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晚期透明细胞肾细胞癌
晚期透明细胞肾细胞癌
  肾细胞癌是一种常见的癌症:它占所有癌症的2–3%。所有肾癌中大约80%是肾细胞癌。全世界发现率最高的国家是西方国家。除了过去几年提供的许多治疗选择之外,还开发了针对晚期RCC的新治疗方法,其中以PD-1免疫检查点抑制为治疗的主要内容。根据最近公布的数据,尼伏鲁单抗和伊匹单抗双重检查点阻断已被批准用于中/低危晚期RCC成人患者的一线治疗。欧洲医药局还批准了酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼结合任一或彭布罗利珠单抗阿维单抗用于独立地处理所述风险组。这些变化要求在后续治疗中采用新方法。尽管证据水平低是临床实践中的障碍,但标签的限制可能会限制某些药物在后续治疗中的使用。时至今日,对检查点抑制剂治疗失败的患者进行的前瞻性研究仍然匮乏,并危及强烈的建议。
   在一个专家小组中,核心小组准备了关于这些新数据的讨论,以及如何将其转化为日常临床实践中先进的透明细胞RCC的当前治疗策略。以下内容基于该讨论,包括出国看病服务机构自己的经验。出国看病服务机构将介绍由欧洲感兴趣的医学会发布的建议,例如欧洲泌尿外科学会和欧洲医学肿瘤学会的指南。出国看病服务机构出于各种原因引用这些指南,例如,它们的及时提供和灵活性。碾压混凝土欧亚准则正在每年更新,再更新已作为彭布罗利珠单抗和阿西替尼的组合的审批变得明显。ESMO指南于2019年进行了更新,并考虑了将纳武单抗和伊匹单抗以及tivozanib联合作为一线治疗药物的批准。出国看病服务机构还将德国S3指南与德国科学医学会协会,德国癌症协会和德国癌症援助组织的编辑以及德国泌尿外科学会和德国血液病与肿瘤医学学会的编辑一起纳入其中作为领先的医学会。专家组充分意识到这些准则在同意过程中使用的不同证据级别和不同固有方法。
   两种模型用于评估晚期或转移性RCC患者的风险或预后。纪念SloanKettering癌症中心风险评分是第一个报告在转移性RCC其预后价值。尽管已在接受化学疗法或细胞因子治疗的患者中开发了该评分,但同时在针对性疗法的队列中对该分数进行了验证。国际转移性RCC数据库联盟重新评估的建立因子的值,并加入附加的参数,从而提高了它的可预测性。IMDC评分系统的主要优点是与MSKCC系统相比,它在识别较高风险患者中的准确性得到了提高。表1中列出了每个模型所涵盖的风险因素及其等级。值得注意的是,单一危险因素已经导致将患者分配到中度预后组,其临床意义是在纳武单抗和伊匹单抗与axitinib以及检查点抑制剂阿维单抗或彭布罗利珠单抗中之一之间进行选择。
   但是,有未解决的问题。临床风险评估是否仍与手头上的新治疗方案相关—尤其是对于这些预后评分未使用检查点抑制剂进行验证的事实?此外,在选择全身疗法时,还必须考虑脑转移,肾脏以外的肿瘤负担和IMDC风险低等因素。PD-1抑制剂纳武单抗和抗CTLA-4抑制剂伊匹单抗的组合是否仅是中/低风险ccRCC的选择?显然,需要新颖可靠的生物标志物,但候选物仍然匮乏。出国看病服务机构认为,对处于高危或中/低危状态的患者的歧视比以往任何时候都更加重要,尤其是考虑到纳武单抗和伊匹单抗联合使用的标签时。但是,出国看病服务机构是否完全需要区分中等风险还是弱风险?目前,两组的治疗建议相同。CheckMate-214试验评估纳武单抗加上伊匹单抗的结果证实了这一策略。对于总反应率,在免疫治疗组中处于中等风险或低风险的患者之间没有差异。最后,但重要的是:既然已经批准将阿昔替尼加彭布罗利珠单抗或阿维单抗的组合用于治疗所有风险组,出国看病服务机构是否还需要进行风险评估?
   当前,一线治疗有几种治疗选择。它们包括不同的物质类别,例如雷帕霉素和VEGFR的哺乳动物靶标抑制剂和检查点抑制剂。批准用于晚期RCC一线治疗的VEGFR-TKI包括舒尼替尼,帕唑帕尼,替沃扎尼和卡博替尼。但是,必须注意的是,在某些国家无法使用替沃扎尼。除卡博替尼可用于治疗中度和低度风险晚期RCC外,根据标签上的风险人群,对VEGFR-TKI的使用没有限制,尽管这些患者大多数是中度或良好高危患者。不同的试验评估了舒尼替尼的疗效和安全性,帕唑帕尼,tivozanib的,阿西替尼和卡博替。此外,研究比较了舒尼替尼和帕唑帕尼。mTOR抑制剂西罗莫司脂化已经在差风险患者,和VEGF抑制剂贝伐单抗在不同试验,BEVLIN,CALGB90206。检查点抑制剂纳武单抗和伊匹单抗的组合被批准用于治疗中度和低风险RCC-214。所有风险群体的治疗最近选项彭布罗利珠单抗加阿西替尼和阿维单抗加阿西替尼。IMmotion151试验评估了阿替唑单抗加贝伐单抗。
   直到最近,独立于风险组的晚期ccRCC的标准治疗方法是TKIs帕唑帕尼和舒尼替尼。由于两种TKI的疗效均相当,因此选择使用哪种药物都取决于偏好和安全性。PISCES试验的结果支持了这种方法。由于两种TKI都具有相似的不良事件状况,因此对结果指标的差异进行了激烈的辩论,这提供了单个AE的发生率和严重程度的差异,而不是完全不同的安全性。
   替沃扎尼的作用尚不清楚。替沃扎尼的疗效可能与帕唑帕尼和舒尼替尼相似,但尚无直接对照。临床试验数据表明,与索拉非尼相比,替沃扎尼可能增加PFS,但在OS中较差。此外,替沃扎尼的耐受性可能比帕唑帕尼或舒尼替尼好,但同样,缺乏直接的比较数据会削弱这一区分点。一线使用卡波替尼仅限于中危或低危患者。所述CABOSUN试验的结果表明,卡博替是更有效的关于无进展生存期低于比较舒尼替尼,尽管没有显示任何明显的整体生存改善。但是,OS是该II期试验的次要终点,统计分析功能不足。在这项关键性试验中,卡博替尼的耐受性似乎与舒尼替尼相当,但需要经常中断治疗并降低剂量。但是,总的来说,副作用似乎是可控的。在临床常规中,卡博替尼治疗通常以较低的剂量提供,并且一旦建立耐受性,就逐步提高。
   在临床实践中,其他药物选择已变得不那么重要。Temsirolimus仅适用于高危患者,但与细胞因子治疗相比,已显示出整体生存获益。与细胞因子治疗相比,贝伐单抗加IFN-α的组合已显示具有更高的疗效,但是,其安全性受到基于细胞因子的不良事件的支配。如果与TKI治疗相关的不可忍受的毒性以及依从性低下的患者,这种组合是患者的选择。
   最近,CM-214试验显示了检查点抑制剂在一线治疗中的作用-至少对于中危和低危人群-比较了尼古拉单抗加依普利单抗与舒尼替尼。对于上述各组,该组合在反应率和OS方面显示出更好的疗效,但对于高危组则没有,尽管它提供了良好的安全性和与健康相关的生活质量。然而,长期的甚至是皮质类固醇激素的永久管理中29%的患者是必要的,这表明相关免疫相关的不良事件的风险较高。
   的KN-426试验比较彭布罗利珠单抗加阿西替尼舒尼替尼。再次,结果显示了此组合的操作系统优势。此外,PFS和客观缓解率改善了,导致初级治疗失败率低。联合使用的不良事件发生率略高,特别是在高血压,腹泻和肝炎方面。
   类似地,标枪肾101试验证实为阿维单抗加阿西替尼与关于PFS和ORR的舒尼替尼组合的疗效更好,具有可比如果不是略微更好的安全性。但是,由于数据不成熟,尚未报告对OS有益的意义。
   在IMmotion151试验中,与sunitinib相比,阿特朱单抗加贝伐单抗的联合治疗未显示任何生存获益,而PD-L1阳性患者的主要疗效人群中PFS延长。因此,没有寻求改变欧洲市场授权阿特珠单抗治疗晚期ccRCC的申请。
   派姆单抗加阿昔替尼的组合可能成为治疗高危晚期疾病的未来标准。由于未成熟的OS数据,尚未确定阿维单抗加axitinib在该风险组中的重要性。鉴于该患者人群的不良事件发生率较低,并且各试验之间的临床结果存在差异,因此需要进行额外的随访。结果变异是通过对这一亚组的更新的OS分析强调。除了不确定治疗效果的大小外,这些组合的使用还使患者面临更多的毒性。其他选择,例如如果禁止使用派姆单抗或阿维单抗,则应选择帕唑帕尼,舒尼替尼,或大概是替沃扎尼。也可能会有一小部分但相关的患者,可以进行积极的监测。老年患者或高风险和低肿瘤负荷疾病患者也可以考虑进行TKI单药治疗。此外,各自的安全性可能会影响帕唑帕尼,舒尼替尼或替沃扎尼之间的决定。
   出国看病服务机构建议将派姆单抗加阿西替尼联合使用,或将尼伏鲁单抗加伊匹木单抗联合使用来治疗中度或低风险的晚期ccRCC。阿昔替尼加阿维单抗可能是另一种选择,但是,该组合并未显示出明显的生存获益。这些组合之间的决定可以由安全配置文件指导。鉴于3/4级AEs的发生率较低,以及与舒尼替尼相比,纳武单抗和伊匹单抗在与健康相关的生活质量衡量上的优势似乎更能耐受。但是,与阿维单抗或彭布罗利珠单抗和axitinib的组合相比,它引起更多的与免疫相关的不良事件。使用伊匹单抗,纳武单抗,阿维单抗或彭布罗利珠单抗的禁忌症是皮质类固醇疗法,移植后,自身免疫性疾病,患者偏爱口服和依从性不足。对于这些患者,替代治疗选择是卡博替尼,舒尼替尼,帕唑帕尼或大概是替ivozanib。
   PD-1抗体和PD-L1抗体之间是否存在差异?鉴于已经批准的组合,是否明智的是用组合疗法替代单一疗法?如果存在联合疗法的禁忌症,是否只有其他选择才是合理的?此外,出国看病服务机构是否应根据PD-L1表达水平使用检查点抑制剂?出国看病服务机构需要更多的研究和临床试验来解决这些问题并找到最终的答案。
   阳性的HIV,HBV或HCV检测是CM-214和KN-426研究的排除标准。但是,有证据表明,检查点抑制剂可能是有效的,并没有表现出HIV阳性患者的任何新的安全与晚期癌症。同样可能治疗慢性乙型或丙型肝炎的感染。具有自身免疫性疾病的患者也被排除在CM-214,KN-426和JAVELINRenal101试验之外。一项系统评价的结果显示,使用检查点抑制剂后,先前存在的自身免疫性疾病恶化,并且75%的免疫相关AE数量增加患者。在大多数情况下,使用类固醇可以控制自身免疫性疾病和irAE的恶化,在某些情况下需要其他免疫抑制治疗。3例患者因不良事件死亡。总体而言,在慢性感染,自身免疫性疾病或癌症患者中使用检查点抑制剂的证据仍然很少,需要进一步评估。
   出国看病服务机构应该使用哪种生物标记物来决定免疫疗法?到目前为止,评估最广泛的标记是PD-L1。但是,出国看病服务机构必须记住,相关临床试验的研究人员使用了不同的PD-L1测试。这些测试的灵敏度可能有所不同,根据人群的不同,测试结果可能为阳性或阴性。在CM-214试验中,PD-L1阳性肿瘤患者使用纳武单抗和伊匹单抗的治疗似乎具有较高的完全缓解率,其获益最大。然而,PD-L1表达与在任一标枪肾101或KN-426试验。这些试验中的当前随访尚不能就PD-L1作为检查点抑制剂和TKI组合完全缓解的生物标志物的潜在作用得出任何结论。
   越来越多的数据表明分子标记可能比PD-L1状态更重要。在2019年ASCO年会上,专家提出了JAVELIN-101肾脏研究的生物标志物分析。这项分析的重点是CD8表达,基因表达谱分析,突变和多态性。结果表明,较高数量的CD8阳性细胞与联合组中较长的PFS和舒尼替尼组中较短的PFS相关。此外,JAVELIN肾101签名中包含的基因表达升高与联合治疗组中的PFS相关。此外,某些基因的突变与两臂的PFS有关。
   其他专家的IMmotion151试用版提供了另一个示例。他们评估了血管生成和T效应基因的表达特征。他们显示,在T效应高和血管生成低的肿瘤中,阿特珠单抗联合贝伐单抗的组合与舒尼替尼相比改善了PFS。相比之下,舒尼替尼改善具有血管生成高基因特征的患者与血管生成低基因患者的PFS。另一个发现是,有利风险组的特征可能是主要的血管生成高基因签名。
   另外,很可能下一代测序在将来的mRCC管理中也可能发挥更重要的作用,因为分子谱分析有助于出国看病服务机构理解转移扩散过程中分子变化的复杂编排。
   似乎PD-L1表达可能是指导决定使用两种检查点抑制剂的组合或使用检查点抑制剂和TKI的组合的决定因素。出国看病服务机构是否应该根据PD-L1的表达和风险人群选择治疗方案?用纳武单抗和伊匹单抗治疗中度或不良风险的PD-L1阳性晚期ccRCC是可行的,相反,用检查点抑制剂和TKI治疗PD-L1阴性的晚期ccRCC是否可行?尼古鲁单抗联合依匹莫单抗治疗的优势之一是对CM-214试验进行了长期随访。评估彭布罗利珠单抗加上axitinib的KN-426试验的随访时间较短和19个月。此外,纳武单抗加伊匹单抗的组合与长期反应有关。完全缓解率较高,其中大多数患者持续时间较长。在PD-L1阳性肿瘤患者亚组中,CR发生率最高。在标枪肾101试验中,与阿维单抗加阿西替尼的处理导致在PD-L1-正子组的类似位PFS和在总人口。因此,在该试验中,PD-L1的状态似乎不影响PFS。另一方面,在KN-426试验中,与彭布罗利珠单抗和axitinib相比,原发性进行性疾病的患者更多,这表明TKI检查点抑制剂组合的活性水平更高。考虑到交叉试验比较会产生偏倚,目前尚缺乏头对头数据,彭布罗利珠单抗加axitinib的OSHR最佳,而纳武单抗加伊匹单抗的HR为0.66。有趣的是,阿维单抗+axitinib组合的OS获益较不明显,而其他功效参数可与彭布罗利珠单抗+axitinib组合;彭布罗利珠单抗+阿西替尼0.69。不论所用药物的差异如何,医疗保健系统的选择和潜在差异都可能会导致功效和安全性结果不一。总体而言,在PD-L1阳性mRCC患者中,纳武单抗加上伊匹单抗似乎与临床上有意义的长期应答机会甚至潜在的长期获益相关。派姆单抗加阿昔替尼可能是高肿瘤负荷或进一步发展时即将出现并发症的患者的理想选择。进一步的随访将有助于了解疗效和安全性差异如何指导临床治疗选择。另一个有趣的话题是,存在各种用于评估PD-L1表达的测试。并非所有这些在欧洲都可用。但是到目前为止根据纳武单抗,伊匹单抗,阿维单抗或彭布罗利珠单抗的欧洲标签,无需测试PD-L1表达。缺乏标志物驱动的治疗决定,突显了对客观可靠的生物标志物的需求。
   一线治疗的变化将大大改变出国看病服务机构目前的治疗方法。虽然指南建议在有或没有阿昔替尼的检查点抑制剂失败后使用TKI,但支持这些建议的证据水平很低。着眼于适应症,舒尼替尼仍然是唯一的TKI,其一线检查点抑制剂治疗失败后,其标签范围足以覆盖其二线用途。但是,支持该策略的数据仍然是轶事。卡波替尼在先前的TKI失败后仍处于活动状态,其关键试验仅包括少数接受过免疫治疗的患者。其他证据支持卡波替尼在事先接受检查点抑制剂治疗后仍有效的想法,这也适用于其他TKI。例如,在前瞻性TIVO-3研究中,替沃扎尼在检查点抑制剂治疗后作为三线治疗有效。在出国看病服务机构看来,当与舒尼替尼,因此应在第二行中的优选的TKI。在一项回顾性试验中,研究表明,在免疫疗法后使用阿昔替尼,帕唑帕尼,索拉非尼或舒尼替尼的VEGFR-TKI单一疗法在以后的治疗中比在免疫疗法和VEGFR-TKI的组合中更有效。获得性抗VEGFR-TKIs可能是原因。因此,在事先对检查点抑制剂和VEGFR-TKI进行联合治疗后使用TKI可能是有意义的,由于更广泛的作用方式,尤其是抑制受体酪氨酸激酶,可以克服耐药机制-例如,卡博替。德国S3指南建议在TKI失败后使用卡博替尼而不是阿西替尼作为二线治疗。但是,尚无将阿昔替尼和卡博替尼作为第二线治疗药物比较的头对头数据。尽管卡波替尼或除舒尼替尼以外的任何其他TKI均未获批准在伊匹单抗和纳武单抗失败后进行治疗,但它们是指南中的首选,例如ESMO或EAU指南以前没有使用过的。尽管数据仍然很少,但使用阿昔替尼-检查点抑制剂组合对标签的不确定性较小。在这种情况下,卡波替尼可能是后续治疗方案中的首选。虽然不普遍使用伦伐替尼和依维莫司在免疫治疗失败后联合使用,但最近的数据表明,将两种物质联合使用可能产生相关的临床益处。鉴于已出版系列患者人群的异质性,因此无法提出具体建议,这反映了当前的指南。但是,安全性和响应模式可能存在差异,应使用该差异针对个别患者进行治疗。
   晚期ccRCC中的TKI失败且风险较高时,出国看病服务机构建议使用纳武单抗单药治疗或cabozantinib。但是,这部分患者将在不久的将来进一步减少,然后仅代表少数病例。阿西替尼和检查点抑制剂联合使用失败后,二线治疗策略尚不清楚,尚待评估。基于阿昔替尼以外的TKI,例如卡博替尼,将是二线治疗中基于卡博替尼可用的前瞻性III期临床试验数据的小组成员的首选。
   出国看病服务机构建议在纳武单抗加伊匹单抗失败后使用TKI。出国看病服务机构认为,二线治疗中首选的TKI是卡博替尼。但是,标签限制可能适用。可以使用ESMO或EAU发布的建议来证明采用TKI的治疗决策是合理的。如果可能的话,应将这些患者纳入正在进行的TKI试验中,招募那些检查点抑制剂无效的患者,例如前瞻性II期试验CaboPoint。
   出国看病服务机构不建议将纳武单抗或mTOR抑制剂单药疗法作为基于PD-1免疫检查点抑制剂的一线疗法之后的二线疗法。依维莫司可以与乐伐替尼一起用于以后的治疗。
   总而言之,先进的ccRCC的治疗最近发生了巨大的变化。随着多种免疫疗法组合用于一线治疗的批准,新的标准得以发展。尽管这些变化对二线和后线疗法产生了重大影响,但仍需要进行额外的研究和试验,才能做出明智的治疗决定并根据分子信息对患者进行前瞻性分类。
   治疗晚期ccRCC的免疫疗法组合的批准改变了一线治疗标准。在临床实践中,出国看病服务机构看到无论是从这些治疗中受益匪浅的患者,还是根本没有利润或利润较少的患者。在不久的将来,重要的是找到可靠的生物标记物或临床特征,以更好地选择将从免疫治疗中受益最多并且可以从潜在的irAE中幸免的患者。目前,正在研究是否有可能改变肿瘤环境,从而使对免疫疗法无反应的感冒肿瘤可能转变为对免疫疗法有反应的感冒肿瘤。
   由于尚无进一步直接比较治疗方式的随机III期试验的一部分,尽管正在进行的COSMIC-313试验比较了三联体组合,但作为跨学科注册管理机构一部分的前瞻性收集的“真实世界数据”的价值仍具有相关性与中位和低风险患者相比,卡波替尼加伊匹木单抗和尼武单抗的治疗方案比伊匹木单抗和尼武单抗的治疗方案更明确,这将证明,与双重检查点抑制剂策略相比,TKI是否还有其他益处。此外,该试验将确定安全风险收益,而夸张的三联体策略的高AE率可能会抵消该收益。
   对于二线和后线疗法,将有急需的其他研究和试验可用,以便能够做出明智的治疗决策。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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