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派姆单抗联合阿昔替尼联合治疗晚期肾细胞癌
派姆单抗联合阿昔替尼联合治疗晚期肾细胞癌
  通过基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案改善结局,单一靶向药物的顺序给药已成为转移性肾细胞癌患者的主要治疗范例,受到了挑战。大多数接受序贯单一疗法治疗的患者最终会产生耐药性并屈服于进行性疾病,从而导致寻找能够克服耐药性并导致更持久的治疗反应的疗法。在3期临床试验中,与阿尼替尼+派姆单抗,阿西替尼+阿维单抗,贝伐单抗+阿扎唑单抗和依普利单抗+纳武单抗的组合相比,舒尼替尼具有更好的疗效。在过去的二十年中,转移性肾细胞癌的医学治疗取得了显着进展。在早期的临床试验中,已经证明mRCC对细胞毒性剂有抗药性,并且已经研究了其他全身治疗选择。具有重现性功效的首批药物是细胞因子IFN-α和IL-2。两项随机的3期临床试验表明,IFN-α单药治疗具有统计学意义的总体生存期获益。尽管大多数接受IFN-α或IL-2治疗的患者均无法从治疗中受益,但细胞因子提供了首个循证的全身性mRCC治疗方法。不同患者对全身治疗反应的明显差异促使引入由临床和实验室参数得出的预后评分。可以定义预后良好,中度和不良的患者亚组。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的风险评分在细胞因子时代被普遍采用,并在整个靶向治疗时代中不断使用。后来,引入了国际转移性肾细胞癌数据库联合会评分系统,但是由两种评分系统定义的风险类别在大多数情况下是重叠的。
   靶向治疗的引入是mRCC管理的主要转折点。基于对肾细胞癌分子发病机理的了解,已经出现了两个主要的药物治疗靶标:VEGF信号通路和mTOR。迅速建立起作用于VEGF信号的药物,包括靶向VEGF受体的多种酪氨酸激酶抑制剂或抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗,已成为标准一线药物mRCC治疗。抗VEGF剂的出现导致mRCC自然病史从快速致命的恶性肿瘤转变为慢性疾病。尽管新疗法的引入带来了明显的进步,但不管使用哪种药物,一线治疗的中位无进展生存期都只有12个月以下。作为持久完全反应是罕见的,mRCC自然病史的改变不仅是由于引入了活性一线药物,而且还归因于多种药物在第二或更高治疗方案中的有效性。尽管mRCC中使用的大多数药物都有共同的作用机制,例如抑制血管生成,但是这些药物在先前抗VEGF治疗靶向失败的患者中也有活性,并且随着药物治疗的逐步出现,单药的顺序给药出现了mRCC的主要治疗范例。
   在前线治疗中,mTOR抑制剂Temsirolimus代表唯一具有替代作用机制和经证实的活性的药物,但仅限于预后不良的患者。另一mTOR抑制剂,依维莫司,在第二行的设置由正3期临床试验,但它随后显示劣于具有不同作用机制的,因此,第一方口服MTKI一直主导着线疗法。替沃扎尼和卡波替尼扩大了具有公认的抗VEGF机制并在一线治疗中被证明具有活性的药物的武器库。绝大多数患者的一线治疗,最终经验耐药和疾病进展通常是第12个月,多数患者。
   在治疗选择以及分子发病机制的知识受到限制的时代,序贯疗法的策略或多或少地自发发展。随着新分子的发展,所有抗VEGF药物首先被引入预处理患者中。在先前接受过治疗的mRCC患者中,具有活性的VEGF靶向剂的谱范围更广,除舒尼替尼,帕唑帕尼,贝伐单抗,替沃扎尼或卡博替尼,索拉非尼,阿西替尼和来那替尼之外。第一代MTKI已引入先前治疗的mRCC中,其标签不受先前治疗的限制。面对没有其他可用的治疗选择,在另一个MTKI失败后施用MTKI。序贯治疗的策略仅在随后的前瞻性试验数据中得到证实。
   在针对PD-1的单克隆抗体中,在先前抗VEGF治疗失败的mRCC患者的3期试验中,与依维莫司相比,纳武单抗具有更好的OS。在细胞因子时代结束后10年,随着纳武单抗的出现,在mRCC的治疗中重新引入了免疫疗法,补充了VEGF阻断和mTOR抑制作用。重要的是,免疫检查点抑制剂具有不同的副作用谱,为联合治疗提供了新的机会。
   对于免疫检查点抑制剂和抗VEGF药物的组合存在强大的生物学原理。VEGF通过抑制抗原呈递和T细胞。在动物实验中,VEGF阻断增加了宿主的抗肿瘤反应。此外,免疫检查点抑制剂和抗VEGF剂不是交叉耐药的,并且在透明细胞RCC的不同亚型中可能发挥不同的活性。纳武单抗与早期MTKIssunitinib或pazopanib的组合耐受性差。因此,研究了免疫检查点抑制剂与选择性更高的MTKI阿昔替尼联合使用。
   3期试验比较了抗VEGF药物和免疫检查点抑制剂的组合,包括阿昔替尼与抗PD-1抗体派姆单抗,阿昔替尼与抗PD-L1抗体阿维单抗和贝伐单抗与抗PD-L1抗体的组合已有舒尼替尼的阿特朱单抗报道了该组合的预后改善。优于舒尼替尼单一疗法也已经证明了纳武单抗的与抗CTLA-4抗体易普利姆玛。到目前为止,OS的好处是报道纳武单抗加易普利姆玛和彭布罗利珠单抗加阿西替尼。尽管目前尚无伊匹单抗和纳武单抗的组合以及抗PD-1/PD-L1抗体和VEGF抑制剂的组合之间的前瞻性比较,但此时可获得的回顾性数据显示出相似的疗效。
   随着免疫疗法的到来,出国看病服务机构正在见证联合疗法作为mRCC患者医疗管理的主要范例的新时代的到来。与一线治疗的舒尼替尼单药治疗相比,尼古鲁单抗与伊匹单抗的组合已显示出更高的疗效,从而改变了一线治疗的总体策略。在前瞻性临床试验中同时研究了靶向PD-1或PD-L1的抗体与抗VEGF药物的组合。目前,阿昔替尼加派姆单抗联合用药方案得到了明确的数据支持,表明其相对于MTKI单药治疗具有更高的疗效,并且在OS,PFS和客观缓解率方面具有临床意义和统计学意义。KEYNOTE-426试验的数据突显了出国看病服务机构刚刚开始掌握的整个领域的深刻变化。
   从历史上看,尤其是在晚期化学耐药性肿瘤患者中研究了免疫疗法。在化学耐药性肿瘤中发展免疫疗法和其他靶向疗法的主要原因是缺乏其他有效的治疗选择。传统上,皮肤黑素瘤是已开发出新的免疫疗法概念的疾病,通常在黑素瘤中建立范例后,在mRCC中进行药物测试。现在,mRCC率先采用了这种模式。伊匹单抗和纳武单抗联合治疗转移性黑色素瘤的结果早于mRCC的报道。然而,尽管一些3期临床试验表明在mRCC中联合使用针对VEGF的药物和抗PD-1/PD-L1抗体的益处,但研究仍在研究免疫检查点抑制剂与其他靶向药物的结合。黑色素瘤是目前不够先进,在这一刻没有改变临床实践。
   鉴于过去几年中mRCC治疗领域的深刻变化,很难预测该领域在未来十年甚至更短的时间内将朝什么方向发展。作为单一疗法,作为联合疗法的一部分或在随后的治疗方案中,靶向VEGF的MTKIs已在mRCC治疗中占据主导地位超过十年。到目前为止,一线抗VEGF治疗失败的患者通常会引入新药物,包括具有不同作用机制的药物,例如mTOR或免疫检查点抑制剂,从而延长了疾病控制时间和OS延长时间,为序贯治疗策略。然而,尽管明显增加了OS,但该策略为长期疾病控制提供了有限的前景。尽管VEGF阻断在相当大比例的患者中引起快速反应,但是耐药性的发展限制了抗VEGF疗法的长期疗效。相反,免疫疗法的完全缓解率更高,而且这些缓解似乎是持久的。因此,与免疫检查点抑制剂联合使用的成功代表了mRCC治疗的转折点。
   组合治疗的出现也为mRCC中新疗法的评估带来了根本的范式转变。基于免疫检查点抑制剂的联合疗法的出现重新引入了OS作为mRCC治疗效果的主要指标,取代了十多年来一直是疗效的主要参数的PFS。在序贯疗法时代,证明OS益处似乎是几乎无法实现的目标,特别是在一线治疗中,因为OS明显受到后续疗法的影响。事实上,即使是舒尼替尼,在3期临床试验OS的好处是交界性和可证明只统计修正后。即使对于较早的二线治疗,也无法证明OS的益处。后来,根据积极的OS数据,将纳武单抗,cabozantinib和乐伐替尼引入二线治疗。在CheckMate214和KEYNOTE-426试验中在一线设置中演示OS是一个重要的里程碑,将OS作为疗效的主要参数。
   与其他晚期恶性肿瘤类似,联合治疗正在取代mRCC中的单一疗法。从历史上看,mRCC中联合治疗的想法并不新鲜。在靶向治疗出现之前,为了实现更高的疗效,已使用了边缘活性剂的组合,例如细胞因子组合或将细胞因子与细胞毒性剂联合的方案。有了免疫检查点抑制剂,出现了一种具有不同作用机理的新型高活性药物,可以与靶向VEGF途径的药物联合使用。
   随着临床试验研究免疫检查点抑制剂和其他MTKI的组合,包括乐伐替尼和Cabozantinib正在进行中,很难预测基于免疫检查点抑制剂的联合方案与舒尼替尼在治疗期间的优势相似序贯治疗时代。很难预测mRCC的联合治疗策略将朝哪个方向发展,三种或更多种药物的联合治疗方案是否可行,还是着眼于寻找最佳的两种药物联合治疗还是困难的。
   免疫逃逸被认为是癌症的基本特征之一。在患有晚期实体瘤的患者中,免疫系统在肿瘤微环境中和循环系统中都处于功能障碍。VEGF是导致癌症免疫系统抑制的主要因素之一。因此,VEGF阻断与免疫检查点抑制的组合可能导致协同作用,可以在治疗上加以利用。靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体可能对抗肿瘤免疫有不同的作用,但是与阻断PD-L1相比,阻断PD-1是否会转化为临床上有意义的疗效差异仍有待确定。只有抗PD1和抗PD-1抗体的前瞻性对比可以肯定地证明一种方法优于另一种方法。不同方案之间的比较更加复杂,因为抗PD-1或抗PD-L1抗体的活性可能存在差异,而抗VEGF伴侣药物活性的差异也使这种差异更为复杂。
   一线治疗范式的改变对第二和以后的治疗有明显的影响。在前线治疗中采用基于免疫疗法的组合,靶向VEGFR的MTKI可能继续主导第二和后续治疗。当前可用于mRCC治疗的所有MTKI在二线环境中均表现出活性。舒尼替尼和索拉非尼在mRCC的治疗推出的第一靶向药物,最初注册的基于活动的患者没有细胞因子。细胞因子免疫治疗后的功效也已证明对帕唑帕尼和阿西替尼。随后,将卡巴替尼和乐伐替尼添加到二线MTKI的武器库中。在AXIS试验中,证明了阿昔替尼优于索拉非尼。在对mRCC具有活性的MTKI中,乐伐替尼是与另一种药物依维莫司联合使用的唯一药物。尽管MTKI失败的患者是第一线具有三线二线数据的药物,但依维莫司已被证明比卡波替尼,尼古鲁单抗或雷伐替尼明显差在此患者人群中。尽管依维莫司不是第二线治疗中考虑的药物,但无论是组合治疗还是后续治疗,依维莫司仍然是一种有价值的药物。有关在一线环境中给予免疫检查点抑制剂后MTKIs或mTOR抑制剂活性的数据显然只是出现。Nivolumab是一种活性剂,是MTKI后第二或第三线治疗的首选治疗方法之一。基于一线治疗中显示的功效,可以预期靶向PD-1/PD-L1相互作用的其他单克隆抗体在先前治疗的mRCC患者中也将具有活性。鉴于免疫检查点抑制剂治疗期间客观反应评估的复杂性,毫不奇怪,在接受纳武单抗治疗的mRCC患者中,疾病进展后继续使用纳武单抗会导致明显的客观反应率。只有将来的临床试验才能确定,在进展为免疫检查点抑制剂的患者中,在进展后立即或在用其他药物干预治疗后立即施用相同或不同的免疫检查点抑制剂是否会导致疾病控制。
   Pembrolizumab,选择性的IgG4-κ单克隆抗体针对PD-1,防止之间的相互作用的PD-1受体及其配体PD-L1和PD-L2。据报道,Pembrolizumab可以在不同的晚期肿瘤中诱导持久反应。
   阿西替尼是一个第二代口服生物可利用选择性MTKI。阿昔替尼选择性抑制VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3,但对血小板源性生长因子受体和KIT的抑制作用较弱。基于相位3AXIS试验的结果阿西替尼已经被引入作为二线剂使用索拉非尼作为比较器。但是,随后在第一线试验中进行的3期试验未能证明阿西替尼优于索拉非尼的优势,但该试验的动力不足。与较早引入的MTKI相比,阿西替尼的活性至少与其他MTKI相当,并且阿西替尼的选择性更高,这导致了阿西替尼与免疫检查点抑制剂联合治疗的试验。在1b期试验中,将阿昔替尼与彭布罗利珠单抗联合使用的方案显示出活性且耐受性良好,从而导致了3期研究的进一步研究。
   Pembrolizumab是一种人源化IgG4-κ单克隆抗体,它是通过将小鼠抗人抗PD-1抗体的可变序列与具有稳定S228PFc突变的人IgG4-κ同种型框架融合而产生的。Pembrolizumab是一种有效的,高度选择性的单克隆抗体,对PD-1受体具有高亲和力,可直接阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用。PD-1与PD-L1的结合是一种控制免疫反应的稳态机制,该机制抑制T细胞活化以避免自身免疫,这也可用于肿瘤的免疫逃逸。
   派姆单抗的清除率低,与结合循环T细胞相关的分布体积有限,消除半衰期为14至22天。药代动力学模拟已经表明剂量依赖性目标接合,具有完全饱和的剂量1毫克/公斤,每3周或更高。较早的试验研究了根据体重给予的派姆单抗,剂量范围从每3周2mg/kg到每2周10mg/kg。结果表明,根据体重和每3周200毫克的统一剂量计算出的剂量是可比的,而固定剂量的好处是无药物浪费,并减少了出错的可能性。派姆单抗通过蛋白质分解代谢消除,单器官功能障碍不影响派姆单抗清除率。同样,肾功能不全或肝功能障碍可能不会影响派姆单抗的暴露。
   阿昔替尼的半衰期较短,介于2到5小时之间,可解释为每天两次口服。该分子在15天内达到稳态。阿昔替尼的吸收是pH依赖性的,并且随着pH的下降而显着增加。阿昔替尼代谢的主要途径是通过细胞色素P4503A4/5,在较小程度上是通过CYP1A2,CYP2C19和尿苷二磷酸葡萄糖醛糖基转移酶1A1。主要通过肝胆排泄消除阿西替尼,而肾排泄占不到20%。高白蛋白结合率可能对低血清白蛋白浓度的患者有明显的影响。食品不会对阿西。与Child-PughA肝功能障碍相比,Child-PughB患者的阿西替尼血浆浓度升高的报道。由于阿昔替尼清除率不受肾脏功能的影响,因此对于任何肾功能不全的患者,无需调整阿昔替尼的剂量。此外,在传闻中已将阿昔替尼在血液透析患者中的给药描述为安全的。有趣的是,已提出高血压,尤其是舒张压升高,这是用不同MTKI靶向VEGFR治疗的患者的常见不良事件,是阿昔替尼疗效的生物标志物。
   在第1阶段剂量探索研究招募患者与一系列不同的肿瘤性疾病的,在第2阶段或3试验设定剂量单药阿西替尼和彭布罗利珠单抗用于进一步测试的建立。每日两次两次服用阿西替尼的剂量方案用于随后的测试。有人建议在不存在高血压的情况下,将阿西替尼的剂量逐步增加至每天两次两次,每次剂量可能增加至10mg。关于阿昔替尼的抗肿瘤活性,一项1期试验显示了六分之二的mRCC患者中有部分反应。
   已在mRCC中将阿昔替尼和彭布罗利珠单抗作为单药在2期试验环境中进行了研究。与其他MTKI相似,在细胞因子衰竭后,首先在mRCC患者中评估了阿昔替尼的活性。在一项对细胞因子难治性mRCC患者的2期试验中报告了令人鼓舞的结果,其客观缓解率为44%,中位PFS为15.7个月。随后,在一项随机3期AXIS试验中,将Axitinib与sorafenib进行了比较,该试验纳入了未接受过一线治疗的mRCC患者。阿昔替尼组中位PFS显着延长。单药阿西替尼的活性也进行了研究中未治疗过的患者mRCC的在随机化的2期研究。在试验中获得的中位PFS为14.6个月,中位OS为35.2个月。但是,对于未接受过治疗的mRCC患者。
   派姆单抗的1期试验证实最大耐受剂量为10mg/kg。尽管如此,随后仍采用2mg/kg的剂量并将其用于注册适应症。之后,引入了200mg的统一剂量。
   KEYNOTE-427试验在具有透明细胞和非透明细胞组织学的mRCC患者中测试了Pembrolizumab的单药活性。该试验招募了110名透明细胞mRCC患者和165例非透明细胞组织学患者接受彭布罗利珠单抗单药治疗。在透明细胞mRCC中的结果显示,缓解率为36%,包括完全缓解的3%,中位PFS为7.1个月。在非透明细胞mRCC中,缓解率为26%,12个月的PFS和OS率分别达到25和74%。然而,KEYNOTE-426试验的开创性结果显示了派姆单抗与阿昔替尼联合使用的明显优势。分为两个阶段的试验设计包括确定最大耐受剂量的剂量寻找阶段和评估安全性和有效性的剂量扩展阶段。在口服阿昔替尼的两种药物中,均以标准剂量作为起始剂量。开始剂量为11。随后的剂量扩展期使用了起始剂量。52名患者的合并治疗中位持续时间为14.5个月。对于两种药物,建议进一步测试的剂量与单药治疗中使用的药物剂量相同。彭布罗利珠单抗和axitinib的组合显示出显着的客观缓解率73%,包括8%的完全缓解和中位PFS达到20.9个月。毒性概况未引起任何具体关注。在34位患者中观察到了3或4级与治疗相关的不良事件。来自1b研究与阿昔替尼联合彭布罗利珠单抗结合的这些有希望的结果直接导致了KEYNOTE-4263期试验。
   KEYNOTE-426是一项针对未接受过治疗的晚期RCC的患者进行的开放标签3期试验。总共432例患者以1:1的比例被随机分配给彭布罗利珠单抗和axitinib,而429例患者被随机分配至舒尼替尼每个6周周期中的4周。这项研究通过独立的中央放射学审查,根据《1.1版实体肿瘤反应评估标准》的评估,设定了包括OS和PFS在内的双重主要终点。根据IMDC风险组类别和地理区域对患者进行分层。在中位随访12.8个月后,中位PFS达到15.1个月,派姆单抗加阿昔替尼组的95%CI为12.6-17.7个月,而舒尼替尼组为11.1个月。赞成使用派姆单抗联合阿昔替尼治疗的疾病进展或死亡的危险比为0.69。此时,任一手臂均未达到中位生存期。派姆单抗联合阿昔替尼组和舒尼替尼组在12个月时的生存率分别为89.9%和78.3%。派姆单抗加阿昔替尼组的死亡危险比为0.53。关于试验的次要终点,联合治疗组的客观缓解率为59.3%,舒尼替尼治疗组的客观缓解率为35.7%。在联合治疗组中有5.8%的患者观察到完全缓解,而舒尼替尼治疗的患者为1.9%。尽管在联合治疗组中未达到中位反应持续时间,但舒尼替尼组的中位反应持续时间为15.2个月。
   在所有预定义的亚组中,派姆单抗加阿西替尼的OS获益总体上是一致的,包括IMDC风险组,年龄,性别,工作状态,PD-L1表达或转移部位数量。根据KEYNOTE-426试验的结果,培贝珠单抗与阿西替尼的联合治疗被确立为mRCC患者的新一线治疗方法。
   显然,与单药相比,联合治疗的毒性更高。阿昔替尼和派姆单抗联合治疗的1b期试验数据显示,在34位患者中发生了3或4级与治疗相关的不良事件。最常见的3或4级毒性是高血压,然后是腹泻和疲劳。3或4级的其他不良事件包括4例的ALT活性增加和2例的AST活性增加,以及2例分别观察到掌-红斑感觉异常,头痛和体重减轻。在任何级别的潜在的与免疫相关的不良事件中,最普遍报告的是:腹泻有29%,ALT活性增加了17%,AST活性增加了13%,甲状腺功能减退症有13%,疲劳症有12%。还观察到了淋巴细胞减少症。没有报道与治疗有关的死亡。
   在3期KEYNOTE-426试验中,在联合组429例接受治疗的患者中有98.4%在舒尼替尼组425例接受治疗的患者中有99.5%报告了任何等级的不良事件。在联合或单药舒尼替尼治疗的患者中观察到3级或更高级别的不良事件,分别为75.8和70.6%。根据研究者的意见,与研究治疗相关的3级或更高级别的不良事件分别记录在62.9%和58.1%的病例中。联合用药中一种药物的治疗中断频繁发生,影响了69.9%的患者,而阿昔替尼的剂量减少发生率达20.3%。在舒尼替尼组中,治疗中断的发生率为49.9%,剂量减少为30.1%。30.5%的患者因不良事件而停止联合用药中的任何一种的治疗,而10.7%的患者均停用两种药物。在舒尼替尼治疗的患者中,停药的发生率为13.9%。据报告有11位患者因不良事件死亡的死因被认为是与治疗相关的不良事件,包括重症肌无力,心肌炎,坏死性筋膜炎和肺炎。在舒尼替尼治疗的患者中,有15名患者因不良事件死亡,其中有7例被认为与治疗有关。任何等级中最常见的不良事件是双手腹泻和高血压。在彭布罗利珠单抗加axitinib组中,最常见的3级或以上不良反应是高血压,ALT活性增加和腹泻,其次是AST活性增加和手掌足底红斑感觉异常。其他3级或更高级别的不良事件发生率较低,据报道不到5%的患者。
   目前,靶向VEGF途径的药物和免疫检查点抑制剂代表了mRCC中最活跃的治疗选择。这些方法针对的是癌症的两个基本特征,这些特征在RCC,VEGF驱动的血管生成和逃避免疫系统中具有重要意义,据推测,当这两类抗癌药物同时存在时,可能产生互补甚至协同作用。结合。多项前瞻性3期临床试验研究了抗VEGF药物与针对PD-1/PD-L1相互作用的免疫检查点抑制剂的组合或针对不同目标的免疫检查点抑制剂的组合是否可以改善抗VEGF单药治疗的疗效MTKI舒尼替尼。
   改进的结果已证明,在与舒尼替尼的比较,阿昔替尼加彭布罗利珠单抗,阿西替尼加阿维单抗,并与阿特朱单抗,以及用于易普利姆玛和纳武单抗。但是,迄今为止,仅对阿昔替尼与派姆单抗和依匹莫单抗与纳武单抗的组合证明了OS获益。目前,关于VEGF阻断和PD-1/PD-L1抑制作用的联合观察到的疗效增加是由互补的作用机制引起的还是存在真正的协同作用,尚无定论。尽管目前尚无前瞻性数据将伊匹木单抗和尼古鲁单抗的组合与抗PD-1/PD-L1抗体和VEGF抑制剂的组合进行比较,但可用的回顾性数据表明这两种方法可产生可比的结果。目前,对于派姆单抗加阿西替尼治疗方案最有说服力的证明了联合治疗的益处,该方案显示OS,客观缓解率和PFS的显着改善在所有预定义的亚组中都是一致的。之间的结合疗法,纳武单抗的组合OS益处的其它试验和易普利姆玛与舒尼替尼相比表现在在意向治疗人群的患者中间或不良预后。其他试验中的OS数据尚不成熟,但第一份报告并未表明OS曲线是分开的,并且考虑到第二线治疗方案的可用性,可能永远无法证明这些组合的OS。
   这些试验的结果不仅为mRCC建立了新的治疗标准方案,而且改变了该疾病的医疗管理的整个概念。由于这些结果和其他试验。缺少将MTKI与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体单药疗法进行比较的直接研究。
   引入联合疗法的3期试验招募了主要有透明细胞组织学的患者。尽管有一些证据表明,与舒尼替尼相比,免疫检查点抑制剂在肉瘤样分化患者中具有增强的活性,但免疫检查点抑制剂在非透明细胞mRCC患者中的疗效数据更为有限。从安全的角度来看,将免疫检查点抑制剂与抗VEGFMTKI结合使用可能会面临挑战,因为某些MTKI的脱靶活性较广,与第一代抗VEGFMTKI相比,联合治疗可能会产生令人禁止的毒性。因此,开发了具有贝伐单抗的免疫检查点抑制剂的联合方案,贝伐单抗具有单克隆抗体或阿西替尼的内在特异性。但是,即使使用贝伐单抗或阿昔替尼等选择性药物,联合治疗的某些副作用仍可能是一个问题。彭布罗利珠单抗和axitinib的组合,肝毒性成为潜在的问题。尽管在阿西替尼加派姆单抗联合用药的1期试验中肝毒性不是主要问题,但在用KEYNOTE-426治疗的患者中,分别有13和7%的患者出现了3级或4级ALT和AST升高。在单药治疗试验中,据报道阿西替尼的3级或4级ALT和AST升高介于1-4%之间,而对于彭布罗利珠单抗则更为罕见。只有现实世界中的临床实践数据才能显示出肝毒性将如何影响派姆单抗联合阿昔替尼的使用。
   生物标志物的评估是癌症患者管理中必不可少的组成部分,代表了靶向疗法概念的基础之一。但是,在mRCC中,生物标志物的研究远远落后于新试剂的引入。在mRCC的,现有证据表明,PD-L1表达更多的是一种预后比预测参数。已经证明,靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体的给药可以逆转PD-L1表达的负面预后影响。视情况而定,免疫系统的激活可能会抑制并促进肿瘤的生长。实际上,炎症对于肿瘤的进展是必不可少的,而导致轻度炎症的慢性免疫刺激与癌症患者的不良预后有关。慢性免疫刺激可以通过生物标志物如新蝶呤的测量来评估。新蝶呤是通过在不同的疾病活化巨噬细胞,包括癌症,和在癌症患者中,增加的产量的新蝶呤是预后不良,包括mRCC患者。新蝶呤的产生是由IFN-γ诱导的,IFN-γ也诱导了吲哚胺2,3-二加氧酶的活性,该酶催化色氨酸向犬尿氨酸的转化。吲哚胺2,3-二加氧酶可能是导致肿瘤微环境中免疫抑制的重要因素之一。最近,据报道治疗期间犬尿氨酸/色氨酸比例的增加预示了用纳武单抗治疗的mRCC患者的预后较差。
   药物组合的给药明显增加了成本,特别是对于创新分子。迄今为止,医学肿瘤学中的新药通常是由同一家制药公司销售的,这为使该药可用的价格安排开辟了道路。当具有竞争利益的不同公司销售一种组合时,将出现一个充满挑战的情况,例如在彭布罗利珠单抗和axitinib组合的情况下。
 
海外医疗
  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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