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卡博替尼联合阿特珠单抗
卡博替尼联合阿特珠单抗
  肝细胞癌和其他实体瘤中免疫检查点抑制剂的发展促使人们对提高ICI疗效的联合方案越来越感兴趣。HCC的特征是免疫耐受,其复杂的免疫细胞遍布肿瘤的微环境,这些免疫细胞被局部免疫抑制信号所灭活。尽管单药ICI在临床试验中已证明可改善多种肿瘤的总体生存,但获益可能仅限于获得持久免疫应答的部分患者。在HCC中,ICI单一疗法已在一部分患者中证明了具有临床意义的持久性肿瘤反应,在所有研究中,客观反应率为15%至18%,但在第一个或第二个研究中均未显示出统计学上显着的OS获益二线设定。加大了开发策略以增强ICI的免疫应答和整体功效的努力,包括与靶向肿瘤发展过程中所涉及的途径并具有免疫调节特性的药物联合使用的方案。
   自2007年以来,经索拉非尼批准,酪氨酸激酶抑制剂的单药治疗已成为治疗晚期HCC的有效策略,最近也批准了较新的TKIs乐伐替尼,regorafenib和cabozantinib,以及VEGFR2单克隆抗体ramucirumab有进一步扩展的治疗选择。索拉非尼和乐伐替尼被批准用于一线治疗,而雷戈非尼,卡博替尼和雷莫昔单抗则是二线治疗。有在支持TKI的临床前和临床证据越来越多以及贝伐单抗,单克隆抗体靶向VEGF,如在实体瘤。所有这些试剂均抑制血管生成并具有免疫调节潜能,但它们的其他免疫调节靶标可能会与ICI结合来区分这些TKI的抗肿瘤反应。
   卡波替尼靶向多种涉及血管生成,肿瘤生长和转移的受体激酶,包括VEGF受体,MET和TAM家族的受体激酶。根据III期CELESTIAL研究的结果,卡博替尼已于2019年初获准用于接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在CELESTIAL研究中,与先前接受治疗的晚期HCC患者相比,卡博替尼显着改善了OS,无进展生存期和ORR。除抗肿瘤活性外,卡波替尼还具有独特的免疫调节特性,支持实体瘤与ICIs联合治疗的临床研究。I期临床数据的早期分析显示,十位RCC患者中有八位具有明确的安全性和疗效,并且细胞组织学清晰,可以缓解。这些和其他临床数据支持了卡博替尼与阿特珠单抗联合用于HCC的III期临床试验计划的开发。
   在这里,出国看病服务机构介绍COSMIC-312的基本原理和研究设计,该药物是卡博替尼联合阿替唑单抗的III期临床试验,作为晚期HCC患者的一线治疗。出国看病服务机构讨论了有助于COSMIC-312设计的相关数据,包括卡波替尼和阿特朱单抗在HCC中的关键研究结果以及描述卡波替尼的免疫调节活性的临床前数据。
   关键的III期CELESTIAL研究将先前接受过治疗的晚期HCC患者随机分为单药卡博替尼或安慰剂。CELESTIAL患者先前曾接受索拉非尼治疗,可能先前接受过两次系统疗法,Child–PughA级肝功能,并且东部合作肿瘤小组的表现状态评分为0或1。卡博替尼相对于安慰剂改善了OS的主要终点,中位值为10.2,PFS的次要终点为中位数为5.2个月与1.9个月。实体肿瘤每反应评估标准1.1版的ORR为4%,而<1%,均为部分反应。与PFS改善相对应,卡博替尼组中64%的患者达到了疾病控制,而安慰剂组中为33%。治疗的难治性比率为21对55%。安全性结果与卡波替尼以前的研究一致。
   在肝癌中已经开发了许多ICI单一疗法,但结果好坏参半。抗PD-1单克隆抗体和纳武单抗既彭布罗利珠单抗接收加速批准由美国FDA作为二线单一疗法基于临床有意义的活性在患有晚期HCC单臂II期临床试验。但是,在晚期HCC的一项验证性III期试验中,二线派姆单抗与安慰剂不能改善OS或PFS,尽管派姆单抗的ORR为18.3%,而安慰剂为4.4%。同样,III期CheckMate459试验中,晚期HCC患者的一线纳武单抗与索拉非尼或PFS相比,尽管OSR为15%,但不能改善OS对于尼古鲁单抗,索拉非尼占7%,完全缓解率分别为4%和1%。值得注意的是,在这些研究中,ICI单一疗法对疾病进展的最佳反应率相对较高–在CheckMate459中,彭布罗利珠单抗的32.4%,安慰剂在KEYNOTE-240中为42.4%,纳武单抗为37%,索拉非尼为28%,提示原发性难治性疾病对晚期肝癌ICI单药治疗的发生率。
   阿替唑单抗在肿瘤微环境中选择性抑制肿瘤细胞上PD-L1和细胞毒性T细胞上PD-1的相互作用,从而激活导致肿瘤细胞破坏的抗肿瘤免疫反应。阿特朱单抗的实体瘤的临床发展已经包括用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗,以及与卡博替。最近,III期IMbrave150研究表明,与单药索拉非尼相比,一线阿替唑单抗联合贝伐单抗与单药索拉非尼联合治疗可改善OS,PFS和ORR。该研究招募了Child–PughA级肝功能和ECOGPS评分为0或1的患者。与索拉非尼相比,阿替唑单抗加贝伐单抗改善了PFS和OS的主要终点,PFS中位数分别为6.8和4.3个月,而未达到中位OS与13.2个月相比。根据RECIST1.1进行的研究人员评估,确认的ORR为27:12%,其中6:0%为完全缓解。两个治疗组的治疗难治性率均相对较低。
   有许多提议的对ICI单药抗药性的机制,突显了肿瘤微环境中免疫耐受与反应之间的复杂相互作用。肿瘤和非肿瘤细胞过度表达免疫抑制因子可能通过当前ICI靶点以外的“替代”途径维持免疫耐受。免疫抑制细胞因子已被证明与T调节细胞,肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞的激活,迁移或募集有关。因此,抑制这些替代性免疫抑制途径以促进免疫允许的肿瘤微环境可能会增强对ICI治疗的反应,从而导致与靶向这些途径的药物联合进行ICI的研究。
   肿瘤微环境内循环VEGF和VEGF也有免疫抑制作用。肿瘤细胞释放VEGF,可增加免疫抑制细胞的数量和功能,包括T调节细胞,MDSC和肿瘤相关的巨噬细胞。VEGF途径的抑制降低调节性T细胞和的MDSC的活性和促进树突状细胞成熟为抗原促进细胞和淋巴细胞浸润。
   除了VEGF途径,临床前研究已经描述的其他卡博替目标,包括MET和受体激酶的TAM家族。在临床前模型中,抑制这些靶标可促进免疫允许的肿瘤微环境。癌症相关的成纤维细胞释放HGF,该HGF与驱动PD-L1表达的肿瘤细胞上的MET受体结合,并且肿瘤微环境中的HGF促进免疫抑制性中性粒细胞的动员。抑制MET会下调肿瘤细胞上PD-L1的表达,并在检查站封锁后阻止募集免疫抑制性中性粒细胞。TAM受体和配体GAS6具有多种免疫抑制机制。肿瘤相关的巨噬细胞释放GAS6,后者与APC上的AXL和TYRO3受体结合,抑制APC成熟,从而减少肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的募集。GAS6与巨噬细胞上MER受体的结合促进了从M1到M2的表型转变,并且肿瘤细胞上的AXL激活可以抑制MHCI类表达。靶向TAM家族激酶可以增加循环和肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的数量和从重新编程M2肿瘤相关巨噬细胞的表型M1。
   临床前研究表明,卡波替尼与ICI组合使用时,具有调节适应性免疫细胞和先天性免疫细胞并表现出协同活性的能力。卡波替尼已显示可增加细胞毒性T细胞的浸润并减少MDSC和肿瘤相关巨噬细胞的数量。在转移性去势抵抗性前列腺癌的嵌合鼠模型中,抗CTLA4和抗PD-1的ICI方案无法产生有效的免疫应答。在方案中加入卡博替尼可引起强烈的协同抗肿瘤反应。卡波替尼已被证明能减少MDSC的数量和活性以及它们对细胞毒性T细胞的抑制作用,卡波替尼与ICI方案相结合可减少参与MDSC募集和活性的关键细胞因子,包括CCL5,CCL12,CD40和HGF。
   在临床研究中,单药卡博替尼可导致三联阴性乳腺癌患者循环中的细胞毒性T细胞数量增加,并诱导免疫系统激活。在一项对转移性肾细胞癌患者的研究中,卡波替尼增加了髓样细胞中活化的细胞毒性T细胞的数量,并从免疫抑制转变为抗肿瘤表型,并引发了循环细胞毒性自然杀伤剂和T细胞的启动。此外,卡波替尼减少了膀胱癌患者中调节性T细胞的数量并增加了PD-1的表达。
   在许多实体瘤。一项I期临床试验研究了卡博替尼和尼古鲁单抗联合或不联合依匹莫单抗治疗转移性尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤的作用。该试验证明了在至少一种标准治疗下疾病进展的64位患者中,抗肿瘤活性前景良好,ORR为36%,中位反应时间为24.1个月。I/II期CheckMate040期研究评估了一小群晚期肝癌患者中尼古鲁单抗和卡博替尼联合或不联合依匹莫单抗的组合。三联体组合与双联体组合相比,研究者评估的ORR更高,研究者评估的PFS更长和OS达到21.5个月。三联体组合中3–4级AE更为频繁。
   正在进行I期COSMIC-021研究正在评估卡博替结合在多种实体肿瘤类型,包括HCC,RCC,泌尿道上皮癌和去势抗性前列腺癌。COSMIC-021的剂量递增阶段确定了推荐的联合用药剂量,并报告了RCC患者的令人鼓舞的活性,十名细胞组织学明确的患者中有八名获得了缓解。在分析时,大多数AE均为1/2级,包括与免疫有关的AE,而在分析时没有4/5级AE。
   综上所述,临床前和临床数据为卡波替尼联合ICI提供了强有力的理论依据,并支持开展明确的III期研究,以评估该组合作为晚期患者一线治疗的有效性和安全性肝癌
   COSMIC-312是一项全球性,随机,开放标签的III期临床试验,评估卡博替尼联合阿替唑单抗与索拉非尼联合一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。COSMIC-312包括一个单药卡博替尼臂,用于与单药索拉非尼进行比较。考虑到缺乏单药卡博替尼作为HCC的一线治疗的临床数据,纳入了单药卡博替尼治疗组以更好地表征卡博替尼对联合治疗组的作用。
   大约740名符合条件的晚期HCC患者以2:1:1的比例被随机分配接受卡博替尼加阿特珠单抗,索拉非尼或单药卡博替尼。根据疾病的病因学有无丙型肝炎病毒,HCV等,地区和是否存在肝外疾病或大血管浸润进行随机分组。
   对于该组合,卡博替尼以40mg的剂量每天口服一次,阿泰珠单抗以每3周1200mg的剂量静脉内给药。单药索拉非尼和卡波替尼以其批准的单药口服–索拉非尼400毫克,每天两次,卡博替尼60毫克,每天一次。只要患者继续获得临床收益,或者直到出现不可接受的毒性或需要后续的全身性抗癌治疗,患者就可以接受研究治疗。研究者的射线照相评估可用于治疗决策。在联合用药组中,将卡博替尼的剂量减少至每天20mg,隔日减少20mg;不允许减少阿特朱单抗的剂量,但允许延迟剂量。如果AE已解决至1级且被认为可耐受且易于管理,则允许重新升级至卡博替尼的先前剂量。对于耐受卡博替尼40毫克/天达4周的患者,经申办者批准,剂量可增加至60毫克/天。如果有临床指征,则允许组合臂患者中止研究治疗的一种成分。在单药Cabozantinib组中,可将剂量减少至每天40和20mg。索拉非尼手臂上的患者可以根据当地处方信息中断和减少剂量。如果OS的分析显示出统计学上显着且具有临床意义的改善证据,则该研究可能会过渡到交叉阶段。
   盲目的独立放射学委员会根据RECIST1.1版的主要疗效终点,以及卡博替尼加阿托珠单抗与索拉非尼的OS疗效。PFS定义为从随机发生到疾病进展或任何原因导致的死亡中较早的时间,而OS是从随机原因导致的由于任何原因导致死亡的时间。次要疗效终点是BIRC根据RECIST1.1版针对单药卡博替尼和索拉非尼的PFS。
   其他功效终点包括BIRC和研究者根据RECIST1.1版进行的ORR,进展时间和反应持续时间,以及根据改良的RECIST评估放射线反应的效果。安全终点包括AE,与免疫有关的AE和其他特殊关注的AE。其他终点包括卡波替尼的药代动力学,阿扎佐珠单抗的免疫原性,生物标志物分析以及与临床结局,与健康相关的生活质量和医疗资源利用的相关性。
   根据RECIST1.1版对患者进行放射线照相反应和进展监测。在筛查时,直到第49周的每6周以及此后的每12周,对所有患者进行胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描或胸部CT和腹部/骨盆的磁共振成像。包括大脑或骨骼在内的任何其他已知或可疑疾病部位,均按相同的时间表进行CT或MRI检查。
   跟踪患者的生存直至死亡,撤消对非介入研究评估的同意,或申办者决定不再收集生存数据。
   在研究治疗期间每3周评估安全性,然后在治疗终止后30和100天评估安全性。常规安全性评估包括体格检查,生命体征,PS,心电图,血液学,血清化学,凝血测试,尿液测试和甲状腺功能测试。研究人员评估了AE严重程度,严重程度等级,与研究治疗的关系以及与免疫效果的关系。严重等级由美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准第5版定义。
   在筛选前,研究治疗的第一剂之前,头12周的每3周以及治疗后的随访中,收集PK,血浆,血清和细胞生物标志物的血样。在首次给药之前,12周和24周之后以及治疗后的随访期间,采集血液样品的免疫原性。将联合用药和单药卡博替尼组的所有患者的血样用于卡博替尼PK评估;组合臂的样品用于免疫原性评估和阿特珠单抗PK评估。如果可以的话,在筛查时收集肿瘤组织。在第一剂研究治疗药物后约6周,可以收集可选的肿瘤活检。探索性分析可能包括:PD-L1,MET,肿瘤样本中的其他相关生物标记物;免疫细胞浸润;突变负荷评估;循环免疫细胞血液生物标志物;和细胞或血浆药物基因组学。
   HRQoL评估是使用EuroQolHealth调查表仪器EuroQol-5-Dimension,5级在基线进行的,每6周进行一次,直到最后一次肿瘤评估为止。医疗保健资源利用参数将通过随机随访收集。
   分析人群包括意向性治疗人群,包括所有随机分配到三个研究治疗组中的任何一个的患者;PFSITT人群,包括大约前372名随机分配到组合和索拉非尼组中的患者进行PFS初步分析评估,并评估接受所有研究治疗药物的所有患者组成的安全人群。
   该研究旨在为大约740名患者的研究人群同时为主要终点和次要终点提供足够的动力。计划对OS进行两次中期分析,其信息比例约为33%和66%,其中将包括每次分析时ITT人群中的所有患者。PFS和OS将通过Kaplan-Meier方法进行总结。治疗组之间的推论比较将使用分层的对数秩检验。HR将使用分层Cox比例风险模型和随机分层因子进行估算。
   尽管近年来取得了许多进展,但是晚期肝癌的治疗仍然是临床挑战。卡波替尼是先前用索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的标准治疗方案。除抗肿瘤活性外,卡波替尼还具有独特的免疫调节特性,可支持其与ICI联合开发。在晚期HCC患者中,ICI单一疗法已证明具有临床意义的活性,但是ICI单一疗法的III期研究最近的阴性结果以及IMbrave150中阿替唑单抗联合贝伐单抗的阳性结果支持了联合方案以增强免疫应答的策略。除了此处讨论的卡波替尼和阿特朱单抗以外,和乐伐替尼加彭布罗利珠单抗用于LEAP-002。随着这些研究的成熟,患者和临床医生正在等待肝癌治疗前景的潜在转变。
   临床前和临床证据为卡波替尼与阿特珠单抗的组合提供了强有力的科学依据,并暗示了对肿瘤反应产生协同效应的潜力。COSMIC-312III期研究将评估卡博替尼联合阿特唑单抗和索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性。对生物标志物和HRQoL结果的评估将为卡博替尼和阿替唑单抗联合治疗的效果提供更多见解。
 
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