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什么是过继细胞免疫疗法

什么是过继细胞免疫疗法

  过继细胞免疫疗法是指使用细胞免疫治疗人类疾病。从患者或健康供体中获取免疫细胞,通常在离体前进行操作,以进行抗原特异性选择,扩增或引入特异性T细胞受体或嵌合抗原受体,重新注入病人。根据此类操作的程度,出国看病服务机构可以根据对天然存在的或经过基因工程改造的免疫细胞的使用,将已经到达临床的各种过继性T细胞免疫疗法方法大致分为两类。
   天然存在的“生理性”T细胞,造血干细胞移植是过继性T细胞免疫疗法的首例,1939年首次报道了骨髓移植。目前,全世界每年进行45,000–60,000次造血干细胞移植。人类白细胞抗原匹配的移植仅发生在20%至30%的病例中,尽管有安全资料,但据报道疾病复发的可能性很高。在没有完美的人类白细胞抗原匹配供体的情况下使用替代干细胞来源,显着增加了造血干细胞移植治疗患者的百分比,并固有地提供了良好的移植物抗肿瘤效果。但是,触发移植物抗肿瘤的供体同种异体反应性T细胞也主要负责移植物抗宿主病,对造血干细胞移植患者构成主要威胁。为了分离这两种效应是用于未来改进是一个重要的挑战。
   除移植物抗宿主病以外,威胁生命的感染的发作是造血干细胞移植中的第二个主要安全问题,尤其是当造血干细胞移植与供体T细胞耗竭结合以降低移植物抗宿主病的风险时。移植的干细胞恢复功能性免疫系统所需的时间会产生一个时间窗,在此期间患者会受到强烈的免疫抑制。在这段时间内提供免疫保护的一种有希望的选择是直接输注纯化的病毒特异性T细胞,例如通过肽-主要组织相容性复合物多聚体染色分离的。由于常规的不可逆肽-主要组织相容性复合物多聚体染色可以触发T细胞受体激活,因此出国看病服务机构开发了一种技术用于分离操作最简单的肽-主要组织相容性复合物多聚体特异性T细胞,并完全保留了初始分化和功能状态。在最近的一项临床试验中,出国看病服务机构证明了通过异源造血干细胞移植从免疫抑制患者中分离出巨细胞病毒特异性T细胞的巨细胞病毒特异性T细胞通过这种技术转移可保护其免受巨细胞病毒感染。平行的临床试验证实了安全性和病毒特异性T细胞输注也为爱泼斯坦-巴尔病毒和腺病毒提供了临床益处。但是,该方法仍然仅限于从经验丰富的供体中检测到的抗原特异性T细胞群体的可用性。
   天然存在的抗原特异性T细胞的使用在癌症治疗中也提供了有趣的临床益处。造血干细胞移植后血液学复发患者的骨髓供体淋巴细胞注入可完全缓解。在转移性黑色素瘤患者中,肿瘤浸润淋巴细胞治疗,专家研究表明惊人客观应答率,其中短期的前一个协议的肿瘤浸润淋巴细胞的体内膨胀。值得注意的是,尽管患者的预适应方案和肿瘤浸润淋巴细胞扩展方案有所不同,但这些临床试验报告了一致的结中途退出和客观反应率约为分别有38%和40%的患者接受治疗。平均完全反应的9%。除了非清髓性化疗和大剂量推注白介素-2产生的毒性外,治疗通常耐受性良好。此外,尽管注入了CD8,但肿瘤浸润淋巴细胞治疗并没有在注入表达针对黑素瘤抗原的高表达T细胞受体的工程化T细胞的黑素瘤患者中报告的任何严重毒性。在肿瘤浸润淋巴细胞级分中经常发现对这些抗原具有反应性的T细胞。这些结果激发了在其他肿瘤环境中进行肿瘤浸润淋巴细胞治疗的进一步研究。在转移性卵巢癌和乳腺癌中观察到客观的反应,但结果仍然太初步定论。
   天然存在的抗原特异性T细胞表现出的强大保护活性表明过继性T细胞免疫疗法具有很高的效力和功效。但是,病毒特异性T细胞的转移受到血清阴性供体的低频率和血清阳性供体的可用性的限制。在肿瘤浸润淋巴细胞治疗中,失败率仍然很高,除黑素瘤以外的其他肿瘤亚种的应用尚处于初期阶段。此外,就T细胞受体特异性和功能性而言,肿瘤浸润淋巴细胞的成分未知,临床结果往往不可预测。为了使过继性T细胞免疫疗法广泛适用,工程化T细胞的使用提供了两个主要优点。首先,可以设想现成产品的产生;第二,T细胞受体或嵌合抗原受体s可以在临床前得到很好的表征,并且可以生产具有高度定义的功能的T细胞产品。在这种方法中,T细胞在体外进行了基因修饰,以表达针对所需抗原的特异性T细胞受体或嵌合抗原受体,最后被重新注入患者体内。
   由于概念化于1989年和2008年嵌合抗原受体的第一临床成功,分别超过1290个与嵌合抗原受体-T细胞的临床试验已在世界范围进行。据报道,复发性,无反应的CD19+B细胞恶性肿瘤患者的CD19嵌合抗原受体-T细胞治疗可显示高达90%的完全缓解。最终达到了美国食品药品监督管理局对用于人类疾病治疗的基因工程细胞产品的首批批准。CD19嵌合抗原受体的成功还归因于作为目标的CD19分子的高质量,因为CD19在肿瘤细胞上高水平广泛表达并且是B细胞谱系特异性标记。与这种精英表达模式一致,B细胞发育不全代表CD19嵌合抗原受体-T细胞免疫疗法的主要长期靶标非肿瘤副作用,可以通过静脉内施用免疫球蛋白来治疗,这与B细胞缺乏症类似。CD19突变,细胞因子释放综合征和脑病综合征,相反,两个锐角的副作用通常与CD19的嵌合抗原受体临床试验中观察到,并且已经被广泛修订。简而言之,细胞因子释放综合征是全身性炎症的一种形式,在细胞输注后的几天内会发展,并且是由活化嵌合抗原受体-产生的细胞因子风暴驱动的T细胞和宿主免疫细胞;脑病综合征通常在1个月内表现为脑组织发炎,水肿,有时甚至坏死。在大多数情况下,根据副作用的严重程度,早期应用皮质类固醇或抗白介素-6受体抗体白介素进行的治疗性干预可以缓解细胞因子释放综合征和脑病综合征。有趣的是,在弗雷德·哈钦森癌症研究中心进行的剂量递增临床研究中,对7例≥4脑病综合征,发生致命事件的患者中的6例接受了一定剂量的嵌合抗原受体-T细胞治疗,该剂量后来被确定为高于最大耐受剂量。在同一项研究中,以较低的嵌合抗原受体-T细胞剂量实现了抗肿瘤反应,这导致人们推测,通过使用适当的T细胞量,可以在未来的应用中避免最严重的毒性。

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