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肝细胞癌的全身治疗
肝细胞癌的全身治疗
  近十年来,晚期肝细胞癌的全身治疗仅限于酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼。包括检查点抑制剂,TKI和抗VEGFR抗体在内的各种药物均显示出治疗效果。首次鉴定出优于当前标准的一线治疗药物阿特珠单抗和贝伐单抗的组合,这可能改变了出国看病服务机构治疗HCC的方式。在这篇综述中,出国看病服务机构总结了有关晚期肝癌患者全身治疗的当前数据,重点是包括免疫检查点抑制剂,TKI和局部区域疗法在内的联合疗法。出国看病服务机构阐明了最近试验的结果,并讨论了诸如缺乏预测性生物标志物来鉴定可从新型治疗策略中受益的亚组的挑战。
   肝细胞癌代表了全球第五大最常见的癌症,在欧洲或北美,其发病率也在不断增加。在大多数情况下,肝癌会产生肝癌。尽管建议对肝硬化患者进行定期超声检查,这可能导致早期诊断,但根据巴塞罗那肝癌临床分期分期系统,许多患者仍处于疾病的中期或晚期。BCLC分类将患者的肿瘤负担,肝功能障碍程度和表现状态分为五个不同的类别。疾病晚期的患者,以及在局部治疗下已进展的中期患者,只要肝功能和功能状态得到良好保护,就应接受全身治疗。
   直到最近,需要全身性治疗的患者仍被毒性和酪氨酸激酶抑制剂的治疗所影响为中度有效,常常导致预后不良。经过许多阴性试验后,迫切需要新的治疗方法。在这种情况下,免疫疗法已被引入许多癌症的治疗算法中,包括恶性黑色素瘤,肺癌或血液系统恶性肿瘤。在肝细胞癌患者中,这种疗法似乎特别有前景,因为几乎所有HCC都在具有免疫抑制环境的肝硬化肝中发展,该环境可能由例如检查点抑制剂调节。线,早期阶段I/II期试验饲养迅速引入到治疗的算法HCC患者。而且,雷莫昔单抗是一种针对VEGFR2的新型抗体,已被证明可用于血清AFP水平升高的患者。因此,与2016年之前的时期相比,现在有许多不同的化合物可用于HCC。但是,由于顺序使用的单一药物的疗效似乎仍然有限,因此已经测试了包括不同物质类别的联合疗法,这可能会在不久的将来改变治疗算法。在这篇综述中,出国看病服务机构总结了近期临床试验在HCC背景下分析这些新物质的结果。此外,出国看病服务机构讨论了当前的适应症,并概述了用于需要全身治疗的HCC患者的新型治疗算法。
   对于处于适合局部治疗的疾病的晚期疾病阶段或处于中期疾病阶段的患者,建议进行全身治疗。2008年,索拉非尼肝细胞癌评估随机方案试验确立了索拉非尼作为全身治疗HCC的标准。索拉非尼是一种TKI,主要靶向VEGFR2,PDGFR和KIT。SHARP研究分析了索拉非尼与安慰剂相比在肝功能良好的肝癌患者中的一线治疗的有效性和安全性,这些患者不适合手术或局部区域治疗。与接受安慰剂的患者的7.9个月相比,索拉非尼的中位生存期显着增加了10.7个月。同时,索拉非尼的无进展生存期明显更长,治疗反应率不受索拉非尼的影响。亚太地区试验报告了相似的疗效。两项研究均显示不良的毒副作用,其中以腹泻,手足综合征,疲劳和厌食为代表,是最常见的副作用。在最近发表的荟萃分析中,索拉非尼在无肝外扩散,丙型肝炎病毒感染和中性粒细胞与淋巴细胞比率低的患者中特别有效。
   自从引入索拉非尼许多其他化合物,包括厄洛替尼,brivanib,舒尼替尼,利尼和依维莫司已经在一线治疗HCC的被测试,而没有显示优越性。因此,索拉非尼仍然是唯一的一线治疗方案,直到另一种TKI乐伐替尼在2018年显示为不逊色。
   乐伐替尼与索拉非尼相似,代表口服的TKI,靶向VEGFR1-3,FGFR1-4,PDGFR,RET和KIT。在HCC的背景下,乐伐替尼在REFLECT试验中进行了测试,这是一项开放标签,多中心,非劣效性试验,比较了未经索拉非尼和乐伐替尼在经组织学证实为晚期的未治疗患者肝癌尽管该研究显示,乐伐替尼组的中位生存期仅略微改善,但肿瘤反应显着改善和进展时间。接受乐伐替尼的患者的缓解率显着更高1.1,分别为18.8和6.5%,主张在肿瘤缩小有必要时应使用乐伐替尼。进一步的亚组分析显示,亚洲患者,乙型肝炎病毒感染患者和高AFP血清浓度患者均表现出使用乐伐替尼的治疗有特殊益处。与索拉非尼相比,乐伐替尼与更频繁的副作用相关,这可能是由于乐伐替尼手臂的治疗时间更长。重要的严重不良事件是乐伐替尼的高血压和体重减轻,以及sorafenib的皮肤毒性和腹泻。根据这些数据,目前的指南建议索拉非尼和lenvatib用于不可切除的HCC的一线治疗,对于BCLCB而言,不可手术或经动脉治疗无法修正的HCC患者均表现出使用乐伐替尼的治疗有特殊益处。与索拉非尼相比,乐伐替尼与更频繁的副作用相关,这可能是由于乐伐替尼臂的治疗时间更长。重要的严重不良事件是乐伐替尼的高血压和体重减轻,以及sorafenib的皮肤毒性和腹泻。根据这些数据,目前的指南建议索拉非尼和lenvatib用于不可切除的HCC的一线治疗,对于BCLCB而言,不可手术或经动脉治疗无法修正的HCC患者均表现出使用乐伐替尼的治疗有特殊益处。与索拉非尼相比,乐伐替尼与更频繁的副作用相关,这可能是由于乐伐替尼手臂的治疗时间更长。重要的严重不良事件是乐伐替尼的高血压和体重减轻,以及sorafenib的皮肤毒性和腹泻。根据这些数据,目前的指南建议索拉非尼和lenvatib用于不可切除的HCC的一线治疗,对于BCLCB而言,不可手术或经动脉治疗无法修正的HCC证明可从乐伐替尼治疗中获益。与索拉非尼相比,乐伐替尼与更频繁的副作用相关,这可能是由于乐伐替尼手臂的治疗时间更长。重要的严重不良事件是乐伐替尼的高血压和体重减轻,以及sorafenib的皮肤毒性和腹泻。根据这些数据,目前的指南建议索拉非尼和lenvatib用于不可切除的HCC的一线治疗,对于BCLCB而言,不可手术或经动脉治疗无法修正的HCC证明可从乐伐替尼治疗中获益。与索拉非尼相比,乐伐替尼与更频繁的副作用相关,这可能是由于乐伐替尼手臂的治疗时间更长。重要的严重不良事件是乐伐替尼的高血压和体重减轻,以及sorafenib的皮肤毒性和腹泻。根据这些数据,目前的指南建议索拉非尼和lenvatib用于不可切除的HCC的一线治疗,对于BCLCB而言,不可手术或经动脉治疗无法修正的HCC。
   与主要组织相容性复合物分子结合的肿瘤相关抗原位于免疫递呈细胞的表面。在淋巴结内,这些细胞将这种抗原呈递给未成熟的T细胞,后者被激活并发展为所谓的CD8阳性激活T细胞,该CD细胞能够识别位于肿瘤细胞上的抗原,并在激活后诱导肿瘤细胞死亡。此过程受到PD-1蛋白和CTLA4等所谓检查点的负面调节。PD-1是一种受体,在活化的T细胞和B细胞以及髓样细胞上表达。PD-1被其配体PD-L1和PD-L2激活会抑制T细胞活性,从而引起免疫抑制。尽管PD-L1在大多数组织中表达,但PD-L2仅由抗原呈递细胞表达,这突出了PD-L1在癌症免疫中的作用更为突出。考虑到PD-1/PD-L1复合物的免疫抑制活性,防止PD-1受体的激活可能有助于恢复免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞的能力。与PD-1/PD-L1相反,CTLA4是另一种主要在T细胞上表达的免疫检查点蛋白,在淋巴结中含量最高,并特异性调节活化淋巴细胞的增殖。在生理环境中,CTLA4主要负责终止T细胞活性并防止T细胞反应过度,在恶性条件下,它会抑制肿瘤微环境中肿瘤抗原激活的T细胞的活化,增殖和产生。。像抗PD-1/PD-L1定向抗体一样,抗CTLA定向治疗可能会重定向免疫系统以攻击肿瘤。大多数HCC发生在可能通过免疫调节治疗“重新激活”的免疫抑制性微环境中。在HCC背景下已测试了多种免疫疗法。在早期临床试验中对包括针对glypican-3的肽疫苗以及溶瘤和树突状细胞疫苗在内的疫苗接种进行了分析,并显示出令人鼓舞的结果中进行了总结。此外,JX-594在I期研究中显示出活性,该研究包括10例晚期HCC患者。根据这些数据,启动了PHOCUSIII期试验,但根据最近的新闻发布,该试验在首次中期分析后停止了。这些研究和其他研究的研究结果将进一步阐明疫苗免疫疗法在肝癌中的作用。
   最近,检查点抑制剂被引入作为治疗实体瘤的一类新物质。这些抑制剂的原理是克服对肿瘤的免疫耐受,该免疫耐受是由某些抑制性分子例如PD-1,PD-1配体,PDL-1或CTLA-4介导的。在HCC的背景下,CheckMate-040研究是一项非随机I/II期研究,纳入了56例未经治疗的患者,这表明该检查点抑制剂纳武单抗可能对晚期HCC的一线治疗有效。最近,提出了一项更大,随机的CheckMate-459研究的结果,该研究调查了纳武单抗在III期设计中的功效。在这项研究中,总共743例患者被随机分为接受纳武单抗的实验组和接受索拉非尼的对照组。但是,在IIT或PD-L1阳性队列中,OS和PFS均无差异。尽管对于纳武单抗的肿瘤反应稍好一些,但两组的疾病控制率相当。如预期的那样,纳武单抗的毒性特征明显优于索拉非尼。尽管许多专家认为CheckMate-459的结果具有“临床意义”,但该研究在统计学上仍然是阴性的,并且不应当将纳武单抗用于未经治疗的晚期HCC患者的常规护理。
   除了尼古鲁单抗,最近还对贝伐单抗和阿佐单抗的组合进行了肝癌患者的一线治疗。首先,多臂Ib期GO301240研究通过将119例晚期HCC患者随机接受贝伐单抗/阿托珠单抗或阿托珠单抗的组合作为单一药物,为这种组合的疗效提供了证据。在这项分析中,双联疗法与出色的肿瘤反应相关,并且在PFS方面优于单一疗法。这些结果已被来自III期多中心IMBRAVE-150研究的数据所证实。在这项研究中,总共501例晚期HCC患者被随机分为实验组的阿特珠单抗联合贝伐单抗和对照组的索拉非尼。并行测试了OS和PFS作为主要终点。联合使用可显着提高生存率:联合用药组的6个月生存率为85%,而索拉非尼组为72%。组合臂的中位生存率尚未达到。在索拉非尼组中为13.2个月。同样,接受免疫治疗的患者的PFS明显长于接受TKI的患者。进一步的亚组分析证实了联合疗法在所有亚组中的优势。然而,在非病毒性肝炎患者中观察到的效果稍弱。类似于GO301240,免疫治疗的给药产生了显着的应答率。关于毒性,IMBRAVE-150没有发现任何新的方面:免疫疗法比TKI疗法毒性小,这也为使用阿扎唑单抗联合贝伐单抗治疗的患者带来了更好的生活质量。该研究的作者得出结论,对于尚未接受过全身性治疗的无法切除的HCC患者,应考虑将阿特朱单抗联合贝伐单抗作为改变病情的治疗方法。对于使用阿特朱单抗联合贝伐单抗治疗的患者,这也可以改善他们的生活质量。该研究的作者得出结论,对于尚未接受过全身性治疗的无法切除的HCC患者,应考虑将阿特朱单抗联合贝伐单抗作为改变病情的治疗方法。对于使用阿特朱单抗联合贝伐单抗治疗的患者,这也可以改善他们的生活质量。该研究的作者得出结论,对于尚未接受过全身性治疗的无法切除的HCC患者,应考虑将阿特朱单抗联合贝伐单抗作为改变病情的治疗方法。
   目前正在进行进一步的研究以测试其他组合的功效和安全性。尚有关于乐伐替尼和彭布罗利珠单抗组合的有希望的数据,该试验已在一项开放标签的Ib期研究中进行了测试,包括104名HCC患者,BCLCB期或BCLCC,Child-PughA级。目前,已有截至2018年12月31日入组的前67名患者的数据。所有患者中发生严重不良事件的比例为62.7%,ORR为44.8%。因此,结果与REFLECT试验中的乐伐替尼治疗组比较好。中位反应持续时间为18.7个月,突显了这种组合的巨大潜力。正在进行III期试验。此外,就在最近,CheckMate-040研究的卡博替尼队列研究结果也被提出。在该队列中,将晚期肝癌的患者随机分为两组,一组分别接受纳武单抗/cabozantinib治疗,另一组接受纳武单抗/伊匹单抗/cabozantinib治疗。在两个组中,观察到较高的响应率,这两个组的PFS和OS在数值上较高。
   总而言之,IMBRAVE-150可能会在不久的将来改变肝癌的治疗方式。目前正在测试其他组合,还有待观察的是,较小研究的可用结果如何转化为大型III期试验,以及如何将其与IMBRAVE-150的当前数据进行比较。肝癌免疫治疗的进一步进展将严重依赖于预测性生物标志物的鉴定,从而可以早期鉴定“应答者”。需要特别指出的是,以前的免疫疗法研究仅在肝功能良好的患者中进行。目前,尚不清楚该作用可在多大程度上转移至肝功能受损的患者。
   肝癌对经典化疗无反应。尽管如此,最近,EACH研究证实,与接受安慰剂的患者相比,接受FOLFOX4治疗的亚洲HCC患者的PFS/ORR升高,并且有改善生存的趋势。最近证实,奥沙利铂诱导免疫原性细胞死亡并激活抗肿瘤免疫反应。与此一致,在大肠癌的动物模型中提示了奥沙利铂与免疫检查点阻滞的潜在协同作用。基于这些数据,SHR-1210联合FOLFOX4的II期临床试验最近在中国晚期HCC患者中开始了。
   TACE是BCLCB期肝癌患者的标准姑息治疗。其他全身化疗可提高TACE的疗效。然而,先前的研究分析TACE和全身治疗的组合都产生阴性结果。最近,TACTICS研究是一项前瞻性多中心随机试验,旨在评估TACE+索拉非尼与单独使用TACE的组合的疗效,结果令人惊讶地令人鼓舞。在这项研究中,患者在第一次TACE之前每天接受400mg索拉非尼治疗,持续2至3周,然后每天800mg索拉非尼治疗,然后按需进行TACE。值得注意的是,该研究使用了创新的终点,无法治疗的时间,定义为肿瘤进展为“无法通过TACE进行治疗”,肝功能暂时性下降至Child-PughC级或发生大血管侵犯或肝外侵扰。有趣的是,索拉非尼的加入显示出该终点的显着改善。操作系统数据尚不可用。免疫治疗和TACE的组合目前正在评估。
   放射栓塞技术通过肝动脉施加放射性物质。欧洲SARAH研究和亚洲SIRVeniB研究的数据比较了选择性内部放射疗法与索拉非尼的毒性和疗效,未能证明SIRT在非系统性预处理HCC患者中优于索拉非尼。然而,SIRT臂在毒性和生活。在这种情况下,SORAMIC研究在前瞻性随机II期设计中分析了SIRT联合索拉非尼联合治疗晚期HCC的有效性和安全性。意向治疗队列包括SIRT加索拉非尼组的216例患者和索拉非尼组的208例患者。两组的OS中位数可比。每个方案队列的分析显示了相似的结果。在进一步的亚组分析中,似乎65岁以下的患者,无肝硬化的患者和非酒精性病因患者似乎从组合中特别受益。联合疗法的毒性稍有增加。总体而言,没有可用的研究支持在适合系统治疗的晚期HCC患者中使用SIRT。
   在SHARP/ASIAN和REFLECT研究中,显示TKIs的施用只会导致相对较短的肿瘤控制期。基于从RESORCE-数据和天体研究,既regorafenib和卡博替尼在患者的顽固性索拉非尼。RESORCE比较了基于索拉非尼的一线治疗对安慰剂治疗失败后瑞格非尼的疗效。主要终点是操作系统;次要终点是PFS,ORR和安全性。该研究的主要终点为阳性。此外,雷戈非尼显着延长了疾病进展时间。该物质的功效在所有相关亚组中均一致。顺序服用索拉非尼和雷戈非尼导致OS为26个月,而仅接受索拉非尼作为一线治疗和安慰剂作为二线治疗的患者则为19个月。卡波替尼是另一种靶向VEGFR1-3,MET和AXL的TKI。这项CELESTIAL研究比较了以索拉非尼为基础的一线治疗对安慰剂治疗失败后卡博替尼的疗效。卡博替尼可显着改善OS,毒性可接受。其他肿瘤学终点也受到积极影响。正如已经指出的,卡波替尼和检查点抑制剂的组合最近在CheckMate-040试验的卡波替尼队列中进行了测试。这支手臂既有未接受索拉非尼治疗的患者,也有经验丰富的索拉非尼患者。目前尚无针对这两组的单独评估;然而,该组合与较高的ORR,PFS和OS率相关。
   由于RESORCE和CELESTIAL不包含活跃的比较臂,因此尚不清楚一种物质优于另一种还是劣于另一种。尚未确定能够为一种物质选择患者的生物标志物。在这种情况下,最近通过RESORCE研究对血液样本进行的分析共确定了五种蛋白质。瑞格非尼治疗可延长生存时间。另外,九种血浆miRNA与存活率提高相关。这些发现将在多大程度上与临床相关尚待观察。
   2015年,REACH研究表明,在索拉非尼治疗失败后,高AFP血清浓度的HCC患者可能受益于VEGFR2抗体雷莫昔单抗治疗。这项回顾性分析促成了REACH-2研究,该研究以随机III期设计研究了拉莫西鲁单抗在肝癌的二线治疗中,特别是对于基线AFP>400ng/ml的患者的疗效。在这项研究中,在一线索拉非尼治疗下进行性进展的晚期HCC和基线AFP>400ng/ml的患者被随机分配至接受VEGFR2抗体雷莫昔单抗或安慰剂治疗的手臂。雷莫昔单抗的给药可以使存活率有微小但显着的改善,且毒性可接受。重要的是,该研究证实了在肝癌中使用生物标志物指导疗法的可行性。
   索拉非尼失败后,彭布罗利珠单抗和纳武单抗在Ib期研究中均显示出功效。但是,对于彭布罗利珠单抗,这些结果无法在III期随机双盲主题演讲240试验中得到证实,该试验包括27个国家的119个医疗中心的413例接受了晚期HCC预处理的患者。患者接受了派姆单抗或安慰剂。派姆单抗组的中位OS为13.9个月,而安慰剂组为10.6个月,PFS的中位数为3.0vs2.8个月。但是,由于预定的α水平明显较低,因此该研究在统计上必须被视为阴性。与PD-L1抗体相似,CTLA-4抗体也在HCC的二线治疗中进行了测试。每21天用90mg静脉注射15mg/kg的曲美木单抗治疗的21名患者描述了有希望的结果。根据CheckMate-040试验的有希望的结果,在索拉非尼治疗的晚期HCC患者中测试了纳武单抗和伊匹单抗联合使用的疗效和安全性。148例患者被随机分为三组:每3周一次nvolumab1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg或纳武单抗3mg/kg+伊匹单抗1mg/kgQ3W,然后依次每人n240mgQ2W或纳武单抗3mg/kgQ2W+伊匹单抗1mg/kgQ6W。总体而言,ORR为31%,疾病控制率为49%,24个月生存率为40%。值得注意的是,第一臂显示出最有希望的疗效。有趣的是,不同组合的耐受性良好,可能为患有HCC预处理的患者提供新的治疗选择。上面报道了尼古鲁单抗,依匹莫单抗和卡博替尼的组合。
   经过十多年的阴性试验,各种新药已进入该领域,在某些情况下,与索拉非尼相比,当用作HCC患者的一线治疗药物时,其疗效更高。从IMBRAVE-150研究中,可以预见阿替唑单抗联合贝伐单抗的组合将在不久的将来代表未治疗患者的新标准,最佳治疗顺序的研究还很差,尚待确定。此外,目前,除了AFP以外,没有生物标志物可用于识别将从某种治疗中受益的患者。当前数据突出表明,患者的特定亚组从当前进展中受益的范围可能要小得多,并且代表了对新疗法的高度需求的人群。因此,将新的联合疗法引入肝癌的治疗并不代表“历史的终结”,而只是对所有原发性肝癌患者进行最佳治疗的新篇章。
 
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