放射治疗乳腺癌减少局部复发率和乳腺癌死亡率这两个后保乳手术和乳房切除术与节点阳性疾病。然而，放射治疗也可能在初次暴露后数十年引发第二次实体癌。随着发病率的提高和5年平均相对生存率超过80％，大多数妇女的寿命将足以受治疗诱发的第二种癌症的威胁。由于BCS已成为提供的典型外科手术方法，因此当今大多数乳腺癌患者将接受术后放疗作为辅助治疗的一部分。因此，量化辐射诱发的第二种癌症的风险以及识别有风险的器官变得越来越重要。并非所有先前暴露于放射线的患者中发展出的第二种癌症都一定是放射线诱发的。有些与年龄，遗传易感性，不同的生活方式因素或与第一种癌症的发生有关的因素有关。但是，可以通过比较接受或不接受放疗的大量乳腺癌患者与一般女性人群发生第二种癌症的风险来估计与治疗有关的风险。几项基于人群的癌症登记和机构队列研究表明，乳腺癌患者发生第二种癌症的几率增加，第二种非乳腺癌的额外风险估计为15-30％。很少有研究集中在与治疗有关的风险上，考虑到不稳定的风险估计，其中一些受到规模的限制。
包括700,000多名乳腺癌患者，出国看病网通过直接比较辐照患者和未辐照患者的方法评估了罹患第二种癌症的风险。发现放疗显着增加了第二种非乳腺癌的合并组以及第二次肺癌，食道和软组织的合并组的总体风险，并随着时间的推移显着增加了风险。在本荟萃分析中，出国看病网希望评估与普通女性人群相比，接受或不接受辅助放疗的乳腺癌患者发生第二次癌症的风险。据所知，以前没有荟萃分析评估这种风险。乳腺癌的放射疗法不可避免地使周围的正常组织暴露于有害辐射之下，并且剂量迅速下降到视野边缘之外。因此，在此分析中，出国看病网包括了紧邻先前治疗领域的器官的汇总风险评估。因此，肺，食道，软组织和甲状腺的第二种癌症包括所有第二种非乳腺癌的合并组。此外，出国看病网根据乳腺癌诊断以来的时间提供估算值。
搜索策略不包括语言限制，并且基于医学主题词的“乳腺肿瘤””和“放射疗法”结合使用Boolan运算符“和”和以下标题：“肿瘤”“第二原发性”“放射诱发”和“比较研究”。在寻找进一步的相关研究时，检查了所有纳入研究的参考文献清单。使用预定义的包含和排除标准进行数据提取。此分析是根据PRISMA进行的准则。该分析仅限于以下主要终点：所有第二种非乳腺癌，肺部，食道，甲状腺和第二种肉瘤的第二种癌症的合并组。主要指标是第二种癌症的合并SIR，分别针对受辐照和未受辐照的患者进行汇总。直接从每个纳入研究中提取具有95％CI的SIR。如果研究仅报告了队列中观察到的和预期的病例数，则出国看病网用相应的95％CI计算SIR。使用随机效应模型分别对受辐照和未辐照妇女的SIR进行汇总，以获取具有95％CI的汇总估计值。I2统计用于量化研究结果之间的异质性。进行了敏感性分析，确定了每个研究对摘要效果的影响，方法是一次逐步省略一项研究，然后重新计算每个摘要估算值。所有分析均使用STATAIC11.2进行。出国看病网确定了766个独特的潜在参考。在这667项研究中，由于不符合纳入标准，因此首次被排除在外。其余102篇研究有资格进行全文审查，其中75篇研究不符合本研究的资格标准，因此被排除在外。由于队列重叠，排除了另外六项研究。参考文献清单确定了另一项研究。最终分析包括22项原始研究，16个基于人群的队列研究和六个单一机构队列研究。这项研究包括女性原发性乳腺癌患者，治疗期：1935年至2007年，主要来自北美和欧洲的机构，只有一项研究来自日本。在22项研究中，有几项报告了根据各种第二癌部位的风险估计。这有时会导致，尽管主要排除了重叠人群的研究仍将指代同一人群和/或将导致重叠人群。在这种情况下，荟萃分析包括最大的研究或具有最相关信息的研究。
22项研究包括1,617,384名妇女。但在排除重叠的队列之后，该分析总共包括522,739名乳腺癌患者，其中245,575名接受放射治疗，而277,164名没有接受放射治疗。报告的总体平均随访时间和中位随访时间分别为8.5年和7.9年。乳腺癌的平均年龄和中位数年龄分别为57岁和56岁年。列出了有关所应用的放射技术和/或化学内分泌疗法的使用的详细信息。列出个别研究的特定SIR以及根据癌症部位，随访时间以及观察到的第二种癌症的数量在荟萃分析中使用的相应95％CI。九项研究报告所有第二名非乳腺癌合并组的风险估计癌症。总概算和自乳腺癌以来的时间的总概算。治疗期为1935年至2007年。总体而言，与普通女性相比，接受过放射治疗和未接受放射治疗的两名患者发生第二种非乳腺癌的风险更高。未接受辐照的患者发生第二种癌症的额外风险为8％，而接受辐照的患者为23％。在两个治疗组中，乳腺癌术后大于等于10年的风险仍然升高，未接受辐照的患者的风险高出16％，而风险高的51％。第二肺癌的合并估计。十一研究都包括在内，处理-时间：1954-2007年。总体估计数包括113516名受辐照妇女和203957名未受辐照妇女。在未受辐照的妇女中，自乳腺癌以来，无论是总体上还是随着时间的推移，二次肺癌的风险均未增加。相反，接受术后放疗的妇女有明显增加的危险大于等于5乳腺癌多年后。自治疗以来，风险随着时间的推移而逐渐增加，在estimates5年时综合评估为SIR1.21，在大于等于10年时综合评估为SIR1.58和SIR1.91CI，在乳腺癌诊断后15年。
可以包括八项研究，治疗时间：1953-2007。总体估计数包括134,559名接受辐照的妇女和125,908名未经辐照的妇女以及220,806名妇女；没有指定接受过多少放疗。未经辐照的患者无论在总体上还是在任何潜伏期都没有增加食管癌的风险。受辐照的妇女总体而言风险过高，到高原时随时间增加time10乳腺癌已有数年的历史了。总体而言，SIR1.46，大于等于5年时为SIR1.72，大于等于10年时为SIR2.82，SIR2.71。第二种甲状腺癌的概要估计。纳入九项研究，治疗时间：1954-2007。未接受放射治疗的患者甲状腺癌的总体发生率增加，SIR为1.21，但随着时间的推移没有明显增加。接受放射治疗的妇女总体而言，患甲状腺癌的危险显着升高，SIR为1.28，在大于等于10岁和大于等于15时显着增加风险乳腺癌发生数年后，分别为SIR2.15和SIR3.15。分析包括十项研究，治疗时间：1935年–2007年。总体概算表明，受辐照和未辐照的人均患有第二次肉瘤的风险较高。但接受辐照的患者SIR为4.59，其风险要高于未接受辐照的患者SIR1.42。对于未接受辐照的患者，大于等于5时仍有一些残留风险乳腺癌发生后的第二年，SIR为1.26。对于接受放射治疗的患者，患乳腺癌的风险在大于等于5年时为SIR5.33和在乳腺癌发病后大于等于10年时均为SIR6.54。由于血管肉瘤在放射线照射后似乎尤为普遍。仅包括第二血管肉瘤作为结果。血管肉瘤的风险估计。仅包括这两项研究的汇总估算值辐射后的SIR为17.75，而无辐射后的SIR为3.57。尽管基于相对较少的研究，但对检查是否存在发布偏倚通常不表示偏倚。显示出边缘不对称性，包括受辐照和未辐照患者中所有第二种非乳腺癌合并组的图以及受辐照患者中第二种肉瘤的图。但是，Eggers-test没有显示出出版偏倚的证据。如果包括两项以上的研究，则对总的合并估计数和所有潜伏期进行的敏感性分析是可靠的，并且从分析中删除任何一项研究均不会显着影响合并的估计数。
这项荟萃分析总结22项队列研究的结果，其中包括500,000多名早期乳腺癌患者。总体而言，与普通女性人群相比，接受辐照的患者发生第二种非乳腺癌的几率高出23％。自治疗以来，受辐照的患者患肺，食道，甲状腺和第二肉瘤的第二次癌症的风险随时间增加。对于未接受辐照的患者，发生第二种非乳腺癌的风险总体增加了8％，而发生第二种肺癌或食道癌的风险没有增加。未经辐照的妇女患甲状腺癌的风险较高总的来说，第二和第二次肉瘤虽然没有长期的甲状腺癌风险，第二次肉瘤在10年内也没有剩余风险。如2005年EBCTCG概述中所述，这些结果进一步得到了随机试验的估计支持。年度风险比将接受放射治疗的妇女与未接受放射治疗的妇女进行比较，结果表明，放射线总体上与第二种非乳腺癌的过量发生有关，第二种非乳腺癌主要涉及第二种肺癌，但也包括第二种食道癌和软组织肉瘤。自乳腺癌诊断以来按时间进行的风险分析可能表明第二种癌症是否与治疗有关。只有接受过放射治疗的患者的过度风险会随着时间的推移而逐渐增加，在乳腺癌发生后的10至15年内达到峰值。该观察结果与以下假设一致：在初始治疗后数十年诊断出的大多数第二种癌症确实是辐射诱发的。与该知识进一步一致的是，大多数辐射诱发的实体癌在暴露后最初出现五到七年，通常是几十年。放疗的进行不可避免地会导致周围正常组织产生一些不必要的辐射，辐射强度会随着与治疗场距离的增加而迅速降低。出国看病网始终显示，仅对于接受放射治疗的患者，靠近先前治疗领域的器官的潜伏期风险不断增加，因此进一步支持了许多此类癌症最有可能归因于辐射暴露。
这项荟萃分析有许多局限性。由于分析是基于汇总结果，因此出国看病网继承了纳入研究的方法学局限性。个别研究的随访时间差异很大。由于辐射诱发的第二实体癌的潜伏期延长，为了获得可靠的风险估计，随访时间必须相对较长。但是，只有极少数的研究报告了超过5个潜伏期的风险估计乳腺癌多年后。因此，随着时间的推移，出国看病网的总结性估算是基于相对较少的研究。尽管如此，通过潜伏期进行的风险估计始终指向相同的作用方向。由于并非所有第二种癌症都经过组织学验证，因此不能排除某些第二种癌症是乳腺癌转移癌的错误分类，但是，如果有意义的话，这可能只会影响总体估计。出国看病网也无法根据治疗年份，乳腺癌诊断年龄，乳腺癌手术，放射技术或全身治疗的使用情况来调查风险。但是，不考虑他莫昔芬，这已被证实与子宫内膜癌的风险增加，用于乳腺癌全身治疗迄今尚未链接到第二实体癌过量风险，虽然研究是稀疏。在本研究中，接受辐照和未接受辐照的患者中的比较人群是普通女性人群。预期寿命有可能的总人口比乳腺癌患者更长。但是，以大约80％的10年总生存率，大多数乳腺癌患者可以治愈其疾病并成为长期幸存者。因此，认为这种潜在的偏见微不足道。但是，如果有意义的话，这将使结果趋于无效，从而低估了罹患第二种癌症的风险。22项纳入研究均未根据乳腺癌诊断的年龄来估计风险，但其中一项排除研究显示，受辐照的患者包括所有年龄组的罹患第二种癌症的风险均增加，尽管发现的风险最高。40岁以下的女性岁。最后，由于监控偏倚，估计值可能会被高估，因为乳腺癌患者的医疗就诊次数往往比普通人群多。但是，这不能解释受辐射患者在乳腺癌发生10年和15年后出现第二种癌症的额外风险。
研究之间的异质性由I2统计评估。对于某些夏季估算，I2统计值达到中等到较高的值，表明研究之间的方法学差异。这很可能反映出研究样本量的差异。随访时间的差异，患者和第二种癌症的选择标准，治疗年限和治疗方案的差异均可能导致异质性。由于研究期涵盖了超过50年的乳腺癌治疗，因此在应用的乳腺癌放射治疗方面存在一些差异技术存在。较旧的治疗方案通常包括正电压X射线，也可能包括部分更大的治疗范围，可能导致正常组织剂量更高。然而，在此期间，乳房的总剂量保持相对恒定，许多治疗技术保持不变，包括切向和锁骨上区域。但是，由于放射线诱发的第二种癌症的潜伏期长，因此对该主题的研究将始终落后于当前的治疗技术。尽管如此，估计通常显示出相同的作用方向。绝对而言，肺癌是仅次于乳腺癌的第二大癌症，对于与前一个治疗领域相邻的器官，第二次癌症的80％以上起源于肺癌。众所周知，烟草与肺癌和食道癌高度相关。但在注册表或大型队列研究中通常无法获得有关吸烟的信息，因此纳入的研究都无法控制这个混杂因素。然而，似乎不太可能在接受辐照的患者中有更多的吸烟者，因为放射治疗的分配通常与患者的吸烟状况无关。很少有病例对照研究评估吸烟对辐射诱发的第二肺癌和食道癌的影响。这些研究的结果表明，放射线和吸烟的联合作用增加了两种癌症的风险与乘法效应一致。两项研究表明，乳房切除术后放疗后，吸烟的乳腺癌患者罹患第二次肺癌的风险比未接受辐射和不吸烟的患者增加了30倍以上，未吸烟者的风险没有增加。这表明特别是吸烟的妇女有危险，并强调了临床医生帮助患者戒烟的重要性。
总体估计，第二次甲状腺癌在未接受辐照的患者中有所增加，并且随着时间的推移没有剩余风险。在分析中，受辐照的患者患甲状腺癌的风险增加，在乳腺癌发生后的15年达到峰值。总体估计中发现的某些甲状腺癌过度风险可能反映出某种程度的医学监督偏见。它也可能反映出共有的内分泌危险因素，尽管到目前为止，生殖因素仅与甲状腺癌相关性较弱。尽管放射线以前与甲状腺癌有关，但主要报道于儿童时期。然而，有关霍奇金淋巴瘤患者的最新数据表明，在the肌上方接受放射治疗的患者罹患第二次甲状腺癌的风险增加。在未接受辐照的患者中没有危险。此外新数据表明，清理工人患甲状腺癌的风险过高自事故以来随着时间的推移而增加。这些数据以及出国看病网对乳腺癌患者的发现表明，甲状腺癌的确是成年人中也可辐射诱发的第二种癌症。尽管放疗后的风险要高得多，但接受辐照的和未接受辐照的患者都有发生第二次肉瘤的风险。I2统计数据反映第二种肉瘤纳入标准的差异对研究的比较提出挑战。这是由于两项较小的研究结果中包括第二骨肉瘤。此外，这些研究之一仅包括先前治疗范围内出现的肉瘤。最后在2007年进行的研究。仅包括第二血管肉瘤作为结果。但在分析中取消这项研究并没有改变估计值。遗传易感性，尽管相当罕见，但与外科手术引起的慢性淋巴水肿一样，也与乳腺癌后的第二个肉瘤有关。淋巴水肿通常发生在乳房切除术后腋窝清除后的上肢，但也容易出现躯干和保守的乳房，易患淋巴管肉瘤。术后放疗进一步加剧了这种情况，这反映出放疗后5年和10年内第二次肉瘤的风险增加。在过去的30年中，BCS和放疗后的局部复发率大大下降。对于1980年代至1990年代治疗的患者，从EBCTCG试验中报告的5年风险为7％。来自较新试验的数据报告局部复发率要低得多，5年率在0.4-3.3％的范围内。即使在历史上具有较高局部复发率的年轻患者中，风险似乎也很低，年轻的加强试验的初步结果显示，4年时其发病率低于2％。随着局部复发率接近2％，显然存在一定程度的过度治疗。因此出现了一个问题：是否有亚组患者可以安全地放疗？在最近发表的一项随机试验中，包括一组经过高度选择的接受或不进行术后放疗的接受BCS治疗的乳腺癌患者，两组之间在9年局部复发率，总生存率或无病生存率方面没有差异。尽管这些结果令人鼓舞，但需要更多的研究和更长的随访来巩固这些发现。
如今，临床医生面临的挑战是，在更多的治疗方法中，提高生存率和复发率几个百分点的潜在益处与放疗后的长期副作用之间存在挑战性的平衡。一方面，随机试验和一项基于人群的前瞻性研究的结果支持内部乳腺淋巴结放疗对早期淋巴结阳性疾病患者的临床益处。在这些研究中区域性淋巴结照射提高无病和远处的无病存活的和改进的乳腺癌死亡率用2.5％至1.9％在治疗后八到十年。然而，正如作者所指出的，由于外科手术和全身治疗的进步以及发现更多的乳腺癌可以进行早期筛查，当今患者的绝对获益可能会更低。然而，由于辐射引起的心脏毒性和继发性癌症的风险，抵消来自更多区域辐射的明显好处。估计80岁的乳腺癌患者50岁后发生放射源性心脏病的绝对风险岁女性，平均心脏剂量为3格雷，无心脏病危险至0.7％。如果存在至少一种心脏危险因素，则估计风险为1.7％。对于继乳腺癌之后的第二种癌症，之前已经获得来自DBCG注册中心的数据，估计与放射疗法相关的第二种实体癌的比例为9％。这与SEER登记处的结果一致，在乳腺癌被认为可归因于放射之后，第二种实体癌中有5–6％被归因于辐射。这些数字清楚地表明治疗效率和长期毒性之间的微妙平衡。此外，流行病学数据关于第二次实体癌诱导的剂量-反应关系的研究表明，辐射后的大多数第二次癌症遵循线性的剂量-反应关系。这包括乳腺癌之后的第二肺和食道癌。这表明对周围正常组织的任何剂量减少都将导致治疗引起的第二次癌症减少。因此，很明显，放射肿瘤学中的权证挑战不仅是使正常组织剂量最小化的治疗技术的改进，而且对个人患者选择的改进也同样重要，无论谁愿意接受或不愿意接受放射治疗。总而言之，在这项包含超过500,000早期乳腺癌患者的荟萃分析中，显示与普通女性人群相比，接受辐照的患者总体上患第二种非乳腺癌的风险高23％。对于受辐照的患者，位于靠近先前治疗场的器官的发生率均显示出相同的潜伏期，并且随着时间的推移风险逐渐增加。上述发现并没有影响放疗在局部区域治疗乳腺癌中的益处，但肯定需要提高认识。来自临床试验的最新数据表明，即使在年轻患者中，放疗后局部复发率也在下降，这表明存在一定程度的过度治疗。
|
