磁性药物靶向治疗髓内脊髓肿瘤

　　纳米粒子技术正在成为一种治疗癌症的新方法。目前，大多数癌症的治疗方案涉及手术活检或切除，然后进行放射或化疗。虽然化疗对某些肿瘤是有效的，但它受到特异性差的限制，并且通常不能穿过血-脊柱屏障。许多化学治疗剂还表现出显着的全身毒性和狭窄的治疗指数。纳米粒子已被证明是这些挑战的潜在解决方案，并且能够通过增加靶位点处的药物浓度来增强化疗功效。到目前为止，美国食品和药物管理局批准了五种纳米载体，国际机构批准了四种纳米载体，还有许多正在进行临床研究和开发。
　　 脊髓肿瘤是肿瘤学中的重大挑战，占所有中枢神经系统肿瘤的2-10%。髓内脊髓肿瘤占所有脊髓肿瘤的8-10%，星形细胞瘤是青少年和儿童中最常见的。虽然大多数高档脊髓髓内肿瘤是良性的，但7-30%的星形细胞瘤被认为是恶性的，并且平均存活率为15.5个月。
　　 高档脊髓髓内肿瘤的独特挑战是缺乏清晰的解剖平面，使全切除术有害。虽然一些病变有夹层的可识别的平面，使得毛全切除可行，其他病变，如星形细胞瘤和室管膜瘤间变性趋向于浸润，使得毛全切除有挑战性，而不会危及神经功能缺损。在无法进行毛全切除的情况下，通常建议进行辅助放疗，但有明显的有害副作用，尤其是儿童。辐射坏死，脊髓病，发育畸形，生长受损，血管病变，和实质变化的每个已报道下列辐射，以及高达显影在30年继发性肿瘤的25%的风险。对于某些高等级高档脊髓髓内肿瘤，推荐使用化学疗法，但也有一些缺点。大多数化疗药物已经通过血脊柱屏障限制渗透，是特定很差，并表现出显著全身毒性，特别是在孩子。鞘内药物递送已被证明是用于绕过血脊髓屏障的有效方法，但脊髓实质的渗透仍然是一个挑战。治疗高档脊髓髓内肿瘤的困难使得新型治疗递送范例和对流增强递送成为传统疗法的有吸引力的替代方案。为了证明概念证明，该研究说明了使用由磁场引导的负载阿霉素的磁性纳米颗粒的高级高档脊髓髓内肿瘤的新型治疗。
　　 高档脊髓髓内肿瘤的处理呈现给脊髓肿瘤学界一个显著挑战。高档脊髓髓内肿瘤预后不良，平均生存期为15.5个月。鉴于其浸润性质和取得切除的清澈平面的挑战，这些病变的毛全切除是几乎不可能不把脊髓运动和感觉通路有风险。由于这些高度病变在的青少年人群中常见的，通常不建议由于毒性放疗给显影中枢神经系统。因此，化疗是治疗的核心部分，但受全身毒性，药物输送不良和肿瘤实质渗透限制的限制。鉴于化疗的局限性，高档脊髓髓内肿瘤治疗需要新的治疗方法。在这项研究中，首次在脊柱肿瘤中证明了化学治疗药物可以使用由磁场引导的磁性纳米粒子局部递送到肿瘤部位的概念验证。
　　 磁性药物靶向具有作为高档脊髓髓内肿瘤的替代治疗的潜力，其允许鞘内施用的化学治疗剂绕过血-脊柱屏障并通过磁体引导至靶位点。在这项研究中，与其他脊髓水平相比，显着更多的纳米颗粒和阿霉素定位于应用肿瘤和磁场的中胸水平。阿霉素的磁性纳米颗粒的功效，以诱导肿瘤细胞中细胞凋亡以前显示在体外。在此，显示细胞凋亡与多柔比星共定位，证实了MNP-DOX在体内的治疗效果。在腰椎水平检测到可忽略的细胞凋亡，表明中枢神经系统毒性低。
　　 已经探索了许多药物递送载体用于靶向药物递送。虽然一些显示出医学应用的潜力，但是当考虑用于靶向药物递送应用时，磁性纳米颗粒的使用具有许多优点。磁性纳米颗粒可以外部磁场的影响下被操纵，将提供在减少比所述磁场存在的其它位置颗粒聚集的优势。
　　 出国看病服务机构研究中的MNP由氧化铁组成的化学物质组成，氧化铁是可生物降解的，生物相容的，并且与其他金属纳米粒子相比，具有更高质量的化学稳定性。DOX-的MNP是独特设计和用于癌症细胞靶向优化。通过合成DOX-的MNP至100nm的平均尺寸，车辆系统足够小以适合于全身和鞘内递送，但大到足以被细胞容易吸收。具有更大的表面积与体积的比率提供的表面具有特定的药物，从而导致更快的药物释放相比，包封药物定制的优点。在该研究中使用的MNP的表面允许在结冷胶的带负电的羧酸酯基团和多柔比星的带正电的胺基团之间发生强静电键。一旦阿霉素的磁性纳米颗粒到达酸性肿瘤微环境，静电相互作用就会破坏，释放出多柔比星。可以通过使用不同的聚合物涂层或改变这些试剂的官能团将不同的化学治疗剂连接到MNP，使得MNP成为适用于治疗各种恶性肿瘤的通用机制。
　　 通过增加肿瘤部位阿霉素的浓度，可以改善化疗指数并改善治疗高档脊髓髓内肿瘤的功效和安全性。随后的随访研究应包括更大的样本量，评估治疗对降低肿瘤生长速度，预防神经缺陷的发生和改善生存的影响。未来的研究可能会进一步比较鞘内治疗与阿霉素的磁性纳米颗粒s的标准，全身治疗，以确定结果的差异和不良副作用。如果结果证明MNP在降低毒性，减少肿瘤生长和改善存活方面的效用，则可以将有限的临床试验视为下一步骤。
　　 虽然本研究始于几只无胸腺大鼠，但治疗结果基于单一动物。在用肿瘤接种动物并将MNP-DOX注射到鞘内空间中存在若干挑战。由于大鼠脊髓的小尺寸，精确的针头放置和输注是成功接种肿瘤和注射MNP-DOX所必需的。在一只大鼠中，注射没有完全渗透到粪空间，导致脊髓实质内没有肿瘤生长。在另一只大鼠中，MNP-DOX未正确注入鞘内空间。另一只老鼠在手术后不久就遇到意外死亡。虽然只有一只动物成功接受了肿瘤接种，但MNP的治疗和定位在该受试者中是成功的，提供了概念证明。
　　 有针对性地递送纳米颗粒有望治疗侵袭性癌症。对于髓内脊髓肿瘤，靶向递送可以通过在特定脊髓水平定位化学疗法来减少全身和中枢神经系统毒性以及增加治疗指数。该研究的结果提供了概念证据，并通过使用磁场在体内定位阿霉素的磁性纳米颗粒来证明肿瘤细胞的局部化学诱导的细胞凋亡。