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肝细胞癌中的JAK/STAT信号传导
肝细胞癌中的JAK/STAT信号传导
  肝癌是世界上第二大致死性癌症,治疗选择有限。肝细胞癌占所有肝癌的80%以上,在过去几年中全球发病率不断上升。迫切需要对HCC患者进行新颖,更好的治疗干预。JAK/STAT信号传导途径在正常细胞和恶性细胞中均具有许多重要的生物学功能。在HCC的一个子集中,JAK/STAT信号被异常激活,导致下游靶基因失调,从而控制生存,血管生成,干性,免疫监视,侵袭和转移。在本综述中,出国看病服务机构将重点研究JAK/STAT信号在肝癌中的作用,并讨论几种JAK/STAT抑制剂的当前临床状态。
   肝细胞癌是全世界最常见的原发性肝癌,也是第二大最常见的癌症相关死亡原因。HCC的全球发病率一直在增加,具有600,000-800,000的新病例,每年。HCC是一种高度异质性疾病,具有多种危险因素和病因,包括慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染,过量饮酒,黄曲霉毒素暴露以及与糖尿病或肥胖相关的代谢综合征,具体取决于地理分布。一般而言,在高发病率国家中,肝癌的主要危险因素是HBV感染和黄曲霉毒素B暴露,而在低发病率地区,HVC病毒感染,饮酒和代谢综合征是更重要的危险因素,包括国家在欧洲,北美,南美,中东等。然而,约有70–80%的HCC病例是由肝硬化引起的,平均发展时间为10年。潜在的疾病/肝硬化导致许多HCC患者的不良预后/高死亡率,以及早期诊断的困难和缺乏有效的后期治疗选择。
   目前,可用于治疗HCC的干预措施类型取决于疾病的阶段。早期HCC患者适合进行潜在的治疗,例如手术切除和肝移植,而中度HCC患者通常接受局部治疗,包括射频消融,经动脉化学栓塞和放射性栓塞。不幸的是,许多肝癌病例常出现在晚期不能手术和阶段,全身治疗通常是这样的患者。目前,护理全身治疗的晚期HCC临床标准是小分子抑制剂索拉非尼,多激酶抑制剂靶向RAF,VEGFR2,VEGFR3,PDGFRβ,C-KIT,FLT-3和RET。自2007年获得美国FDA批准以来,索拉非尼已成为HCC唯一的全身性药物。但是,近年来,其他几种药物也被批准用于晚期HCC,包括乐伐替尼,regorafenib,cabozantinib和ramucirumab。乐伐替尼,regorafenib和Cabozantinib是多激酶抑制剂,如sorafenib,而ramucirumab是针对VEGFR2的单克隆抗体。乐伐替尼的重要靶标包括VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFRα,RET和c-KIT;对于雷戈非尼,VEGFR1-3,PDGFRβ,FGFR1,c-KIT,RET和B-RAF;对于卡博替尼,VEGFR1-3,MET和AXL。
   然而,尽管这些药物已显示出临床益处,但患者生存率和预后的改善仍然是微不足道的。这些治疗的有效性也受到阻碍耐药性和潜在的肝功能障碍。即使是治疗性疾病,疾病复发也是主要弊端,其5年发病率超过70%。这些因素解释了为什么HCC仍然是极难治疗的癌症。因此,迫切需要开发更好的治疗策略,尤其是对于晚期肝癌患者。在这方面,考虑到有助于HCC发展的多种分子信号通路,基于对这些分子机制的识别和理解的靶向治疗为HCC的治疗提供了一种有希望的替代方法。
   参与细胞生长,分化,凋亡和存活率的各种细胞内信号通路的异常活化已被发现有助于HCC发展和进展。这些包括已知的致癌信号通路,例如Wnt/β-catenin通路,PI3K/Akt/mTOR通路,Ras/Raf/MAPK通路和JAK/STAT通路。
   JAK/STAT信号通路在许多细胞功能中起重要作用,包括细胞增殖,干细胞维持和分化以及免疫/炎症反应的调节。据报道,JAK/STAT信号调节肝脏再生和糖异生。JAK/STAT途径可以被各种细胞因子和生长因子激活,这些因子与它们各自的跨膜受体结合。这些受体中某些的胞质尾巴与Janus激酶相关,后者在配体诱导的受体构象变化后被激活。然后,这些活化的JAK磷酸化受体胞质尾部上的酪氨酸残基,为信号转导子和转录激活子家族创建停靠位点。与受体结合后,这些STAT被JAK磷酸化,被激活并形成二聚体,然后转移到细胞核。随后,STAT二聚体识别并结合特定的启动子序列以激活其靶基因的转录,CCND1,BIRC5和Mcl-1。
   在人类中,JAK家族有四个成员-JAK1,JAK2,JAK3和TYK2。JAK蛋白包含两个相邻的激酶结构域,起着不同的作用。JH1结构域执行STAT和受体的典型磷酸化作用,而JH2结构域则调节JH1。此外,还的JAK含有FERM结构域,其负责与受体和SH2结构域相互作用结合磷酸化的酪氨酸残基。
   人STAT蛋白家族由七个成员组成:STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5A,STAT5B和STAT6。这些蛋白质共享几个功能域,包括SH2域和线圈螺旋域,其中SH2域识别受体上的磷酸化酪氨酸残基和活化的STAT蛋白,而卷曲螺旋域使活化的STATs二聚化并与其他蛋白质相互作用。除了与DNA结合外,DNA结合结构域还参与STAT二聚体的核易位。STATs还包含激活转录所必需的C端反式激活结构域。
   JAK/STAT信号的稳态调节由在该途径的多个水平上起作用的负调节剂介导。其中包括从JAK和STAT去除磷酸基团的磷酸酶,可以竞争性结合STAT受体结合位点并可以靶向JAK/STAT进行蛋白酶体降解的一些SOCS蛋白,以及活化STAT的蛋白质抑制剂,以防止DNA结合和STAT的核易位。由于STATs调节了SOCS基因的转录,因此这种负反馈回路提供了对该途径的额外控制,并确保了JAK/STAT信号传导的激活是瞬时的。
   尽管与其他细胞内信号转导途径相比,JAK/STAT途径显得相对简单,但可以激活该途径的配体和受体的多样性以及不同的JAK和STATs之间的关系会导致其复杂性和细胞反应范围。例如,STAT3和STAT5A/B已经发现,以促进癌症进展而STAT1具有肿瘤抑制效果。
   许多研究表明,JAK/STAT通路在包括HCC在内的癌症中通常被放松调节。实际上,据报道,STAT3在多达60%的HCC病例中具有组成型活性。SOCS基因的炎症信号,生长因子刺激,氧化应激和表观遗传沉默的增加是上调JAK/STAT信号的一些促成因素。此外,在与HBV相关的HCC病例中,有9%的JAK1包含错义突变,发现突变会增加JAK1和STAT3的磷酸化,从而使细胞因子非依赖性生长。
   STAT3通常被认为是促进肝癌发展的真正的癌基因。STAT3作为转录因子的激活导致几种基因的表达,这些基因有助于癌症的各种特征,突出了STAT3在肝癌中的重要作用。
   STAT3的致癌和增殖潜能于1999年首次报道。具有组成性激活的STAT3的细胞表达更高水平的CCND1,这会促使细胞周期从G1期进入S期。JAK2/STAT3途径的药理学抑制作用已显示CCND1明显下调,并在HCC细胞系中的G0/G1期停止了生长。在体内也观察到STAT3的增殖特性。与STAT3阴性细胞相反,注射含有STAT3克隆细胞的裸鼠在注射部位生长肿瘤。同样,在二乙基亚硝胺诱导的HCC小鼠模型中引入STAT3特异性短发夹RNA未能诱导肿瘤发展,支持STAT3在HCC中的致癌作用。相反,通过反义寡核苷酸抑制STAT3活性成功地减轻了肿瘤的生长,导致原位植入的HCCLM3小鼠HCC模型中肿瘤体积的减小和生存时间的加倍。
   此外,STAT3被称为驱动的抗凋亡基因,如表达BCL2,BCL2L1,BIRC5和MCL1。同时,STAT3抑制促凋亡蛋白如TP53,BAX和CHOP的表达。JAK2抑制剂AG490抑制STAT3,通过下调抗凋亡蛋白Bcl-xL和survivin的表达进一步诱导HCC细胞Hep3B凋亡。此外,STAT3还通过调节抗凋亡蛋白Mcl-1参与了HCC细胞Huh7索拉非尼耐药性的发展。JAK1/2的过度表达和STAT3的组成型磷酸化导致STAT3的核定位和Mcl-1的表达。抑制STAT3导致体外Mcl-1表达下调,使细胞对索拉非尼诱导的细胞死亡敏感。总的来说,这些发现证明STAT3促进细胞存活和耐药性,同时允许HCC细胞逃避凋亡并继续增殖。
   STAT3可通过调节肿瘤微环境中几种促血管生成调节剂的表达来促进血管生成。这些传统上归因于bFGF和VEGF和HIF-1轴。STAT3的激活被证明可以调节Akt的表达,Akt是Hif-1表达的关键调节子。Hif-1与STAT3一起通过与VEGF启动子结合而充当VEGF的转录激活因子。然后细胞分泌的VEGF可以与内皮细胞上的受体结合,并刺激新血管的形成。相反,抑制STAT3也已显示出下调PI3K/Akt通路的激活以及随后的Hif-1和VEGF表达。抗STAT3ASO的使用还可以导致体内体内循环VEGF和bFGF水平降低,从而导致肿瘤微血管密度降低。因此,升高的STAT3水平通过上调促血管生成因子来促进肿瘤发展,从而为肿瘤提供更大的灌注并促进肿瘤生长。
   STAT3在调节肿瘤的炎症和免疫环境中起关键作用。肿瘤细胞中的STAT3激活可通过多种机制帮助逃脱肝癌发生期间的免疫监视,其中一种机制是维持肿瘤微环境中存在的免疫细胞的激活环。IL-6激活肿瘤细胞中的STAT3会触发下游炎症反应,从而诱导STAT3激活的细胞因子和趋化因子的表达和分泌。因此,这些分泌因子激活周围基质细胞中的STAT3信号,后者也合成并分泌相同的细胞因子,导致旁分泌肿瘤基质阳性反馈或激活环。
   STAT3的这种持续激活调节了肿瘤免疫微环境,确保了它对肿瘤细胞有帮助。STAT3在源自癌相关成纤维细胞的调节性树突状细胞中的激活导致体外IDO分泌增加。IDO损害T细胞增殖和反应,促进肿瘤细胞的存活。另外,STAT3在体外诱导单核细胞分化为髓样抑制细胞,进一步阻碍T细胞功能并抑制抗肿瘤免疫反应。
   除IL-6外,免疫细胞还可能对微环境中存在的其他白介素和炎症分子产生反应,从而导致STAT3激活。例如,IL-4的存在导致巨噬细胞中STAT3的活化,在体外和体内都诱导了从抗肿瘤M1表型到致瘤性M2表型的分化。M2巨噬细胞在微环境中的存在促进了HCC细胞的增殖,侵袭和迁移。
   当IL-6/STAT3途径受阻后,肿瘤的进展受到抑制,导致微环境中存在的细胞因子发生改变时,STAT3信号的促肿瘤作用得到进一步确立。具体而言,TGF-β和IL-10的水平降低,而I型干扰素的表达则升高,从而重新激活了自然杀伤细胞并恢复了抗肿瘤免疫反应。
   总之,STAT3激活对于调节肿瘤微环境中存在的免疫细胞和细胞因子至关重要,以确保肿瘤细胞能够逃避凋亡并存活。因此,靶向STAT3通过抑制肿瘤免疫微环境为HCC提供了潜在的免疫疗法。
   已经证明STAT3的活化与赋予肿瘤细胞干细胞样性质的癌症干细胞标志物相关。STAT3的激活与肝癌中自我更新的侧群/CD44阳性细胞相关。传统上据报道CD44可以在HCC中维持具有癌干细胞样特性的细胞群。通过小分子抑制剂STAT3抑制显著降低SP/CD44+细胞在体外和削弱了肿瘤形成能力在VIVO操作。这证明靶向STAT3可能具有控制HCC中具有干细胞样特性的细胞数量的可能性。此外,STAT3磷酸化和活化也已经报道以调节在HCC其它癌干细胞标记,即CD133和NANOG。STAT3的抑制导致体外癌症干细胞样细胞的减少,并阻碍了体内HCC细胞的肿瘤启动能力。STAT3还通过Notch信号通路的上调参与了HCC干细胞样细胞群的维持。IL-6/STAT3途径的减弱导致Notch途径的失活,从而阻碍了HCC细胞的生长和侵袭。集体地,证据表明STAT3在维持肝癌中具有干细胞样和肿瘤起始能力的细胞群中的作用。因此,靶向STAT3提供了一种有希望的策略,以减少具有自我更新能力的HCC肿瘤中癌症干细胞的数量。
   STAT3与癌细胞代谢过程的适应有关,可以有效地产生能量生物分子,如ATP。专家研究表明STAT3和PKM2可以被激活并增强肝癌中的Warburg效应。当癌细胞将大量葡萄糖转化为乳酸时,无论氧气的可用性如何,都会产生Warburg效应。PKM2是调节此过程的关键酶,它可使肿瘤细胞满足扩展增殖的能量需求。专家观察到,在转化的肝祖细胞中,使用小分子STAT3抑制剂后,葡萄糖的消耗,乳酸的产生和ATP的含量均降低了。体外。此外,这种对STAT3的抑制作用还降低了磷酸-PKM2表达。这表明STAT3调节PKM2的表达,进而在改变癌细胞的新陈代谢以满足疾病的能量需求方面起关键作用。因此,靶向STAT3可以帮助减轻HCC的这一方面并减少肿瘤的生长。
   STAT3起着通过调节基质金属蛋白酶,如MMP-2和MMP-9的表达。分泌的MMP在肿瘤微环境中裂解细胞外基质,从而消除了癌细胞侵入周围组织的物理屏障。专家研究结果表明,抗STAT3ASOs在体外可降低MMP-2和MMP-9表达水平。因此,这抑制了肺转移的形成并显着延长了生存时间。其他人也证明了CTS抑制STAT3磷酸化成功地阻止了HCC细胞的入侵,这是由肿瘤周围成纤维细胞诱导的。此外,STAT3还可以通过上调上皮-间充质转换的蛋白质,如蛞蝓和扭曲的表达。事实上,靶向STAT3导致这些蛋白质的减少,同时增加粘附蛋白,E-钙粘蛋白的表达,以减少两个小区的转移潜能的体外和体内。
   此外,STAT3可能通过调节与转移有关的其他致癌途径来促进HCC的侵袭性。一种这样的途径是PI3K/Akt2的信号传导途径,其调制两者的细胞粘附和侵入的体外和体内。Zhang及其同事证明了STAT3通过调节AKT2的表达来执行此功能。用STAT3特异性小干扰RNA转染的HCC细胞诱导了AKT2表达及其靶基因的下调,从而导致其体外侵袭特性显着降低。JAK/STAT和PI3K/Akt2途径之间的直接串扰进一步支持STAT3在促进肝癌侵袭和转移中的作用。
   总体而言,这些研究表明,STAT3通过参与肿瘤发生和转移的各个方面,是肝癌进展和发展中的关键调控因子。因此,STAT3为治疗HCC患者提供了可行的治疗靶标,从而允许临床医生在疾病恶化之前进行早期干预。
   以前的研究已经表明,STAT1和STAT2表现出两个HCC抗增殖作用的体外和体内。在一组HCC患者样品中,STAT1活性的抑制与HCC的进展和预后相关。此外,在肝癌患者中,STAT1活性的抑制与VEGF水平相关,表明STAT1可能通过抑制血管生成发挥其抗肿瘤作用。值得注意的是,STAT1的抗肿瘤发生特性与STAT1的活性而不是蛋白本身的表达水平相关。在最近的研究中,作者发现在HCC患者中观察到未激活的STAT1表达升高。未磷酸化STAT1的存在能够在体外HCC细胞系中维持生长。这是指导开发针对STAT1的药物靶标作为治疗策略的重要发现。具体而言,它表明诱导STAT1表达不足以治疗HCC并且可能使疾病恶化。取而代之的是,STAT1的特异性激活是一种更可行的HCC治疗策略。
   与STAT1类似,STAT2在HCC中显示出抗癌特性。STAT2可以通过充当癌基因的转录调节剂来发挥其在肝癌中的抗肿瘤作用。结果表明,响应于IFN-α的诱导,磷酸化的STAT2直接与癌基因DNp73的P2p73启动子结合。结果,STAT2将Ezh2募集到启动子,以诱导组蛋白3赖氨酸27甲基化,从而致癌基因的转录抑制。STAT1和STAT2在肝癌中的详细抗肿瘤作用仍然相对不清楚。
   虽然尚未充分确定STAT4在肝癌中的详细作用和功能,但一些出版物已证明STAT4可能在肝癌中起抑癌作用。在这些研究中,与正常组织。此外,在这两项独立研究中,通过siRNA抑制STAT4导致体外HCC细胞系增殖增强。此外,几项研究HCC患者多态性的研究已经确定了一种特定的STAT4多态性,这增加了中国,泰国,韩国,越南和高加索人群中与HBV相关的HCC的风险。这种特定的rs7574865STAT4变体也显示出STAT4mRNA表达水平的相应降低。但是,仍然没有结论性的研究来详细说明该变体的确切作用。
   肝癌中STAT5的两种同工型的不同功能仍不清楚,并且显示出上下文特异性。在肝癌患者中已观察到STAT5的上调,这表明STAT5具有促癌作用。特别是,一组研究表明,在体外,STAT5b而非STAT5a是HBV依赖性HCC上皮-间质转化的驱动力。HCC的几个小鼠模型中,但是,已经提出,STAT5呈现保肝作用代替。一组研究表明,STAT5在过度活跃的生长激素信号转导中起着抑癌作用。在这项研究中,作者证明,由于代偿性STAT3激活增加,具有过度活跃的生长激素信号传导和STAT5合成缺失的小鼠迅速发展出HCC。在第二项研究中,专家证明在CCl4诱导的HCC小鼠模型中,STAT5通过上调CDKN2B和CDKN1A的表达而起到抑癌作用。体内STAT5的切除导致p15INK4B蛋白水平降低,STAT3的代偿性激活和肿瘤进展。然而,当STAT5在二乙基亚硝胺诱导的小鼠模型中丢失时,并没有表现出更具攻击性的HCC表型。综合这些证据,他们认为STAT5的功能极其复杂且取决于上下文,因此需要对STAT5在人类HCC中的作用进行更深入的研究。
   由于JAK沿信号轴在STAT的上游起作用,因此它是抑制JAK/STAT途径的下游效应的可行目标。目前,WP1066,帕克替尼,隐丹尼西酮和鲁索替尼是常见的JAK抑制剂,它们在人类疾病中的相关性正在研究中。然而,这些化合物仍处于HCC治疗的临床前阶段。
   对脑癌和膀胱癌的研究表明,WP1066可以抑制JAK2。在恶性神经胶质瘤细胞中,WP1066下调STAT3的下游靶标,如Bcl-xL,Mcl-1和c-myc。该药物还选择性激活BAX,诱导凋亡并下调几种抗凋亡蛋白。因此,这些发现表明WP1066和程序性细胞死亡之间有很强的相关性。目前,WP1066正在研究用于在临床试验中脑转移。同样,专家的另一项研究。表明WP1066通过促进膀胱癌细胞的凋亡显示出功效。在HCC中,已显示WP1066抑制MMP并中和UCK2的活性,从而降低了HCC细胞系的迁移和侵袭能力。这些见解共同证明了WP1066作为HCC治疗方法的潜力。
   另一种有效且选择性的JAK2抑制剂是帕克替尼,在一项随机III期试验中,与目前最有效的治疗方法相比,它对骨髓纤维化患者具有临床疗效。总的来说,与最佳治疗方案相比,帕克替尼治疗的患者的总症状评分降低和有效的脾脏体积减少均得到改善。Pacritinib的耐受性也很好,不良事件很少见,患者一般表现出轻度的胃肠道毒性作用。在另一项研究中,Jensen及其同事使用了患者来源的脑肿瘤引发细胞,并证明帕克替尼能够降低这些细胞的细胞活力,并获得令人满意的结果。此外,研究小组确定了帕克替尼与替莫唑胺的相容性。小鼠异种移植物中的这种组合导致中位生存期从52天提高到62.5天,并减少了肿瘤的生长。因此,该研究证明了帕克替尼的潜力,因为JAK抑制剂可以在临床相关模型中延长生存期。在肝癌中,在模拟临床肝癌的发展和肝脂肪变性的进展的小鼠模型中,发现帕克替尼可减少肝纤维化。在用帕克替尼治疗后,这些小鼠中的高水平CK-18也得到有效降低。鉴于大多数肝癌患者均发生肝纤维化,因此在相关疾病模型中观察到的帕克替尼的抗纤维化作用为肝癌治疗提供了有希望的临床应用。
   CTS是从丹参根中提取的植物性醌,对JAK/STAT通路具有抑制作用。在临床前研究中,CTS被证明可诱导细胞凋亡,抑制增殖并减少食道鳞状细胞癌的迁移。在小鼠中,通过CTS治疗可有效减少肿瘤生长,对体重的影响极小,表明其毒性低。因此,CTS已被证明是治疗食管鳞状细胞癌的可行替代方法。在HCC中,发现CTS处理通过通过JAK/STAT信号传导促进细胞凋亡来抑制小鼠肝癌细胞的增殖。此外,CTS被证明可促进体内免疫反应并帮助巨噬细胞在体外转化为M1型,从而增强了促炎和抗肿瘤特性。
   Ruxolitinib是JAK1和JAK2的小分子抑制剂,是首个被FDA批准用于原发性骨髓纤维化的JAK抑制剂。最近,鲁索替尼在复发/难治性白血病中的II期研究表现出令人满意的结果,其3级毒性或更高的毒性。在17%的骨髓增生后肿瘤急性髓性白血病患者中观察到显着反应,其中两名患者完全缓解。尽管鲁索替尼已被广泛研究用于治疗血液恶性肿瘤,但在HCC中的研究仍在临床前。鲁索替尼被证明可抑制HCC细胞系中的细胞增殖和集落形成能力。此外,使用HCC患者衍生的异种移植模型,JAK1肿瘤与其他JAK1突变或野生型肿瘤相比,发现突变对ruxolitinib的敏感性增加。
   除了通过JAK间接抑制STAT3外,STAT3还可以使用小分子化合物直接抑制,例如stattic,OPB-111077,OPB-31121,napabucasin或siRNAAZD9150。
   已经证明,Statstat能够抑制STAT3的活化,二聚化和易位,而与它的磷酸化状态无关。在鼻咽癌细胞系中,Stattic通过降低STAT3介导的CCND1的表达来促进抗肿瘤作用。此外,Stattic被证明可诱导细胞凋亡并抑制细胞活力,从而有效地阻碍了体外癌症的生长。作为一种联合疗法,已证明Stattic与其他疗法具有很好的协同作用,NPC细胞中IC50值降低证明了这一点,证明了药效增强。在HCC细胞系中,Stattic以剂量依赖的方式促进放射疗法诱导的细胞凋亡,并降低肿瘤细胞的存活率和侵袭性。
   专家的第一阶段研究中。对索拉非尼难治性肝癌患者使用OPB-111077,以检查毒性和安全性。该药物总体耐受性良好,有限的患者出现了剂量限制的毒性反应,没有报道与治疗有关的死亡。不幸的是,初步结果显示疗效有限,完全或部分缓解的病例为零,中位无进展生存期为1.4个月。然而,由于其可接受的安全性,可以考虑对OPB-111077进行联合治疗的进一步研究。
   另一种STAT3抑制剂是OPB-31121,已在I期研究中评估了晚期实体瘤。观察到的常见不良反应是胃肠道疾病,包括恶心,呕吐和腹泻。可评估的剂量限制性毒性包括3级腹泻和3级呕吐。总体上,将800毫克/天确定为最大耐受剂量。在八名患者中发现了稳定的疾病,而在十名患者中出现了疾病进展。此外,OPB-31121在一名结肠癌和一名直肠癌患者中显示出肿瘤缩小。因此,尽管副作用不是理想的,但该研究证明了OPB-31121在晚期实体瘤患者中的初步疗效。然而,在一些专家的第一阶段研究中。OPB-31121在晚期HCC患者中显示出较差的抗肿瘤功效。尽管25名患者中有6名疾病稳定,但与周围神经系统相关的毒性副作用限制了该药的长期长期使用。
   Napabucasin是一种STAT3抑制剂,已发现其具有初步的临床疗效。纳帕布辛联合紫杉醇的临床试验在日本胃癌患者中显示出两种药物耐受性良好。据报道,常见的不良反应通常是轻度和胃肠道疾病,但同时使用洛哌丁胺可以控制这些不良反应。发现那巴布星具有令人满意的安全性。该研究中的两名患者表现出临床活动的初步迹象,达到了部分反应。在其中一名患者中,即使在第7周期停用紫杉醇后,仅使用那巴布卡星治疗仍可维持部分应答,直到第21周期。总的来说,这项研究表明,与那巴布星联合使用的药物是一种可行的治疗方法,具有潜在的生存益处,因此,该组合在胃癌和胃食管连接癌中的III期试验正在进行中。在肝癌的临床前研究中,那巴布沙星在体外可促进体外细胞凋亡并抑制原位小鼠模型中的肿瘤生长。使用另一种原位HCC切除小鼠模型,也观察到那巴布星治疗可降低手术后复发的发生率,这很可能是通过抑制IL-11/STAT3信号轴介导的。此外,用那巴布卡星治疗后,AFP和增殖细胞核抗原水平也降低了。因此,有证据表明靶向STAT3信号传导可以减少肿瘤生长并减轻复发风险。目前,纳帕布沙星与索拉非尼联合用于HCC的Ib/II期临床试验正在评估中。
   与小分子抑制剂相比,AZD9150是靶向STAT3的siRNA。在专家的Ib期研究中。弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AZD9150治疗,药物耐受性良好。通常观察到与药物有关的副作用,如疲劳,转运性氨炎和血小板减少症。但是,没有患者因药物相关的毒性而退出治疗。在两名患者中观察到完全和部分缓解,对于完全缓解患者,中位缓解持续时间为10.7个月。总之,AZD9150具有临床意义的抗肿瘤活性,可以被认为是弥散性大B细胞淋巴瘤的安全疗法。在HCC中,使用AZD9150进行了I/Ib期研究,以评估其疗效和安全性。该研究表明,AZD9150具有轻度和一些严重不良事件的良好耐受性。但是,需要进一步的研究来阐明其临床疗效。
   总体而言,这些研究证明了靶向HCC中JAK/STAT途径的潜力。尽管这些抑制剂的临床研究仍处于肝癌的早期阶段,但在其他肿瘤类型中观察到的有益作用也为肝癌的临床疗效提供了迹象。
   JAK/STAT信号的激活是许多癌症中广泛报道的现象。已经证明,JAK/STAT信号传导的多种细胞作用及其与其他信号传导途径的关系是癌症发展和进展的许多关键标志。因此,在具有这种异常信号传导的肿瘤中,靶向激活的JAK/STAT通路的治疗是合理的方法。实际上,有关JAK/STAT抑制剂的大量临床试验和研究证明了这些化合物在缓解各种癌症中的潜力和功效。然而,就HCC而言,对这些化合物的临床研究仍处于早期阶段,其益处有限。由于许多在肝癌中的研究都是使用JAK/STAT抑制剂作为单一疗法,也许这些化合物可以用于组合疗法。凭借其在维持癌症干细胞样细胞中的作用,可以研究JAK/STAT的靶向抑制作用作为HCC的辅助治疗方法,这可能有助于抑制或消除具有肿瘤传播特性的细胞亚群。此外,由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见凭借其在维持癌症干细胞样细胞中的作用,可以研究JAK/STAT的靶向抑制作用作为HCC的辅助治疗方法,这可能有助于抑制或消除具有肿瘤传播特性的细胞亚群。此外,由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见凭借其在维持癌症干细胞样细胞中的作用,可以研究靶向抑制JAK/STAT作为HCC的辅助治疗方法,这可能有助于抑制或消除具有肿瘤传播特性的细胞亚群。此外,由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见靶向抑制JAK/STAT可以作为HCC的辅助治疗方法进行研究,这可能有助于抑制或消除具有肿瘤繁殖特性的细胞亚群。此外,由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见靶向抑制JAK/STAT可以作为HCC的辅助治疗方法进行研究,这可能有助于抑制或消除具有肿瘤繁殖特性的细胞亚群。此外,由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以帮助减轻这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两大挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见由于这些细胞通常介导肿瘤的化学耐药性,因此使用JAK/STAT抑制剂可以缓解这种情况,从而降低耐药性和疾病复发的风险,这是当前HCC治疗领域的两个主要挫折。此外,由于HCC的高度异质性,患者对JAK/STAT抑制剂的反应也可能会发生变化,如ruxolitinib在具有特定特异性的HCC患者源性异种移植肿瘤中的敏感性增加的情况下所见JAK1突变。因此,有趣的是,这些与治疗功效相关的突变是否可以用于临床试验中的HCC患者分层,以达到更好的结果和生存率。总体而言,JAK/STAT途径是HCC的有希望的治疗靶点,尽管需要进一步研究以充分了解分子机制和副作用以改善临床结果和可能的个性化治疗。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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