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服用索拉非尼后出现副作用分析
服用索拉非尼后出现副作用分析
  一名接受800mg索拉非尼疗法治疗的甲状腺乳头状癌的53岁妇女迅速经历了3级毒性反应。逐步减少剂量,多次停药至每2天200毫克,但严重的毒性持续。血浆药物监测显示即使在低剂量下也有高暴露量。然后,每3天以200mg的剂量进一步减少剂量,根据RECIST成像,对于疾病稳定的患者,最终的耐受性最终可以接受。药物遗传学研究表明多态性会影响UGT1A9和核受体PXR,可能会导致索拉非尼的肝代谢酶下调。贝叶斯方法估计的患者清除率始终低于通常描述的水平。这是首次,除了影响UGT1A9的突变外,NR1I2的遗传多态性可能与血浆过度暴露和摄入索拉非尼时的严重毒性有关。
   索拉非尼是一种抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的多激酶抑制剂。索拉非尼被批准用于治疗多种实体瘤,例如晚期碘肾癌,不可切除或转移性肝细胞癌以及放射性碘治疗失败后的局部复发或转移性,进行性和分化型甲状腺癌。与大多数口服靶向疗法,索拉非尼的药物动力学是高度可变的,并且可以通过多种推定的原因,如药物-药物相互作用,合并症,或者可能遗传多态性。索拉非尼的典型毒性包括手足综合征,腹泻,高血压,皮疹,疲劳和腹痛。索拉非尼已经证明了暴露-毒性关系。然而,药动学/药效学数据保持稀疏的功效。由于尚未确定治疗窗口,因此目前尚不常规使用索拉非尼进行治疗药物监测,因为伊马替尼或舒尼替尼等其他标志性靶向治疗。在这里,出国看病服务机构报道了一名中年患者,该患者在标准索拉非尼摄入量下治疗甲状腺癌时经历了极其严重的毒性反应。进行了以全血浆药物暴露模拟进行治疗药物监测以及侧重于UGT1A9和PXR转录因子的药物遗传学研究,以阐明该病例。
   一名53岁的妇女被诊断患有放射性碘治疗难以治疗的甲状腺乳头状癌。因此,她被安排每天两次服用标准索拉非尼400mg。该患者还接受了扑热息痛,左旋甲状腺素,奥沙西m和曲马多治疗。没有其他可能抑制CYP3A4或UGT1A9或增加索拉非尼口服生物利用度的药物合用。在治疗开始后2周,观察到严重的毒性反应,首先导致经验性减少了2周的用药剂量,每天两次200mg治疗中断。3级HFS,2级脱发和3级皮肤毒性耐受性仍然很差。然后将剂量逐日减少至200mg,然后再次停药12天,每2天以200mg的剂量恢复使用之前,仍具有严重毒性。在新的2周治疗终止后,索拉非尼最终每3天以200mg的剂量重新开始给药,换句话说,剂量水平比初始标准剂量低12倍。那么,仅1级HFS和1级皮肤毒性耐受性是可以接受的。同时,通过PET扫描成像观察到稳定的疾病,靶病变总和减少了17%,甲状腺球蛋白水平从135ng/ml降至67ng/ml。不幸的是,患者表现出下一个发展迹象,例如甲状腺球蛋白水平反弹,并且经临床检查,患者承认她决定在治疗大约8周后,每4天将剂量减少至200mg,以避免进一步的毒性。
   由于反复经验性降低剂量并不能提高耐受性,因此开始进行血浆药物监测,即,当患者开始接受每日200mg索拉非尼治疗,一次毒性为3级时。用经过充分验证的液相色谱-串联质谱法测定血浆中的索拉非尼,用乙腈一步沉淀后,其浓度范围为0.025-5.0mg/l。一旦已经发生严重毒性,即当患者每天接受200mg,每2天接受200mg以及当患者每天接受200mg时,收集低谷水平的样品每3天服用200毫克。低谷水平分别为5.2、2.3和1.2mg/l。最终在进展中对患者进行了采样,换句话说,在那之后,她承认每4天以200mg的剂量削减剂量,谷浓度为0.3mg/l。接下来使用测得的血浆浓度确定贝叶斯估计值后患者的PK参数,从而模拟在计算机中,浓度与时间曲线下从0到12h下的面积作为整个血浆暴露的指标。
   与肾细胞癌或肝细胞癌的患者相比,索拉非尼在甲状腺癌治疗患者中观察到较高的毒性反应,随后需要降低剂量或中止治疗。用碘疗法和甲状腺功能亢进症对甲状腺癌患者进行预处理通常会导致瘦体重和肌肉减少症的丧失,这可能解释了该人群的毒性报告。在此患者中未发现肌肉减少症。此外,通过CYP3A4抑制的药代动力学药物相互作用可能会导致索拉非尼血浆过度暴露,从而导致严重的毒性。在本例中,出国看病服务机构未发现与索拉非尼低谷CYP3A4和UGT1A9代谢途径发生任何药物相互作用,也未发现口服生物利用度增加,因为未显示任何共同处方药与索拉非尼PK相互作用。值得注意的是,性别以前与索拉非尼摄入后发生HFS的风险增加相关,这表明性别对清除率值有影响。个体PK平均群体药代动力学参数由先前发布的PopPK模型确定和贝叶斯方法测量谷浓度可以在患者的治疗过程中模拟浓度随时间变化和AUC计算。模拟表明,每两天超过200mg的所有剂量导致的暴露水平远高于索拉非尼早期毒性相关的61.9mg*h/l的中位AUC0-12,因此可以解释为什么患者在服用时会出现严重毒性每天以800毫克的标准剂量进行治疗,为什么接下来必须逐渐减少剂量以提高耐受性。特别是在该患者中,AUC0–12每2天一次34.5mg*h/l的剂量仍与影响患者生活质量的副作用有关。每3天一次200mg剂量导致23.8mg*h/l的AUC0–12仅与轻度和可接受的毒性相关,该值低于以前与索拉非尼有关PK/PD关系的数据。在中观察到了类似的趋势:索拉非尼治疗7天的累积AUC在剂量减少或停药的8位患者中更高高于在17例没有的患者中mg*天/l。但是,在,差异不明显,无法确定阈值。重要的是,根据RECIST标准和甲状腺球蛋白监测,该暴露水平与该患者的部分反应相吻合。但是,当出现进展迹象时,带有PK建模支持的治疗药物监测显示血浆暴露已降至19.3mg*h/l,这是因为患者决定自己进一步降低剂量,并且未警告肿瘤科医生剂量降低至200mg每4天摄入一次,因此表明该暴露水平不再足以确保持续的反应。类似地,先前已经描述了稳态谷底血浆索拉非尼浓度与不良反应之间的关系。已发现阈值3.2mg/l将患者分为两组:Css≥3的患者占37.5%。在另外两项研究中,观察到≥2级手足皮肤反应的阈值Css为5.78mg/l和约5.0mg/l。此外,据报道高血压的阈值Css为4.78mg/l。在出国看病服务机构的患者中,每种给药方案的最后一次给药之前的谷浓度分别为每天两次,400mgQD,200mgQD,200mg分别为8.5、5.53、4.49、1.8、0.97和0.574mg/l每2天,每3天200mg,每4天200mg方案。与基于AUC0-12的观察结果一致,400mgBID和400mgQD方案导致谷浓度高于毒性阈值,而接近200mgQD方案的阈值。为了更好地了解该病例,药物遗传学研究集中于UGT1A9和NR1I2基因的多态性,这两种基因均可能影响该患者的UGT1A9的葡萄糖醛糖基转移酶活性。在患者中未发现UGT1A9-rs17868320a典型SNP的T等位基因,已知与≥2级腹泻有关。有趣的是,患者在整个治疗过程中均未出现严重腹泻。五个限定额外的变化UGT1A9*1K,单倍型导致降低的UGT1A9的活性,也进行了调查。虽然这种单倍型没有在患者中,发现了9/10的基因型被发现的UGT1A9-rs3832043,从而表明glucurotransferase活性受损。这种变异的临床影响已经在一组肾脏移植患者中得到了描述:T等位基因携带者对霉酚酸的全身暴露要比野生型患者更大。总之,这些结果表明,受损的UGT1A9介导的排毒模式可能与索拉非尼血浆暴露的增加以及在该患者中观察到的后续毒性有关。
   此外,UGT1A9和CYP3A4这两种在肝脏中代谢索拉非尼的酶的表达水平均受核受体NR1I2的转录调控。该基因多态性的事实NR1I2可以在相I和相II的功能活性影响酶如CYP3A4和UGT家族已被多次证明。在这里,患者还对NR1I2进行了多态性分析,这可能解释了血浆中索拉非尼的浓度升高:NR1I2-rs3814055T/T与NR1I2靶基因NR1I2-的活性降低有关。rs10934498A/G与AA基因型和NR1I2-rs2472677T/C先前与活性SN38暴露增加和SN38清除降低有关,而AA基因型和NR1I2-rs2472677T/C已被证明会影响CYP3A4底物阿扎那韦的PK。该患者索拉非尼清除率低可能归因于UGT1A9和NR1I2的联合存在尽管需要代谢物的剂量的剂量来确定该假说,但仍存在遗传变异。低代谢物水平可以解释出国看病服务机构测量和模拟的高索拉非尼浓度,尽管该病例没有任何其他假设。据出国看病服务机构所知,这是首次对索拉非尼摄入产生极严重的毒性可能与NR1I2基因多态性有关,尽管缺乏功能测试来支持出国看病服务机构的假设。确实,尚不清楚UGT1A9或PXR是否受损。有趣的是,当该患者下一次改用乐伐替尼时,她还经历了严重的毒性反应,需要大幅度削减剂量。由于乐伐替尼PK主要依赖于CYP而非肝脏中的UGT介导的代谢,因此这些进一步的毒性可归因于影响PXR基因的遗传多态性,其下游影响CYP活性。总体而言,已报告的乐伐替尼毒性表明该患者的CYP代谢可能受损,因此除UGT1A9外,PXR可能至少部分涉及出国看病服务机构先前在索拉非尼摄入后观察到的严重毒性。
 
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