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转移性肾细胞癌的新型免疫组合 |
免疫检查点抑制剂已从根本上改变了转移性肾细胞癌的治疗方法。在本文中，出国看病服务机构报告并讨论了mRCC中免疫组合的可用数据，为这些患者的治疗前景提供了新观点。出国看病服务机构讨论了免疫检查点抑制剂治疗mRCC的关键临床试验的主要结果。此外，出国看病服务机构讨论了正在进行的临床试验中目前正在研究的新型基于免疫的治疗方法。肾细胞癌是一种特别的免疫原性肿瘤，而免疫疗法是一种关键的治疗方法。广泛的临床试验正在探索肾细胞癌患者中新颖的有希望的免疫组合。
肾细胞癌是最免疫原性的癌症之一。在2005年之前，对于转移性RCC患者，两种细胞因子疗法，例如大剂量IL-2和IFN-α是治疗的基石。但是，这两种药物均与相关毒性和不良预后相关。在随后的几年中，开发了靶向疗法并入了VEGFR抑制剂和，最近，出现了针对mRCC患者的新型免疫疗法。为扩大该病的治疗前景做出了重要贡献。
免疫检查点抑制剂用于通过抑制检查点受体或其配体和细胞毒性来恢复针对肿瘤的免疫反应。T淋巴细胞相关蛋白4。ICI不变已经在治疗的各种线路和组合进行了测试中的mRCC。
已批准将针对CTLA-4的抗体和针对PD-1的抗体用于mRCC，作为中度或低风险疾病患者的一线治疗药物，而作为单药治疗的mRCC患者，纳武单抗进展为先前的治疗。这两个ICI显着改善了mRCC患者的生存结果，从而彻底改变了最初仅基于VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的测序治疗方法。当考虑使用ICI和TKI组合显示成功生存数据的新型一线治疗方案时，这种情况变得更加有趣，换句话说，是彭布罗利珠单抗加阿西替尼，阿维单抗加阿西替尼以及具有ICI和抗VEGF抗体，换句话说，阿替珠单抗加贝伐单抗。
随着免疫疗法的出现和治疗方案的扩大，要应对的一个重要挑战是需要找到并验证预测性和预后性生物标志物，以更好地指导治疗策略，如下所述。
尽管通过免疫疗法获得了进步，但是仍然有一部分无反应的患者，疾病的进展仍然是这些患者自然病史的必然结果。随着对RCC生物学特性以及对免疫疗法和TKIs耐药机制的认识的不断扩展，人们正在加大努力来研究联合疗法或探索涉及其他免疫学途径的新型免疫疗法。关于第一线的治疗，患者经历作为最佳反应分别为20％在渐进性疾病将死-214和在11％的主旨-426和标枪-肾-101。免疫反应取决于多种因素，涉及患者，肿瘤和微环境。许多共刺激或核心压力因子可以促进或抑制针对肿瘤的免疫反应，PD-1/PD-L1只是其中之一。因此，抗PD-1/PD-L1与靶向这些其他途径的其他免疫疗法的组合策略对于克服耐药性很重要。其中，作为共同抑制分子的检查点抑制剂包括淋巴细胞激活基因3，T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白域的3和吲哚胺2,3-二加氧酶1，而共刺激受体是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白和TNFR超家族，成员4。正在评估新型免疫疗法组合方法，以克服由这些途径失调引起的耐药性。
基于这种情况，本文作者报告并讨论了mRCC中免疫组合的可用数据，为这些患者的治疗前景提供了新观点。在整个审查过程中，作者将讨论免疫组合在mRCC治疗中的现状和新颖的免疫疗法，包括与抗PD-1/PD-L1，抗CTLA-4结合，适应性试验，与放射疗法和新型疗法的结合。免疫目标。
关于mRCC的一线治疗，迄今为止，已经公布了四项随机III期试验的结果，并改变了未治疗患者的治疗标准：一项，评估了PD-1抑制剂纳武单抗的组合，使用抗CTLA-4的伊匹单抗，而其他药物则测试了抗PD-1或PD-L1与目标药物的组合。值得注意的是，所有这些试验均招募了具有透明细胞成分的mRCC患者。
PD-1和CTLA-4是免疫应答的两个主要抑制途径，因此靶向两种受体的ICI的组合具有恢复T细胞活性的目的。将靶向剂与免疫疗法结合的生物学原理在于抗血管生成疗法使肿瘤血管形成正常化并激活内皮细胞的能力：这可以诱导T细胞向肿瘤床的更高浸润，从而增强PD-1/PD-L1封锁。
CheckMate-214在1096例患者中比较了纳武单抗联合伊匹单抗与sunitinib的组合：实验组在所有三个主要终点，无进展生存期和总体生存期方面均优于对照组根据国际转移性RCC数据库联盟标准，对中度和低度风险患者的缓解率。延长随访的结果最近发表：在中度和贫困人群中，纳武单抗/伊匹单抗组未达到中位OS，而舒尼替尼组为26.6个月，中位PFS为尼古鲁单抗/依普利单抗8.2个月，舒尼替尼8.3个月，ORR偏爱尼古鲁单抗/依普利单抗。在有利组中，两个治疗组均未达到OS，ORR偏爱舒尼替尼。从该组合中获得的令人兴奋的数据是，在中度和低风险患者中，完全缓解的百分比非常高，该组合为11％，舒尼替尼为1％。
目前在RCC中正在研究的抗PD-1药物的清单包括纳武单抗，彭布罗利珠单抗，camrelizumab和PDR001。尤其是正在研究将Nivolumab与抗MET抑制剂Cabozantinib，Sitravatinib和APL-101组合使用。因此，在Cyto-KIKII期研究中正在研究纳武单抗加卡博替尼在肾脏切除术前作为新辅助疗法进行治疗，而两项I/II期试验正在研究纳武单抗和APL-101的组合或mRCC患者中的西他伐他汀。
拉伐替尼是一种小的多TKI，可增强免疫检查点阻滞作用，并参与许多信号通路，例如TYRO3，AXL，MerTK，VEGFR，PDGFR，KIT，RET和MET。
另一方面，正在研究将纳武单抗与双重p38MAPK/Tie2抑制剂培美替尼，抗缺氧诱导因子2αPT2385或细胞因子调节剂抗CCR4莫加莫珠单抗联合使用高级RCC。
关于缺氧诱导的2α因子，这是RCC中的重要途径，因为它的降解受透明细胞RCC中最常改变的基因VonHippel-Lindau调控。RCC中VHL缺失导致HIF1-2α的积累导致缺氧反应元件的上调。
培美替尼是p38和Tie2的口服生物可利用的小分子抑制剂，通常在肿瘤细胞中被上调。P38是MAP激酶，对于产生诸如TNF和IL-1和IL-6的细胞因子至关重要。Tie2是由血管生成素激活的内皮细胞特异性受体，对血管生成至关重要。通过p38和Tie2抑制，促炎性细胞因子的产生减少，导致肿瘤血管生成，肿瘤细胞生长和存活率降低。
至于彭布罗利珠单抗，三项不同的研究正在评估其与乐伐替尼，cabozantinib或自体树突和细胞因子诱导的杀伤细胞结合的疗效和安全性。
在干扰素或TKI进展后的二线治疗中，另一项II期研究正在探索在第1天施用200mg抗PD-1药物卡瑞珠单抗与自体CIK细胞1×10∧10的组合每3周第14天进行4个周期的治疗，然后使用卡雷珠单抗作为维持治疗。
I/II期研究正在评估atRColizumab与卡博替尼在mRCC中的联合治疗。此外，还设计了三项不同的临床试验，以研究RO6874281，肠胃抑素，苯甲酰胺组蛋白脱乙酰基酶的工程改造型IL-2的阿扎佐珠单抗和贝伐单抗的成瘾性。HDAC抑制剂或IPI-549是mRCC中的口服PI3Kγ选择性抑制剂。
已知的表观遗传机制，例如组蛋白乙酰化或脱乙酰化，对于基因表达至关重要。乙酰化导致增加的DNA可及性，而去乙酰化导致较低的DNA可及性和基因沉默。HDAC抑制剂恩替司他选择性抑制I类和IV类HDAC，从而导致组蛋白乙酰化，基因转录激活以及随后的细胞增殖抑制，终末分化和细胞凋亡。
IPI-549是一种PI3K-γ抑制剂，可阻止PI3K-γ介导的信号通路的激活和PI3K-γ表达细胞的增殖减少。γ亚型通常在免疫细胞或肿瘤细胞中表达，并在正常上皮细胞和结缔组织中受到限制，因此其抑制作用对非肿瘤细胞的影响最小。在肿瘤相关的髓样细胞中对PI3K-γ的抑制可以调节抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤介导的免疫抑制，从而导致对肿瘤细胞的免疫攻击增强。
至于Avelumab，I期和II期两项试验分别研究了卡博替尼或聚ADP-核糖聚合酶抑制剂塔拉唑帕尼与晚期RCC患者的疗效和安全性。
最后，五项研究正在招募患者，以评估durvalumab与tremelimumab联合作为辅助治疗并与危地他滨或抗CTLA-4tremelimumab和新抗原DNA疫苗或奥拉帕尼一起服用或oleclumab在mRCC中发挥作用。
I期研究在转移性泌尿生殖系统肿瘤患者中进行卡博替尼，纳武单抗和伊匹单抗的组合研究；III期研究中将该组合与卡博替尼进行比较单独或舒尼替尼。
另一方面，I/II期试验正在测试纳武单抗加上伊匹单抗和bempegaldesleukin，后者与CD122结合细胞，包括RCC在内的实体瘤患者。
此外，一项针对RCC的II期临床试验正在进行中，自最初诊断后1年内复发了广泛的透明细胞组织学，以研究CMN-001，一种自体肿瘤抗原负载树突细胞免疫疗法，与纳武单抗联合伊匹单抗联合使用进展后，在依维莫司和乐伐替尼口服治疗期间进行二线治疗。最后，I期研究正在评估丁酸梭菌CBM588益生菌菌株与纳武单抗和伊匹单抗联合治疗IV期RCC的疗效和安全性。
关于抗PD-L1药剂，在先前未经治疗的局部RCC患者的I期研究中，将durvalumab与抗CTLA-4tremelimumab联合作为新辅助治疗。
考虑到并非所有患者都可能需要预先加强疗程，并且只有在用尼古洛单抗不能达到良好疗效的患者中才可能需要向伊卢单抗中加用依匹莫单抗，适应性设计已作为改善当前免疫治疗策略的方法进行了研究。最近，已经提出了四项适应性试验的初步结果。
OMNIVORE是一项II期反应适应性试验，研究了依次添加两剂伊匹单抗来诱导纳武单抗无反应者产生反应以及nvolumab持续时间。纳入了83例没有接受过检查点抑制剂暴露的mRCC患者。主要终点指标是尼古拉单抗停药后一年具有部分缓解/CR的比例，以及在加用依匹单抗后转变成PR/CR的尼古拉布无反应的比例。在A组中，PR或CR的患者在6个月内停用了纳武单抗，并进行了观察。对于PD，他们会重新启动纳武单抗，如果PD持续或复发，则将伊匹单抗添加到纳武单抗中。单独接受纳武单抗治疗不超过6个月后，患有稳定疾病或PD的患者接受了两剂伊匹单抗。这种方法导致CR或PR/CR转换率方面的结果不理想，因此不推荐使用。在6个月时，诱导纳武单抗导致11％的患者确认PR。接受纳武单抗单药治疗的患者亚组在治疗后的1年内维持持久的反应。但是不建议在无毒性的情况下尽早停用尼古鲁单抗。
TITAN-RCC是另一项评估适应性方法的研究，该研究适用于258名中度和不良风险透明细胞mRCC患者。患者开始使用纳武单抗诱导治疗；早期显着PD或SD或PD在第16周的患者接受2-4个纳武单抗联合伊匹单抗增强治疗。继续对尼古拉单抗治疗的反应者维持尼古拉单抗加依普利单抗的治疗仅用于进展。与一线治疗中的纳武单抗单药治疗相比，该方法可显着改善ORR。一线尼古鲁单抗单药治疗的主要终点确诊ORR为28.7％。102名患者接受SD或PD的纳武单抗加伊匹单抗加强治疗直至第16周。其中，分别有12％和53％的人具有PR/CR和SD。
HCRNGU16-260是一项II期临床试验，招募了123名初次治疗的透明细胞RCC患者，他们分别接受了nvolumab240mgIVq2周，6剂，360mgIVq3周，4剂，然后480mgq4周，直到PD，毒性或完成96周治疗。PD之前或SD在48周时有可能有资格接受挽救的纳武单抗加伊匹单抗在第3周接受4剂，然后在第4周接受纳武单抗维持长达48周。用纳武单抗联合伊匹单抗进行打捞治疗在PD或SD患者中可行，这些患者对11％的患者对联合治疗有反应。特别是，ORR为29.3％，CR为4.3％，PR为24.8％，SD为40.2％，PD为30.7％。对纳武单抗加上伊匹单抗的最佳反应是PR，SD，PD。Nivolumab单药治疗可作为一线治疗有效，但联合治疗可能是首选，特别是对于中危和低危患者。
最近提出的这些自适应设计研究的最后一个是FRACTION-RCC。在此II期临床试验中，有46位先前接受过检查点抑制剂治疗的患者接受了纳武单抗联合伊匹单抗，直至2年或直到病情进展，或有毒性。ORR为15.2％，没有患者达到CR，有7位达到PR。反应持续时间为2到19个月不等。在ICI进展后的亚组患者中观察到了持久的疗效。
由于新颖的免疫疗法对于mRCC的。这两种策略具有协同作用的证据已导致旨在探索RCC中这种组合的临床试验设计。就此而言，目前有四项不同的II期临床试验正在研究放疗加尼古拉单抗，立体定向放射疗法加伊匹木单抗和尼古拉单抗或阿泰珠单抗加超分割立体定向消融放疗的组合。
在最近的2020年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上，提出了两项结合免疫疗法和放射疗法的研究。NIVES试验是一项纳武单抗结合立体定向身体放疗的II期研究，用于69例mRCC患者经过2次或更早的抗血管生成治疗后进展。首次输注纳武单抗后7天，在一个病变中以10灰分的剂量分三部分进行次分割放疗。这种组合方法的耐受性一般良好，ORR为19％，疾病控制率为63.5％，中位PFS为4个月，中位OS为22.1个月。17例发生了与纳武单抗相关的3-4级不良事件，而没有报道与立体定向放射疗法相关的3-4级毒性。RADVAX是一个II期试验评估在所述第一和免疫疗法的第二剂量之间5个馏分施用1个或2疾病部位的剂量50戈瑞纳武单抗加易普利姆玛与立体定向放射治疗体的结合。招募了25例mRCC患者，这些患者以前未接受过治疗，也未接受过TKI或细胞因子治疗。发现联合治疗具有可接受的安全性并具有56％的ORR和14PR的令人鼓舞的抗肿瘤活性。
随着出国看病服务机构对RCC微环境中免疫细胞活性的认识的增长，在该疾病的治疗领域出现了一系列新颖的联合策略。这种未来方法的第一个示例以CIK单元的使用为代表。CIK细胞是效应CD3+CD56+NKT细胞的异质群体，可以在体外轻松扩增。由于其MHC不受限制和有效的抗肿瘤活性，CIK细胞已成为一种有前途的药理工具。为了扩大CIK细胞的细胞毒性，组合策略正在研究中。出国看病服务机构已经在上面引用了评估CIK细胞与抗PD-1药物卡瑞珠单抗组合的临床试验。有趣的是，另一项I/II期研究正在进行中，以研究CIK与树突状细胞-细胞毒性T淋巴细胞联合治疗包括RCC在内的实体瘤。合理使用这种组合的证据来自CIK/树突状细胞-细胞毒性T淋巴细胞可以减少Treg，髓样抑制细胞和一系列血清肿瘤生物标志物，包括AFP，CA19-9，CA242和CA724。。
在新兴的组合方法中，将聚乙二醇化的IL-2与癌症疫苗结合的可能性似乎也很有趣。DIRECT-01研究已在此范围内设计。这项I/II期试验涉及使用IL-2途径激动剂NKTR-214和VB10.NEO。确实，这种组合已被证明可在临床前模型中获得深层的新抗原特异性T细胞应答和持久的完整肿瘤消退，正如StineGranum在2019年在美国亚特兰大举行的美国癌症研究协会年会上提出的那样。
mRCC中的免疫治疗策略包括使用细胞因子，肿瘤疫苗，T细胞调节和联合治疗方案。尽管预后确实有所改善，但大多数mRCC患者仍在进展，并且继续与高发病率和高死亡率相关。因此，如何克服或改善治疗性武器库的当前陷阱已成为世界范围的首要任务，因此，一些研究集中在：改善免疫调节剂的知识，包括共刺激分子和共抑制分子；用免疫疗法测试新药的新颖组合；结合上述疗法的种类，例如考虑靶向疗法在肿瘤微环境中的免疫调节作用；选择一线免疫治疗后的最佳治疗顺序；确定哪些患者可以进行免疫治疗而不是进展。
有了所有这些新的治疗策略，还有一些悬而未决的问题需要解决。应首选哪种组合？是否有任何因素可以帮助临床医生确定合适的患者进行特定的联合治疗？在第一线治疗中仍然有使用TKI进行单一疗法的空间吗？
应该强调的是，所有的一线试验在主要终点，入组人群，中位随访方面均存在显着差异，因此结果不可比较。例如，随访时间最长的研究是CheckMate-214，而Keynote-426的中位随访时间是12.8个月，标枪肾101的随访尚不成熟，无法评估OS获益。为了选择正确的治疗方法，应考虑一些因素，例如IMDC标准，毒性概况和合并症，患者的偏爱以及治疗的期望目标。纳武单抗的组合加上易普利姆玛仅针对中期和风险贫困患者批准根据IMDC标准，而彭布罗利珠单抗或阿维单抗加阿西替尼的功效是独立于类风险的。PD-L1表达并未成为免疫疗法功效的预测性生物标志物。实际上，在这两种的CheckMate-025和的CheckMate-214它被未示出PD-L1表达和临床结果。
此外，应考虑毒性特征和患者合并症。众所周知，患有自身免疫性疾病的患者必须避免ICI，在这种情况下应考虑TKI单一疗法。
评估的一个重要因素是预期的结果：事实上，结合两个ICI不变，可能是患者一个成功的策略具有低肿瘤负担达到完全缓解的目的，同时用一个ICI的组合目标代理可以在患者的高肿瘤负荷，需要一种快速的肿瘤缩小的症状的疾病是有用的，由这些类型的组合的。
对II期试验IMmotion-150进行的一项有趣的探索性分析表明，具有血管生成特征的患者主要表达与促血管生成有关的基因，对舒尼替尼的反应更好，而表达T效应基因签名的患者则与舒尼替尼升高相关含有阿托珠单抗的两臂疗效。这些结果随后在III期IMmotion151试验的分析中得到了验证。
应该做出进一步的努力来发现和验证特定的生物标志物，以帮助出国看病服务机构在这种不断发展的治疗方案中准确选择患者。在这方面，正在进行BIOREN试验，以寻找接受免疫疗法治疗的RCC患者的特定反应生物标志物。该研究领域中的另一项有趣的研究是BIONIKK研究，该研究是一项使用纳武单抗和伊匹单抗或VEGFRTKI在先前未治疗的透明细胞mRCC中进行的多中心，随机，II期生物标志物驱动的试验。这项研究的目的是确定透明细胞RCC的分子组，这些分子组能够确定将对单独的纳武单抗，纳武单抗联合伊匹单抗或TKI产生反应的患者。
缺乏对免疫疗法应答的经过验证的生物标记物，为新型研究方法开辟了道路。对挥发性有机化合物的分析是最有趣的代表之一，挥发性有机化合物是人们呼气并从血液和细菌释放到肺中的气体。一项正在进行的观察性研究的重点是使用称为电子鼻的特殊设备，该研究招募了425名接受免疫疗法治疗的实体瘤患者。这项研究将在接下来的几个月内完成招募工作，旨在通过一种非侵入性工具来识别这种情况下新的反应生物标志物。
临床上未满足需要在用免疫疗法治疗的患者中找到预测性和预后性生物标志物的需求，并且为解决该问题已做出了许多科学努力。
最近，Braun和同事发表的从592名患者先进透明细胞RCC肿瘤综合遗传，转录和免疫病理学分析从PD-1阻断三个前瞻性临床试验。这项研究特别有趣，因为它提供了与抗PD-1反应相关的免疫基因组机制的见解。众所周知，透明细胞RCC具有中等程度的肿瘤突变负担，但仍对ICI有反应。此外，在这种类型的肿瘤中，高CD8+T细胞浸润通常与对免疫疗法的反应有关，与预后较差相关。值得注意的是，在专家的分析中。在炎症肿瘤对PD-1抑制的反应，免疫排斥和免疫方面，没有发现差异沙漠肿瘤。导致免疫炎症的肿瘤因PBRM1突变而被消除，这与抗PD-1治疗的存活率提高相关，而对于9p21.3的染色体丢失则被丰富，与PD-1抑制剂的预后差有关。此外，肿瘤突变负担，新抗原负荷和HLA合子性与抗PD-1治疗的反应无关。
其他专家的另一项研究。研究了用尼古鲁单抗治疗的黑色素瘤或RCC患者的代谢改变，以应对免疫检查点阻滞。Kynurenine是吲哚胺2，3-双加氧酶或色氨酸2,3-双加氧酶进行色氨酸分解代谢的产物，已被证明可抑制抗肿瘤免疫反应。接受纳武单抗的患者的血清血清犬尿氨酸/色氨酸比例增加。此外，发现犬尿氨酸/色氨酸比率的时间变化与这些患者的OS相关。这项研究指出，PD-1抑制剂可与IDO/色氨酸2,3-二加氧酶抑制剂组合使用，以增强免疫检查点阻滞作用，并且该选定的具有检查点抑制作用的触发犬尿氨酸途径激活的患者可从该组合中受益。
Singla及其同事最近发表的一项研究分析了RCC的胰腺嗜性，并描述了该特殊转移部位的临床行为和生物学特性以及治疗意义。胰腺转移与良好的预后相关，在该分析中，结果显示对免疫检查点抑制剂的耐药性更高，并且对血管生成治疗的反应更好。这种行为反映了这些转移部位的生物学特性，其特点是PBRM1突变频率高，3p丢失和5q扩增，侵略性改变的频率低，例如BAP1突变，9p，14q和4q丢失。此外，胰腺转移瘤似乎表现出减少的T细胞基因特征和增加的血管生成，从而支持其对抗血管生成疗法的敏感性和对免疫疗法的难治性。
总之，广泛的临床试验正在探索针对局部和晚期RCC患者的新型免疫组合。对RCC免疫原性的潜在机制的不断了解以及寻找有效的预测反应性生物标志物的努力将在未来几年扩大该病的治疗前景，从而使人们对为每个患者选择最佳组合的可能性抱有中等乐观态度。
基于免疫的组合是mRCC的新护理标准。正如许多免疫疗法已经被证实和其他一些免疫途径正在调查中，许多问题就出现正确的治疗方法。
在不久的将来要解决的主要临床问题之一是迫切需要适用于接受免疫疗法的患者的预测性和预后性生物标志物。IMDC标准是最常用的预后工具，其预后价值可能与其他变量一起增加，以更好地评估接受免疫疗法治疗的患者人数。PD-L1尚未被确认为RCC患者免疫治疗反应的生物标志物。已经探讨了转移的主要部位作为预后的生物标志物。此外，考虑到特定转移灶的特殊生物学特性，例如胰腺转移灶，它们似乎对免疫疗法更具抵抗力。
未来需要解决的另一个问题，是要针对个体患者更好地调整治疗策略，是评估免疫疗法对nccRCC组织学的疗效，该组织学表现出不同的分子变化谱。
此外，考虑到出国看病服务机构可以使用的多种治疗方案，尚不清楚哪种治疗方案是最好的。回顾性分析或试验比较治疗顺序可能有助于解决该问题。
在未来的几年中，先前讨论的正在进行的试验的结果可能会在RCC中产生新的积极疗法，这可能会导致治疗选择的新视野，在这种情况下，临床医生将面临艰巨的任务，需要为个体提供最佳疗法患者。 |
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