乳腺癌的静脉血栓栓塞

　　乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症类型，2012年约有167万例新病例和522,000例死亡，因此给全球医疗资源带来相当大的疾病负担。最早建立癌症与静脉血栓栓塞之间的联系，其中包括深静脉血栓形成和肺栓塞。越来越多的证据表明，即使在癌症患者中不存在VTE时，止血系统也会发生变化，并且止血系统与肿瘤细胞之间存在共生关系。据悉，乳腺癌患者更容易发展职业教育具有同等年龄的患者无癌对比是3-4倍。出国看病网最近的研究已经表明，这种风险在乳腺癌患者中进一步加剧接收他莫昔芬和化疗高达5倍和10倍，分别。2000年发表的一篇开创性论文首次证明癌症患者VTE的发展与总体生存率降低之间的关联，发现无VTE的癌症患者的12个月生存率高3倍。后来的研究报道类似的发现，适用于各种特定的癌症类型表明VTE可能被用来标记用于癌症的严重和更积极的形式的。但是，仍然缺乏针对乳腺癌女性的相关数据。与乳腺癌相关的VTE是一种破坏性并发症，发生在原本预后良好的女性中。通过确定VTE对预后的影响程度，尤其是长期影响，可以更充分地了解预防性和治疗性抗凝治疗对预防死亡率的影响。因此，提供来自英国一项队列研究的新数据，并将其与现有的已发表和未发表的数据进行系统的综述和荟萃分析，以评估患有VTE的乳腺癌患者与未接受VTE的乳腺癌患者相比的死亡风险。
　　 该研究包括截至2013年4月的CPRD数据，该数据以前称为通用实践研究数据库。它包含约8％英国人口的基于人群的电子健康数据，该数据已从600多个GP实践中进行前瞻性整理从1987年开始在英国上市。它是一个匿名数据库，可收集有关患者人口统计学，临床诊断，治疗和结果以及其他变量的信息。它的人口被认为是具有广泛代表性的英国人口的年龄和性别结构条款，其质量和完整性在各种研究已确认。CPRD独立科学咨询委员会批准这些数据的使用。ISAC是一个非法定的专家咨询机构，它对来自CPRD的访问数据的请求进行正式审核。本文使用的数据基于英格兰约50％的CPRD实践，其数据与以下各项相关：医院情节统计，提供有关主要和次要诊断以及住院程序的信息；国家癌症情报网，提供有关癌症诊断的信息；国家统计局，提供有关死亡日期和潜在原因的信息。出国看病网选择了从1997年4月1日到2006年12月31日仅使用NCIN来源进行首次乳腺癌诊断的所有妇女。直到他们去世，离开参与CPRD的诊所或2010年12月31日，以先到者为准。出国看病网排除了i）在诊断时未满18岁，ii）在参与CPRD执业的注册第一年被诊断出的女性；iii）在CPRD和HES注册期间之外被诊断出患有乳腺癌；iv）在首次癌症诊断之前开发了VTE。
　　 当CPRD和HES中的任一者或两者中的CPRD和HES的静脉血栓栓塞医学规范得到支持的抗凝处方证据或医学规范提供抗凝证据之前和之后的15天内，VTE成立。VTE活动日期后的90天。本研究仅考虑癌症诊断后的第一个VTE事件。先前仅使用初级保健数据就已经验证了用于定义VTE的算法。通过相关的ONS死亡率数据建立所有死亡的信息，包括死亡日期，该数据可用于研究队列中的所有妇女。协变量包括癌症阶段，分为“局部疾病”，“区域疾病”，“远处转移”或“未知阶段”。从GP记录中计算出不包括乳腺癌的个人合并症评分，并编码为三个等级。其他协变量的定义与出国看病网在该队列中的先前论文完全相同。使用“STATA13”，与对照组相比，对VTE组计算了多变量经Cox调整的比例危险比。使用时变协变量分析进行生存分析，其中在诊断VTE时，VTE状态从“未暴露”变为“暴露”，以确保危险比能准确代表患者的死亡风险。对所有女性进行乳腺癌诊断时开始进行生存分析。还进行非时变协变量分析，其中妇女在整个随访期间均假设相同的“暴露水平”。在诊断出乳腺癌后的头6个月内发生VTE的患者被定义为VTE组，并与未发生VTE的女性进行比较。在nTVA分析中排除在这6个月的暴露期内死亡的任何妇女。这种方法称为“地标”方法具有消除不朽时间偏差的可能性的优势。在6个月暴露期结束时开始随访，并使用Cox比例风险模型比较VTE组和非VTE组的后续死亡率。对年龄，阶段，等级，合并症，他莫昔芬治疗，吸烟，体重指数，手术和化学疗法的两种分析进行调整。
　　 根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目的临床试验和观察性研究报告指南进行了审查并进行了报告。对1946年至2015年1月1日的OVIDMEDLINE和1974年1月2日至2015年1月2日的EMBASE进行全面搜索，以鉴定已发表的队列研究和会议摘要，这些研究和会议摘要提供VTE乳腺癌患者的生存数据。关于乳腺癌和静脉血栓栓塞的搜索条目，从以前的协作评价进行调整，以及出国看病网对癌症和血栓形成早期系统性回顾，而苏格兰大学间指南网络验证的术语被用作MEDLINE中观察性研究的过滤器。标题，摘要和全文由两位作者独立审查；AJW，SB用于MEDLINE研究，直到2012年10月为止；UTK，MJG，用于通过EMBASE和2015年1月进行的MEDLINE搜索中发现的研究。在决定纳入或排除特定论文时的任何差异均通过相互讨论解决。作者。纳入和排除论文时使用了以下标准：研究设计：所有纳入队列的研究均以全文发表或以英语发表的会议论文集被考虑纳入。如果数据以会议的已发表摘要的形式出现，则以与已发表期刊文章相同的方式评估它们的包含性。联系了被认为相关的会议摘要的作者，以寻求更多信息，以确定潜在的研究纳入，如果发现研究符合出国看病网的纳入标准，则获得未发表的数据。随机对照试验的数据被排除在选择之外，因为不建议将观察性研究和RCT的数据结合起来，因为RCT可能无法代表所有有或没有VTE的癌症患者，因为它们通常包含一组特定的患者。参加者：考虑包含女性乳腺癌的研究。除非包含乳腺癌女性的数据分开提供，否则排除包含多种癌症类型患者的研究。没有基于国籍或疾病阶段的限制。暴露：考虑了将VTE定义为暴露组的乳腺癌患者的研究。所有患者均患有或发展为VTE的研究被排除在外，因为在这种情况下不可能探讨VTE对死亡率的影响。VTE被定义为深静脉血栓形成，肺栓塞的患者。如果数据与DVT和PE结合使用，则包括其他类型的VTE，例如门静脉血栓形成和腔静脉血栓形成。出国看病网未包括与静脉导管使用相关的VTE事件，以免引起进一步的异质性。结果：结果都是导致死亡的原因。仅当论文提供了危险比或比较有VTE的乳腺癌患者和没有VTE的乳腺癌患者的生存数据的Kaplan-Meier图时，才考虑生存数据。
　　 数据提取由两名审阅者独立进行。对于根据Kaplan-Meier图估算危险比的情况，这是使用开发的公式独立完成的。当出现差异时，获取两个审阅者在每个时间点的两个生存概率的平均读数。如果数据以危险比的形式表示，则使用上下置信区间从每篇论文计算危险比的标准误。在随机效应假设下汇总了危险比使用“STATA13”。对TVC分析的研究进行单独的结果汇总，在此研究中，妇女在生存期随访期间发展为VTE时，妇女从未暴露变为暴露；而在nTVA中，妇女在研究开始时就定义了暴露组，而妇女仍保留下来。在整个随访过程中属于同一组。对进行nTVA的研究进行亚组分析以解决异质性：是否针对关键混杂因素对研究进行了适当调整；VTE是否在癌症诊断之前或之后发生。关于如果一项研究针对以下三个协变量中的至少两个进行了调整，则认为该研究已被适当调整：年龄，合并症和/或行为状态，乳腺癌的阶段癌症。不符合标准的研究被归类为“未调整”。关于，该研究中大多数患者的VTE事件发生在癌症诊断之前；将这些研究分组在一起，并与癌症诊断后患者发展为VTE的研究进行比较，以使出国看病网能够探索患者发展VTE的时间是否影响死亡率。由于研究数量少，因此未进行TVC分析的研究具有同等的亚组分析，并且两者之间结果均一。在所有情况下，均使用I平方统计量评估异质性。从CPRD数据库中，总共鉴定出13,202例新诊断为乳腺癌的患者。在研究期间总共有611名妇女发展了VTE，并与12591名没有VTE的妇女进行了比较。中位年龄为62岁，3.6％的VTE妇女发生远处转移，而无VTE的妇女为3.4％。在研究期间，对照组中总共有3504名妇女死亡，而VTE组中有298名妇女死亡。表1汇总了各组的比较。总体而言，在将VTE视为随时间变化的协变量的分析中，粗危险率为2.97。校正协变量后，HR为2.42。对于疾病早期阶段的患者，VTE对死亡率的相对影响要大于疾病扩散的患者区域性疾病和远处转移为1.47，将合并症评分分为三个级别时，两者之间无显着差异三个子组之间的HR大小。对于非随时间变化的协变量分析，未经调整的HR显着为1.63，但是在对上述相同的协变量进行调整后，其变为无意义的。随后对乳腺癌各个阶段进行的亚组分析表明，在这四个亚组中，有或没有VTE的女性在死亡率上均无显着差异。
　　 出国看病网的搜索策略总共产生4085个搜索结果，随后获得了70篇文章的全文。在总共70篇全文文章中，选择8篇进行最终审查，并增加上述CPRD数据。在全文阶段，有15项符合入选标准的研究，只是它们没有提供有关乳腺癌患者的单独数据。另外还有8项符合纳入标准的研究，不同之处在于以无法估计危险比的方式提供生存数据。发表在会议摘要形式的两个研究符合所有纳入标准中，从其中作者提供的未发表的数据，以及用于它们的数据提供同意被包括在研究中。单独纳入研究的特征在附加文件。总体而言，从8项纳入研究中，有4项来自英国，2项来自美国，1项来自墨西哥和1项来自巴西。纳入研究的平均年龄为51至75岁。研究的中位随访时间为15.4至26.2个月。两项研究使用TVC分析，而其余研究使用nTVA。出使用nTVA，3期研究被适当地调整，而4周的研究被列为未调整的，因为他们不符合出国看病网标准的调整，即使有些研究已经调整其它协。此外，来自nTVA基5个研究定义VTE作为癌症诊断后发生和2周的研究中定义的VTE诊断之前发生。当队列研究的结果与另一项将VTE当作TVC的研究汇总时，汇总的VTE乳腺癌患者死亡风险的HR为2.35，异质性为最小的。在使用nTVA的七项研究的结果汇总分析中，整体危害比为1.69，但是异质性相当大。4项未经调整的研究的合并HR为2.37，与3项经协变量充分调整的研究相反，VTE患者未观察到死亡率增加[1.11]，强调指出，如果对包括年龄，阶段和合并症在内的重要协变量进行调整，则由VTE致乳腺癌的死亡风险并不显着。使用nTVA对研究进行了第二个亚组分析，研究的是VTE是在癌症诊断之前还是之后发生。与癌症诊断前定义VTE的2项研究相比，在癌症诊断后定义VTE的5项研究的合并HR为1.70[HR1.63]。
　　 根据来自英国的一大群乳腺癌妇女的数据，在发生VTE事件后，死亡风险在两倍时间内增加了一倍以上，反映出血栓栓塞事件后的短期死亡率很高。相反，采用里程碑式的方法，即在整个随访期间将妇女划分为VTE或非VTE病例，一旦重要的协变量达到一定水平，VTE不会增加死亡率的风险考虑在内。当出国看病网的数据与其他7项研究的数据进行汇总时，采用TVC分析的研究的汇总风险比为2.35，而使用nTVA的研究的汇总风险比为1.69，后者包含很大的异质性。出国看病网报告用于TVC分析的危险比报告的相当。最近在2.98中使用多状态模型，该模型应用于维也纳癌症和血栓形成研究的数据，该模型考虑所有癌症类型，而不是乳腺癌。亚组分析报告，在未针对关键协变量进行调整的研究中，HR较高，而与癌症诊断相关的VTE诊断时机对观察到的危险比的幅度没有明显影响。据出国看病网所知，这是系统地评估所有可用数据的首次尝试，这些数据探讨了患有乳腺癌的妇女在VTE发生后是否增加死亡风险。通过包含两个已建立的数据库以及精心选择的搜索词，系统评价得到加强。此外，通过获取最初以会议摘要形式发表的研究的其他数据，出国看病网能够将目前尚未发表的数据包括在出国看病网的证据综合中。第三，通过纳入来自CPRD的数据，出国看病网能够将数据纳入整体综合分析中，该数据具有利用来自英国大量代表性女性样本中最近链接的原发，继发和癌症注册数据的优势。
　　 出国看病网工作的局限性包括以下事实：在系统评价中采用的分析方法依赖于分别报告乳腺癌类型患者的研究中乳腺癌患者的生存数据以及适当数值形式的生存数据。这样就可以得出危险比。因此，进行一些潜在的相关研究，但无法纳入。出国看病网的系统评价还包含高度异质性，这意味着无法确定发展VTE对随后的死亡率所具有的“真实”程度。相反，效应的大小将受研究人群的特征的影响，建立VTE的方法和随访时间。在某种程度上，成功地阐明这种异质性的具体原因，即，在CPRD中发现，在对系统关键协变量进行调整后，效应大小已大大减弱了，这在系统综述中包括的一篇论文中也得到了证明。然而，即使在亚组分析中，出国看病网按预期将数据按因素分层，也将考虑研究之间结果的异质性，在许多情况下仍存在相当大的残留异质性。最后发现可能会受到任何系统评价所固有的出版偏见的潜在影响。然而，在本综述中目前发表的五项研究与目前未发表的三项研究在效应大小的大小上没有发现明显差异。原始研究方法学质量的差异代表了观察性研究综述中另一个异质性的潜在来源，正如上述亚组分析所解决的。同样，某些或全部成分研究的方法学缺陷可能会使合并结果的估计值产生偏差。许多源研究依赖于常规收集的行政数据来确定研究参与者的VTE状况。VTE事件的错误分类可能会削弱VTE与生存之间的关联程度。在CPRD中，与更详细的患者记录调查相比，先前显示的用于定义VTE的算法的阳性预测值为84％。但是，该算法尚未在癌症患者中经过专门验证，因此无法捕获由二级保健产生的抗凝处方。在未使用TVC方法的研究中，VTE诊断，癌症诊断和后续结果之间的时间顺序复杂性可能影响结果。例如，研究通常在癌症诊断时就开始随访。如果在此日期之后发生VTE，则在癌症和VTE日期之间将有一定的随访时间，这将给该“暴露的”人群带来良好的生存印象，从而削弱任何真实的关联。尽管出国看病网试图通过VTE和癌症的发生时间对结果进行分层，但并非总是可以从原始研究报告中充分确定此信息。
　　 出国看病网为CPRD数据采用的两种分析方法都避免了不朽的时间偏差。使用随时间变化的协变量分析会在整个随访期间纳入暴露状态的变化，因此对在暴露状态变化后不久发生的结局风险变化敏感。EPIPHANY的最新研究结果支持了这种方法，该研究报告1033名癌症患者在30天时发生肺栓塞后的死亡率为14％，在90天时发生了27％的死亡率。因此，Landmark方法排除了所有与VTE相关的死亡中相对较高的百分比，更适合于评估在初始事件中幸存的患者的长期死亡率。该分析还具有一些更有利的统计属性，因为所使用的替代方法不包括6个月后发生的VTE事件，而且从随访时间中排除了癌症诊断后的6个月。这种方法的确有局限性，特别是在使用常规医疗数据时，例如在以死亡率为结果的情况下，很可能会在死亡前几周的密集医疗咨询期间诊断出急性医疗事件。但是，在这种特定情况下，最后，出国看病网无法清楚地确定诸如癌症分期和潜在健康状况之类的因素是否可能影响了VTE与死亡风险相关的程度。尽管在诊断时患有局部疾病的女性的HRs较大，但考虑到转移性疾病女性的死亡风险比局部疾病的女性更高死亡发生在32,000人年的随访中，这很可能是由于规模依赖问题所致，因此，VTE可能会对亚组的相对关联性度量产生更大的影响结果事件的潜在风险较低。
　　 VTE可通过多种机制对癌症生存产生不利影响。由于从所有患者中估计为约1％以下以下肺栓塞一个DVT和20％以上的血栓形成事件导致的公知的高短期死亡。来自两项研究的汇总结果表明，通过将VTE作为随时间变化的协变量来捕获这种短期效应，表明VTE致死的风险大于2倍。符合关于癌症患者VTE一级预防的现有临床指南，该指南建议针对接受癌症手术的部分患者以及部分门诊患者进行预防。但是，应注意的是评分中，可能不建议乳腺癌患者进行一级预防，因为这些患者在癌症类型，贫血和血小板增多方面的评分往往较差。先前出国看病网通过该队列研究表明，乳腺癌女性的VTE事件很可能在化疗期间或之后或手术后的第一个月发生。癌症患者因抗凝而出血的风险增加，与非癌症患者相比，大出血的风险估计增加了2倍。毫不奇怪，大出血和小出血使死亡危险增加了两倍以上。此外，癌症患者是在2-3倍的增加VTE复发风险。但是，根据当前研究的数据，在乳腺癌患者幸运地幸免于最初的血栓形成事件的情况下，很难确定对长期预后的影响，该研究表明：一旦考虑到癌症阶段和基本健康状况，死亡率根本不会提高。国家健康与护理卓越研究所的指南以及其他国家的等效指南建议，发展为VTE的癌症患者应接受至少6个月的抗凝治疗，在某些情况下应无限期继续治疗。有理由认为，如果对这些指导原则的遵守得当，那么这至少可以部分解释对于幸存的VTE的乳腺癌女性预后相对较好的预后，预防性抗凝治疗可以成功缓解复发性VTE。但是当前的NICE指南在CPRD数据和分析中包括的研究所涵盖的时代没有那么强大。近年来，由于在预防VTE复发方面具有更大的功效，从维生素K拮抗剂转向低分子量肝素可能进一步消除复发VTE对生存的负面影响。需要更近代的数据来报告近十年来癌症患者以及患有特定癌症类型的VTE复发率。
　　 VTE对癌症生存的有害影响的进一步解释与凝血和肿瘤因素之间共生关系潜在的复杂机制有关。据了解，凝血参数在肿瘤的进展和转移中起着重要的作用，即使在没有VTE的情况下，在癌症患者中止血系统的变化也很明显。据推测，即使在亚临床水平的生化高凝状态下，VTE可能也可促进癌症的生长和转移，并与更具侵略性的肿瘤行为相关。这已导致研究人员数十年来探索抗凝剂的抗肿瘤作用，以及即使没有VTE，抗凝剂是否也可以改善癌症的存活率。包括没有抗凝适应症的癌症患者的最新随机试验数据的概述，未发现口服抗凝药物和低分子量肝素对12个月死亡率的证据。但是，LMWH审查的证据表明，该干预措施的长期死亡率确实降低，这与以前的证据一致，即LMWH的有益作用发生在12个月后以及病情较轻的患者中。如果可以克服长期使用LMWH的依从性障碍，那么无论有无先前VTE的癌症患者都有降低死亡风险的更大潜力。目前的共识是，未来在这方面的研究重点应放在患者具体的癌症类型，而不是肿瘤的异质群体。出国看病网报告的证据表明，接受VTE的乳腺癌女性的短期死亡率有所提高。但是，当女性有幸能够幸免于最初的VTE事件时，由于各个研究之间的结果差异很大，因此对死亡率的影响远不能确定。未来关于该主题的观察性研究应通过发现是否存在某些特定类别的乳腺癌女性患者进行VTE的预后特别差，从而影响其治疗策略，从而探讨这种异质性。