌，连续的试验表明，仅恶性黑色素瘤R结直肠癌患者受益于程序性死亡受体1阻断。研究表明临床益处所显示的最多20倍新抗原比恶性黑色素瘤R-精通患者率较高。微卫星不稳定性导致的这种高新抗原负载显然与程序性死亡受体1和其他免疫检查点分子的上调有关。由于微卫星不稳定性可以替代新抗原，因此已经提出将其作为程序性死亡受体1抑制的合适预测生物标记。基于这些研究，改善了无进展生存期占微卫星不稳定性亚组的50％以上，随后于2017年8月获得批准纳武单抗用于治疗转移性结直肠癌。到目前为止，结直肠癌患者既未从程序性死亡配体1单一疗法中获益，也没有从程序性死亡受体1的结直肠癌患者中受益抑制。由于结直肠癌微卫星不稳定性的速率在13-14％，绝大多数的结直肠癌患者的是目前无法获得单个检查点抑制。
　　 不同检查点抑制剂的组合可能提供协同作用。在黑色素瘤中，程序性死亡受体1抑制剂纳武单抗和CTLA-4抑制剂白介素的联合使用比单用白介素的治疗具有更高的无进展生存期，但与治疗相关的3或4级不良反应也更加频繁。尽管联合队列的客观缓解率为57.6％，而伊匹单抗单药治疗组为19.0％，但由于不良事件而导致的治疗中止发生在联合治疗组的36.4％，尼古鲁单抗治疗的7.7％依匹木单抗单药治疗组中有14.8％。两名在白介素和纳武单抗合并治疗后患有致命性心肌炎的黑色素瘤患者的报告显着强调了双重抑制免疫检查点抑制正常组织耐受的风险。专家研究的中期结果是一项纳武单抗以及纳武单抗与其他抑制剂和抗体联合治疗转移性结直肠癌的第二阶段研究，显示白介素和纳武单抗联合治疗在微卫星不稳定性患者中令人鼓舞的结果。该临床试验的完整结果证实，在这些患者中，尼古拉单抗和伊匹单抗的双重检查点抑制对临床有益。作者同样发现严重的治疗相关不良事件的发生率很高，但与引用的黑色素瘤联合研究相反，由于严重不良事件而中断治疗的频率较低，总体看来副作用是易于管理。在黑色素瘤中，纳武单抗和白介素的剂量与引用的联合研究不同。结直肠癌患者接受了更高剂量的纳武单抗和较少的白介素，这可能部分解释了这些患者对该双重检查点抑制作用的较好耐受性。
　　 当前，有许多积极招募抗程序性死亡受体1或抗程序性死亡配体用于结直肠癌作为一线或二线或三线治疗与其他检查点联合治疗的临床试验抑制剂或标准疗法。这些研究的另一个目标是延长生存期，其次是确定微卫星不稳定性以外的预测因素。
　　 多种治疗方案的协同作用会增加疗效和不良事件，因此在未来的研究中将结合使用不同的治疗方法，并且针对每种情况找出最合适的治疗方法将比以往花费更多的精力。特别地，医疗上也强烈需要用于治疗反应和不良事件的可靠且精确的预测因子。一些评论强调了新抗原的作用，作为生物标志物，并预测在精密医学肿瘤免疫治疗。通过高度定制的治疗可以绕过治疗反应的预测。针对单个突变的个性化肽生产已经显示出成功，并可能克服特别方案预测的需要。
　　 总之，黑色素瘤已成功地为癌症的免疫疗法铺平了道路，而结直肠癌很可能随之而来。癌症治疗将继续成为精密医学的先驱，其优点和缺点都包括爆炸性费用。尽管如此，免疫疗法仍以出国看病服务机构迄今为止在癌症医学中尚未见过的方式充满希望。结直肠癌的免疫疗法一章刚刚开始，最好的时期尚未到来。