癌症细胞免疫疗法的机制和新领域

　　免疫细胞介导的适应性免疫应答在癌症的发展和进程中起着动态的作用。在癌症微环境中以抗癌免疫力受损为标志的机能障碍是癌症的标志。CD8+T细胞是癌症微环境中的主要抗癌细胞。最近的研究发现，当浸润到癌组织中时，CD8+T细胞逐渐进入称为T细胞衰竭的功能障碍状态。在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠模型，主要参照的“T细胞耗竭”的概念来描述的抗原特异性T细胞的功能性损伤。在艾滋病毒，丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒以及癌症的慢性感染中也存在T细胞衰竭。到目前为止，与慢性感染相比，对癌症中T细胞衰竭的了解还很少，尽管具有共同的特性，但癌症和慢性感染中T细胞衰竭之间仍存在显着差异。癌症中T细胞衰竭的研究主要集中于CD8+T细胞，这是癌症微环境中抗癌免疫细胞的主要组成部分。耗尽的CD8+癌症中的T细胞的特征是效应细胞因子白细胞介素2，肿瘤坏死因子α和干扰素-γ的表达出现层次性损失。另外，细胞溶解能力，细胞活力和增殖能力下降。CD8+T细胞衰竭的发展可能归因于癌症微环境中的复杂成分，例如持续刺激肿瘤抗原，抑制免疫抑制细胞和失衡。的物理和化学状态。
　　 免疫疗法已成为最有前景的癌症治疗领域之一，针对CD8+T细胞的疗法已显示出空前的成果。CD8+T细胞衰竭的研究发现功能异常的免疫反应具有独特的分子模式和转录特征，这可能为克服免疫抑制因子和恢复抗癌免疫性提供了新的策略。癌症微环境中的CD8+T细胞经历了从部分衰竭到完全衰竭的过程。免疫检查点阻滞剂可部分逆转部分耗尽的CD8+T细胞的功能。但是，当它们进入完全耗尽状态时，CD8+的功能T细胞无法恢复。最近的研究发现了几个关键基因，这些基因在确定CD8+T细胞的衰竭状态中起着重要作用。针对这些与衰竭相关的基因的干预可以减缓或停止CD8+T衰竭的进程，并在部分或完全衰竭状态下恢复CD8+T细胞的功能。在这里，出国看病服务机构设计这项研究来回顾CD8+T细胞衰竭研究以及针对CD8+T细胞衰竭的治疗应用的最新进展，一方面进行总结，另一方面，提供一种研究方法。进一步研究的框架。
　　 癌症中用尽的CD8+T细胞经常表达高水平的抑制受体，包括程序性细胞死亡1，T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白域3，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，淋巴细胞激活基因3，T细胞Ig和ITIM结构域等，也称为免疫检查点。这些抑制受体起免疫调节剂的作用，以限制免疫病理学并增强对自身抗原的耐受性。耗尽的CD8+T细胞可以共同表达多个抑制受体。在晚期黑色素瘤患者中，程序性细胞死亡1损害了肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和程序性细胞死亡1+粘蛋白域3+CD8+从肿瘤位点的T细胞通过与那些由程序性细胞死亡1功能的对比显示出高水平的T细胞功能障碍和程序性细胞死亡1。因此，抑制受体可以用作疲惫的CD8+T细胞的标志物。
　　 CD8+T细胞衰竭的潜在机制可能是染色体畸变，转录组调控异常或表观遗传修饰。通过大规模序列分析，最近的研究揭示了CD8+T细胞衰竭的表观遗传学和转录组学景观，并发现了几种与疲劳相关的关键分子，如NFAT，Blimp，GATA3，GSK3和PSGL1;而且，耗尽CD8的代谢紊乱+T细胞也被报道。这些研究揭示了CD8+的模式和机制。从尺寸上看，T细胞衰竭可能为恢复CD8+T细胞的抗癌功能提供有希望的策略。
　　 在各种类型和阶段的恶性肿瘤中观察到的疲惫的CD8+T细胞共抑制受体表达的异质性意味着癌症相关的疲惫的CD8+T细胞可能表现出不同的共抑制受体特性。此外，共抑制受体表达可能取决于癌症类型和阶段。多种癌症表达程序性死亡配体1，其与T细胞上的程序性细胞死亡1结合并导致免疫抑制和癌症逃避。尚不清楚新抗原的发生和频率是否会影响已经用尽的浸润癌的T细胞，尽管新抗原特异性CD8+T细胞已通过程序性细胞死亡1表达得以鉴定。癌浸润CD8+T细胞共同表达多个抑制受体的显示由受损T细胞功能所表示的更耗尽的表型与单阳性和双阴性细胞比较时。
　　 众所周知，抑制受体以几种常见方式实现免疫调节作用。例如，与它们的配体结合，与共刺激受体竞争，阻止微簇和脂质筏的形成；负信号扰乱通过T细胞受体或共刺激受体的T细胞活化;抑制基因的上调，例如程序性细胞死亡1连接对BATF的上调；TIGIT和CD155连接时会产生成熟的免疫调节树突状细胞；以及抑制受体和共刺激受体竞争CD8+中所述的相同配体的失衡肿瘤浸润淋巴细胞，显示TIGIT上调和CD226下调。
　　 发现几个小的游离或可溶性分子在CD8+T细胞衰竭的发展中起着至关重要的作用。例如，多种细胞因子是CD8+T细胞功能的重要调节剂。白细胞介素-10可促进在实验模型中的肿瘤生长和程序性死亡配体1过表达+黑色素瘤。然而，高剂量的白细胞介素-10阻碍癌症消退和增强CD8的扩大和功能的+表达高水平的白细胞介素-10的T白细胞介素的。转化生长因子-β也与T细胞衰竭有关。另外，限制肿瘤内白细胞介素-35可增强T细胞增殖，效应子功能，抗原特异性反应和长期T细胞记忆。调节性T细胞衍生的白介素35促进了多种抑制受体的表达，从而促进了肿瘤内T细胞的衰竭。
　　 在癌症微环境中，癌细胞可以分泌几种免疫调节因子，这可能有助于CD8+T细胞衰竭的发展。专家发现在肿瘤微环境中产生的腺苷可以直接通过激活T细胞中的腺苷受体来诱导CD8+T细胞功能障碍，或者通过增强调节性T细胞功能，减少抗原促进细胞活化并诱导髓样细胞生成而间接诱导CD8+T细胞功能障碍。另一个分子吲哚胺，3-双加氧酶可能通过消耗必需氨基酸色氨酸并通过犬尿氨酸产生激活调节性T细胞引起CD8+T细胞衰竭。此外，双加氧酶还参与了抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4和抗程序性细胞死亡1单克隆抗体对免疫检查点封锁的抗性。此外，癌细胞在肿瘤微环境中产生的血管内皮生长因子-A通过抑制树突状细胞成熟，积累和诱导等多种机制参与CD8+T细胞衰竭的发生，调节性T细胞的产生。血管内皮生长因子-A还可以增强血管内皮生长因子受体2或活化T细胞核因子依赖性的多个抑制受体的共表达。
　　 癌症免疫疗法的主要目标是减轻免疫抑制作用或恢复和增强受损的抗癌免疫力。靶向CD8+T细胞已成为癌症免疫疗法最有希望的策略之一。
　　 耗尽的CD8+T细胞上的几种抑制受体已被用作癌症的治疗靶标，例如批准的程序性细胞死亡1阻断剂产品纳武单抗以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4阻断剂白细胞介素，它们在多种癌症中均显示出令人鼓舞的结果，例如白细胞增多症和B细胞淋巴瘤。目前，免疫检查点抑制剂已广泛用于多种类型的癌症，并且对晚期癌症患者显示出新颖的疗效，尤其是在复发或难治性病例中。然而，该作用仅限于少数受试者，并且在大多数实体癌中的治疗效果远不能令人满意。此外，免疫检查点抑制剂可能引起免疫相关的不良事件，例如炎性关节炎和干燥综合征。
　　 免疫检查点抑制剂效率的局限性可以归因于CD8+T细胞的无节制耗尽。首先，免疫检查点抑制剂在部分衰竭状态下只能部分逆转CD8+T细胞的功能，而完全耗尽的CD8+T细胞对免疫检查点抑制剂没有反应；其次，免疫检查点抑制剂的作用取决于与其相应配体的相互作用。然而，疲惫的CD8+T细胞的抑制受体模式在不同个体之间差异很大。最后，体外工程改造的CD8+T细胞一旦转移到人体液中，将被迅速激活，在短时间内释放出丰富的效应细胞因子，然后迅速进入衰竭状态。
　　 研究发现，精疲力竭的CD8+T细胞表现出改变的转录和表观遗传修饰，这可能是恢复部分或完全精疲力竭的功能障碍CD8+细胞的新靶标。另外，体外工程改造的T细胞可与针对衰竭相关基因或表观遗传异常的干预措施相结合，以限制失控的激活和疲劳进程。
　　 减少免疫抑制细胞如调节性T细胞，TAM和MDSC细胞的数量或限制其功能的治疗也可能有益于改善CD8+T细胞的抗癌功能。
　　 CD8+T细胞衰竭的发展在很大程度上反映了癌症微环境的不平衡，这是一个复杂而完整的系统。因此，为克服CD8+T细胞衰竭，应协同使用针对导致CD8+T细胞衰竭的原因的不同方面进行治疗。