在诊断时约6％的女性乳腺癌患者有远处转移。传统上，IV期乳腺癌被认为是无法治愈的疾病，治疗的目标是延长寿命并减少或预防症状。欧洲医学肿瘤学会指南和国家综合癌症网络指南中有关乳腺癌手术在IV期疾病中的作用的当前实践指南建议了不同的观点。NCCN指南表明，姑息性PTR的获益尚不清楚，仅在对初始全身治疗反应后才应考虑PTR。ESMO指南建议，目前尚不了解PTR的真实价值，并建议可以在选定的患者中考虑。全身治疗的进展已大大改善了转移的控制和延长的生存期。因此，在这种情况下，PTR在生存中的作用已成为一个值得考虑的问题。近年来，观察性研究表明，在诊断为IV期疾病的乳腺癌患者中，有35％–60％接受了原发性肿瘤的治疗，并且这种治疗具有生存优势。但是前瞻性研究的初步报告，未能证实接受原发性肿瘤手术切除的IV期原发性乳腺癌患者的生存获益。此外，研究人员担心原发性肿瘤的切除实际上可能对生存产生不利影响。在动物模型中，已证明切除原发肿瘤可刺激转移性生长。据推测，这是通过破坏肿瘤细胞的休眠或诱导血管生成来介导的。在人体中，手术和全身麻醉实际上可能会影响免疫反应。发现对原发肿瘤进行手术可加速绝经前淋巴结阳性妇女的复发。由于这种持续的争议，广泛的临床实践差异以及现有文献中的明显缺陷，出国看病网寻求使用基于PRISMA指南的定量荟萃分析技术来确定PTR与无PTR相比是否与延长的总生存期相关。
于2018年2月5日通过数据库检索一些相关原始出版物的来源。使用以下词语作为文献检索词：和。为了扩大搜索范围，出国看病网手动检查相关基础研究的参考文献，会议摘要和评论文章。没有语言限制。所有搜索策略均遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南进行。纳入关于IV期初发乳腺癌患者的随机对照试验或观察性研究，将PTR±全身疗法与单纯全身疗法进行了比较。全身疗法包括以下至少一种疗法：化学疗法，放射疗法，激素疗法和针对性治疗。如果符合选择标准，则仅进行摘要研究。由于可靠性差，排除少于40名患者的研究。排除标准为病例报告，信函，评论和荟萃分析，不比较手术，不手术，不进行从头开始的IV期乳腺癌，不PTR，分析数据不足，不进行比较组，临床前实验。此外，如果研究来自同一数据库，且跨时间段较长，则出国看病网选择样本量最大的最新研究。两名作者独立检查了所有标题和摘要引文，并由第三审稿人进行咨询。筛选可能纳入的研究后，审查者采用选择标准。使用EndnoteX8或手动消除重复。两名评价者分别记录了每项研究的以下信息：作者，发表年份，数据库，纳入年份，平均年龄，国家和中位随访。主要结果是根据多因素分析将整体生存率报告为危险比，而次要结局是2/3/5年生存率，无进展生存期，远距无进展生存期和局部无进展生存期。PFS定义为开始全身/手术治疗与疾病进展之间的间隔，无论是本地还是遥远。DPFS和LPFS分别定义为从全身/外科治疗开始到局部进展或远处进展的时间。以上所有存活率均在任何原因死亡的情况下进行审查。此外，出国看病网通过Guyot等人提供的方法从仅呈现Kaplan-Meier生存曲线的研究中提取HRs和95％置信区间。还根据以下各项收集了两组患者的人数：T状态，N状态，等级，ER：雌激素受体状态，PR：孕激素受体状态，HER2：人表皮生长因子受体2状态，转移性部位转移，仅骨转移，合并症，放疗，激素治疗和靶向治疗。出国看病网使用比值比和95％置信区间来描述上述信息。
每个RCT和观察性研究的质量分别通过使用Cochrane偏倚风险工具和纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。Cochrane偏倚风险工具将偏倚风险表示为低，高或不清楚的风险，包括选择，表现，检测，损耗，报告和其他偏倚的方面。对于NOS，每项研究最多分配9分，包括选择，可比性和结果等方面。评分为0–4的观察性研究被定义为低质量证据，评分为5–9的观察性研究被定义为高质量证据。两名评审员在第三评审员征询意见不同的情况下进行评估。对所有RCT和观察性研究进行评分和记录。使用ReviewManager中的随机效应模型提取和合并研究中每个比较的HR，OR和95％CI。一个HR不到一所指示的生存获益有利于初次手术。异质性研究是通过其与科克伦的Q检验估计2值和P值。为了解决异质性的可能来源并找出潜在的患者亚组，进行亚组分析。敏感性分析是通过从荟萃分析中一个接一个地省略每个研究来进行的，从而确定单个研究对合并结果的影响。使用Stata12.0进行Begg检验和meta回归。
总体而言，搜索策略确定27,797条文章。PRISMA流程图描述了研究选择的过程。本研究共包括3项RCT和30项观察性研究，包括67,986例符合既定研究标准的患者。其中只有3篇RCT被纳入系统评价，而未纳入荟萃分析，因为其中1篇因招聘不力而提前停止，而其余2篇的设计并不相同。30项观察性研究来自67,272例患者的报告数据被纳入最终的综合荟萃分析。详细介绍了所纳入研究的主要基线特征。总共有30,969例患者接受PTR±全身治疗，仅36,927例患者接受全身治疗。此外被包括在DPFS的合成中，因为来自同一数据库的其他研究没有报道。在随机对照试验和观察性研究中都对纳入研究的方法学质量进行了评估。对于RCT和2项研究报告了完整的结局数据。3项研究报告随机序列的产生，选择性报告和分配隐藏。没有一项研究报告参与者和人员盲目，结果评估盲目性。至于观察性研究，由于在设计或分析基础上对随访的充分性和人群的可比性尚不清楚或存在较高的偏见风险，因此总体偏见风险为中等。根据NOS，2项研究获得3分，13项研究获得4分，12项研究获得5分，3项研究获得6分。对称漏斗图和Begg检验表明，在观察性研究和RCT中，针对OS的这种荟萃分析分别很少出现出版物偏倚。
在所有报告的患者中，女性为67,457例，男性为439例。有54,653名患者的平均年龄数据可用，但仅在9项研究中显示了标准差。接受PTR的患者比未接受PTR的患者年轻。PTR组患者的T状态往往低于未进行手术干预的患者：手术组55％的患者患有T2或更低的肿瘤，而系统治疗组为47％。PTR组和无PTR组的N0-2分期所占比例略有差异，分别为84％和83％。无PTR组的肿瘤分级较低：PTR组中50％的患者为中低度肿瘤，无PTR组为61％。雌激素受体PTR组的阳性率较低。PTR组中57％的孕激素受体阳性，而无PTR组中则为63％。PTR组中HER2阳性肿瘤的发生率更高，而无PTR组则为36％。与没有PTR组相比，只有1个转移部位的患者更可能接受PTR。没有PTR组比PTR组更容易发生内脏转移。PTR组中只有16％为仅骨转移，而无PTR组为15％。两组的发病率相似。手术组的患者更有可能接受新辅助或辅助放疗。然而，在激素治疗和靶向治疗方面，PTR组与非PTR组之间没有发现显着差异。在22项针对24,445例患者的研究中记录有关切除类型的信息。67％接受了乳房切除术，而33％进行保乳手术。在代表3385例患者的12项研究中报告腋窝淋巴结的处理。大多数患者进行腋窝淋巴结清扫术，而其他患者则进行前哨淋巴结活检或未进行腋窝淋巴结清扫术。有4项研究针对485例患者提供手术指征：26％用于诊断，22％用于明确治疗，43％用于姑息治疗，9％用于其他原因。
从KM生存曲线中提取的6项研究中OS被指示为单变量HR，并且对于年龄，T状况，N状况，ER，PR，转移部位，内脏转移及其他因素共27项研究。所有研究均于2000年后发表。比较PTR组和无PTR组，三个RCT报告不同的生存结局。研究，其中包括谁回答化疗和后行PTR随后患者。招募了来自15个中心的90名患者，但由于招募不力而提前停止。手术组患者的预后趋势较差，但结果无统计学意义。文章中MF07-01试验，在全身治疗之前进行了PTR，在40个月的随访后显示出显着的获益。三种RCT的详细信息如下所示。
对30项观察性研究的汇总分析显示，原发灶切除后总体生存率有很大提高，异质性很高。灵敏度分析显示PTR益处谁患者只有一个转移部位，仅有骨转移性，具有负余量，激素受体阳性和激素受体阴性。无显著差异，在发现内脏-仅转移中，用正余量和至少3个转移部位PTR和无PTR组之间的患者。在至少随访2年和3年的研究中，手术的益处是一致的。低质量的研究的离去导致异质性在其余研究一个显著减少。当考虑手术和系统治疗的顺序时，它对RCT有不良后果。系统性治疗组在手术前失败，系统的单独治疗组。仅有一项研究证明了结果比较系统的治疗组，以系统化治疗单独组，显示出的死亡率减少44％后手术。还进行了亚组分析，在子组分析中，将高质量研究与低质量研究相比较，总体生存率得到了更好的改善。多中心/单中心亚组和大/小样本量亚组没有显着差异。在三个出版时期发现差异，但在三场比赛中没有。单因素分析和多因素分析均提供了PTR组生存改善的重要证据。只有三个研究报道的无进展生存，远距离无进展生存期和一个为局部无进展生存率也是合成的，尽管存在高度异质性。
3项RCT和24项观察性研究报告了2年和3年总生存率。2项RCT和24项观察性研究报告了5年总生存率。观察性研究的汇总分析显示，PTR组的2年，3年，5年总生存率增加。鉴于总体异质性显着，中位年龄，出版年份，病理学等级，质量得分以及早期T期，N期早期，乳腺切除术，ER阳性，HER2阳性，中位随访的比例的异质性贡献时间，仅骨转移，内脏多处转移通过meta回归分析进行分析。计算不同研究特征的贡献估计。质量分数表明于整体异质性。其它特性示出趋势，但在统计上并不显著，这表明这些特征的整体异质水平没有显著贡献，因为异质比例为19.85％和12.62％，其余为异质性范围从0.0233到0.0598。
有关PTR在IV期乳腺癌患者中作用的系统评价和荟萃分析的主要发现如下。首先，目前有三个关于PTR在IV期乳腺癌中预后作用的RCT。一项RCT提前终止由于招聘差，剩下的两个随机对照试验来到了不一致的结论，由于设计的不一致。对一线化疗有反应的患者，PTR不能提高生存率。相反，在MF07-01试验中，患者在接受全身治疗之前已接受PTR治疗，发现接受原发肿瘤切除术的患者的中位生存期有统计学显着改善。其次，在观察性研究中，PTR的非随机使用显着改善OS，但研究之间存在高度异质性。此外，PTR与更好的远距离无进展生存率相关，但不影响无进展生存期。亚组分析显示PTR好处谁患者只有一个转移部位，仅有骨转移性，具有负余量，但不是在切缘阳性或有3个以上转移的患者。在2018年2月5日在PubMed上搜索有关该主题的其他相关荟萃分析时，发现迄今为止对该主题有3种荟萃分析。第一项分析比较接受PTR或未接受PTR的IV期乳腺癌患者的生存结局。分析15个观察研究，发现PTRIV期乳腺癌患者提供生存益处。研究IV期乳腺癌患者与单独系统治疗相比PTR的生存结果。发现单独通过分析10，涉及28693例患者的观察性研究一个显著较高的3年生存率PTR相比，系统的治疗。进行第三次荟萃分析，包括16项观察性研究，比较IV期乳腺癌患者单独进行PTR和系统治疗。与IV期乳腺癌患者单独进行系统治疗相比，还显示出PTR的生存获益。这三项荟萃分析仅包括观察性研究，得出的结论是，接受PTR的IV期患者的生存率明显高于单纯的系统治疗。但的研究与之前的三项荟萃分析完全不同。首先，纳入了三个RCT，这些RCT与观察研究相比偏差较小，并且发现RCT的结果与观察数据之间存在差异。其次，比较分析是最大的，包括来自3个RCT和30项观察性研究的数据，共67,896例患者。第三，出国看病网进行详细的亚组分析，发现PTR在疾病负担有限或获得明确切缘的患者中可能有价值，而在切缘阳性或有3个以上转移的患者中没有价值。
尽管RCT消除选择偏差，但似乎胜过观察性研究，但是RCT也可能有一些局限性，在评估RCT结果时必须仔细评估这些局限性。RCT包括15个中心的90例患者，以评估新诊断的IV期乳腺癌的序贯手术和系统治疗之间的生存差异。两组的中位OS分别为34.6和54.8个月。手术组患者的预后趋势较差，但结果无统计学意义。该研究还比较两组患者的生活质量。结果表明，去除原发灶并不能改善患者的生活质量，并且术后6个月报告的失眠，乳房和手臂症状比非PTR组要高。但是，这些生活质量差异将在长期随访中消失。由于招募不力，该试验被提早终止，该研究仅系统地进行审查，并未纳入最终的荟萃分析中。MF07-01试验是另一项前瞻性RCT，用于评估初次手术对新诊断的IV期乳腺癌总体生存的影响。在实验设计中，一组接受原发肿瘤的手术切除，随后进行了顺序系统治疗。另一组仅接受全身治疗。在可以评估的274例患者中，结果表明，接受手术后化疗的患者的OS明显更长。亚组分析显示孤立的骨转移患者，年龄小于55岁的ER/PR+和HER2患者具有明显的生存获益。这项研究显示了IV期乳腺癌的局部手术切除的治疗价值。这也表明应充分考虑转移部位和肿瘤负荷等因素。随机将350例客观缓解的患者分为手术治疗组和非手术治疗组。中位随访时间为23个月。两组之间的中位OS时间无显着差异，表明手术并不能改善生存率。但是，该RCT有一些局限性：首先，大多数患者在被诊断出时都有临床症状，这意味着疾病负担更加严重。其次，有31％的患者HER2阳性，但是只有15％的患者接受了靶向治疗。特别是，局部治疗组中没有HER2阳性患者接受靶向治疗。第三，只有部分患者接受以紫杉醇为基础的化疗。这些因素导致两组中的OS中位数仅约20个月，
目前，手术的最佳时机尚有争议，尽管根据转移和肿瘤生物学的理论，患者更可能受益于早期手术。因为，首先，原发肿瘤是新转移的来源；其次，原发肿瘤切除可能会增加远处转移对化疗的敏感性。第三，减少肿瘤负担后全身治疗可能更有效，因为手术可以清除药物无法达到的坏死性和非血管性肿瘤区域。对一线化疗有反应的患者，PTR不能提高生存率。相反，在MF07-01试验中，在手术切除完整的原发肿瘤后，对患者进行PTR检查，发现接受原发肿瘤切除的患者中位生存期具有统计学上的显着改善。之前进行全身治疗的手术包括所有可能对全身治疗无反应的患者，但是全身治疗后的手术消除了对全身治疗无反应的患者；这可能是通过切除原发肿瘤而受益的人群。这两个RCT的结果表明手术时机可能会影响患者的预后。因此，期望设计出更完整的RCT，以探讨是否应在最初或一线化疗后进行手术。预计预后因素较好的患者更可能接受PTR。当前的分析也证实了这些怀疑。实际上，原发肿瘤体积较小，单个转移部位或仅骨转移的患者更有可能接受PTR。有趣的是，与非手术组相比，PTR组患者的内脏转移比例更高。然而，尽管不同转移部位的预后差异很大，但在原始研究中尚无关于特定转移部位的详细信息。例如，脑转移患者的预后比肝或肺转移病更严重。此外，转移的大小和数量也可能导致不同的预后，但原始研究中未提供这些数据信息。最后，PTR组接受辅助放疗的比例更高，这表明手术组的患者可能经历更积极的多模式治疗。实际上原发肿瘤的局部放疗与IV期乳腺癌患者的生存期改善有关。
IV期乳腺癌实际上是一组高度异质性疾病。从理论上讲，PTR不可能改善所有转移性乳腺癌的预后。因此，确定哪些患者最有可能从PTR中受益是临床上最有趣的部分。具有显着缓解率的现代全身疗法可延长转移性乳腺癌患者的生存期。从头乳腺癌的5年癌症特殊生存率已从28％提高到55％。因此，在控制远处转移性疾病的患者中，局部控制可能变得越来越重要。由于外科技术的进步和麻醉的改善在护理方面，原发肿瘤切除对免疫应激的影响逐渐减弱。根据一项基于美国人口研究的研究发现，IV期乳腺癌的女性中有近一半发生了PTR，尤其是在全身治疗后。出国看病网承认，现有数据和出国看病网的分析存在一些局限性。首先，所包含的随机对照试验的质量和数量受到限制。该研究仅包括三个RCT。一半的观察性研究被归类为低质量而不是高质量。尽管如此，高质量的观察研究往往会报告更大的益处。其次，一些研究没有足够详细地描述PTR的类型和时间，以至于无法在实践中应用。例如，有30项观察性研究，但只有3项解释在全身治疗前进行手术或在全身治疗后进行手术的解释。第三，研究结果的异质性非常大。进一步研究的最有效领域可能是评估患者选择的作用，PTR的类型和时机，解释治疗效果的异质性。第四，这些结果中最小的临床重要差异尚未得到很好的定义，这引发了有关临床获益规模的疑问。第五，尽管没有发现统计证据，但仍有出版偏见的可能性。第六，不同研究之间的随访时间和生存异质性已显示出重要意义。在这些研究中，患者年龄结构，肿瘤大小，样本量，手术类型，肿瘤分期和分级，新辅助和辅助药物以及其他因素的差异可能是造成高度异质性的原因。使用随机效应模型计算总体费率估计值可以使异质性最小化，但这不能消除。其他一些限制是异构的研究队列，样本量小，使用不同手术类型，各种全身疗法的效果等。PTR不应成为IV期乳腺癌常规临床实践的一部分，但可以在部分患者中进行。出国看病网的研究结果还强调，PTR在疾病负担有限或获得明确利润的患者中可能有价值。多中心，大规模RCT涉及不同亚组患者的长期随访的结果对于确认PTR对IV期乳腺癌患者生存的影响以及确定最有可能从PTR中受益的患者而言非常重要。 |
