晚期肾细胞癌的治疗顺序-中国海外医疗网

晚期肾细胞癌的治疗顺序

　　在美国，肾细胞癌占所有肾癌病例的90％。晚期或转移性肾细胞癌具有不良预后，用12％的人报告为在美国。每国际转移性肾细胞癌数据库联盟的分类，患者ARCC约80％具有中期或风险差疾病，历史上有一个较短的生存期与整体ARCC患者用分子靶向药物治疗：总体41个月；中等风险33.6个月；不良风险15.2个月。IMDC风险分层为中级或较差的患者对有效疗法的需求甚至更大。
　　在过去的二十年中，aRCC的治疗领域发生了变化，最初是针对性疗法的引入，后来是免疫肿瘤疗法。指南包括各种药物类别，例如酪氨酸激酶抑制剂；雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标为单药治疗或与乐伐替尼组合使用；单一疗法，纳武单抗；和IO组合疗法，包括纳武单抗+伊匹单抗，axitinib+彭布罗利珠单抗和axitinib+阿维单抗。治疗途径可以包括各种序列，包括，例如，IO组合治疗，然后是TKI，TKI，然后是IO或TKI，然后是TKI。临床试验通常评估一线或二线治疗的治疗选择，但不评估给定治疗顺序的特定效果。存在与变得可用越来越多的选项以获得最佳治疗测序有限的证据。随着包括单一疗法或联合疗法在内的多种药物的可用性，有必要对特定患者亚组的一线和二线治疗的最佳顺序有更深入的了解。
　　对TKI和I-O的评估需要特别考虑它们的作用机制及其对长期成果的影响。与TKI相比，I-O与反应模式和不良事件档案的差异相关，这会影响临床实践中的治疗选择决策。在治疗期间对I-O产生反应的患者以及中断IO治疗的患者都可能发生持久的抗肿瘤反应。停止治疗后的持久响应会导致较长的无治疗间隔时间或较长的无治疗生存时间以及后续治疗或死亡的时间，并且延迟甚至消除了后续治疗的必要性。尽管不完全相同，但TFI和TFS指标都可以表征IO治疗中断后无治疗期间的抗肿瘤活性。接受IO治疗然后中止治疗的患者通常进入无治疗期，尽管这不是当前的标准策略，但这种情况很常见，需要在治疗顺序中予以考虑。对CheckMate214试验的事后分析显示，停药后24个月，接受纳武单抗+伊匹单抗的患者中有19％的患者不需要二线治疗，而接受舒尼替尼的患者则为6％。此外，对尼伏鲁单抗+依匹莫单抗有反应的患者的TFS中位数为9.6个月，而对舒尼替尼有响应的患者的中位TFS为1.9个月。此外，在对所有CheckMate214例患者进行的分析中，相对于舒尼替尼，总体上以及在中度至中度风险较低的患者中，纳武单抗+伊匹单抗的生存期更长，延迟了后续治疗的时间。但是，值得注意的是，尚未针对IO–TKI组合发布TFI数据。因此，TFI是I-O的重要考虑因素，因为它反映了患者不会招致药物费用或经历与治疗相关的AE并有可能改善生活质量的时期。
　　另外，由于肿瘤中免疫细胞的浸润显示肿瘤大小增加，继之以持续应答，I-O可能与以“伪进展”为特征的异源应答模式有关。因为这种反应方式可以提高生存率，所以常规的反应措施可能不适合确定I-O治疗失败的目标疗法。因此，可以考虑对替代性潜在替代终点的评估，例如治疗时间和TFI的组合。TFI是公认的在血液癌症和已知为重要的预后因素和治疗效果改性剂。
　　仿真模型可用于估计与各种药物之间循环的治疗序列相关的健康益处和经济结果。使用已发布的临床试验数据，健康经济模型可用于长期推断数据，以估算与各种治疗顺序相关的临床结果和成本后果。此外，经济模型可以捕获aRCC自然疾病的进展以及采用各种作用机制进行治疗的影响。
　　开发了患者水平的离散事件模拟程序，以评估先前未接受治疗的IMDC中度或低风险成人的aRCC患者在其一生中的费用和健康结局，从美国第三方付款人的角度来看。模型分析的时间范围为40年，考虑到CheckMate214试验人群的中位基线年龄为62岁，这应提供足够的时间来捕获患者一生的结果，并假设患者不能存活到100岁以上。该模型通过合并详细的临床试验数据，患者特征以及临床结果的相关性，模拟患者在各种疾病里程碑和治疗顺序中的流程。
　　 aRCC的治疗选择基于美国国家综合癌症网络指南和当前的美国治疗范例，并使用临床意见最终确定。包括的序列如下：
　　一线纳武单抗+伊匹单抗，然后二线cabozantinib，axitinib，pazopanib或乐伐替尼+Everolimus；
　　一线卡博替尼，其次是二线尼古拉单抗，阿昔替尼，帕唑帕尼或乐伐替尼+依维莫司；
　　一线舒尼替尼或帕唑帕尼，然后是二线尼古拉单抗，卡波替尼，阿昔替尼或乐伐替尼+依维莫司。
　　尽管国家综合癌症网络指南推荐使用贝伐单抗，索拉非尼，依维莫司，西罗莫司和舒尼替尼，但在美国的临床实践中它们的使用非常有限。IO+TKI组合最近被美国FDA批准用于治疗aRCC的研究未包括在该分析中，因为已发表的文献并未提供临床结果的详细信息对于中期或差风险的亚群，或TFI和随访时间太短可靠模型病人的长期生存率。
　　使用CheckMate214分别针对纳武单抗+伊匹单抗和舒尼替尼组的患者水平数据，得出了纳武单抗+伊匹单抗和舒尼替尼起始序列的多元风险方程式。补充信息中的“患者特征”报告了研究人群的基线患者特征。风险方程式记录了个体患者特征，过去的治疗史，一线和二线治疗以及中期疾病里程碑的影响结果，例如OS。对于模型中模拟的每个患者，风险方程式均能预测最佳总体反应，终止一线治疗的时间，进入二线治疗的时间以及每个治疗阶段的死亡竞争风险。通过将模型模拟的结果与CheckMate214的观察数据进行比较，可以确定风险方程的预测有效性。补充信息中的“模型输入：纳武单抗+伊匹单抗和sunitinib起始序列”中提供了有关风险方程式的推导，实施和验证的其他详细信息。
　　尼古鲁单抗+伊匹单抗治疗后，阿奇替尼和帕唑帕尼二线治疗对生存的影响基于CheckMate214数据。在CheckMate214人群中，很少有患者接受卡巴替尼和乐伐替尼+依维莫司作为二线治疗。此外，在一线舒尼替尼治疗后，与已发表的随机临床试验相比，二线治疗的治疗效果导致了不可靠的估计。由于来自CheckMate214的数据不足，在先前进行的NMA中卡博替尼和乐伐替尼+依维莫司的估计危险比被用于舒尼替尼二线治疗后的死亡风险。
　　使用舒尼替尼的风险方程对以帕唑帕尼开始的治疗顺序进行建模。这是基于COMPARZ试验的结果，该试验报告了舒尼替尼和帕唑帕尼的疗效相似。帕唑帕尼与舒尼替尼组的死亡HR为0.91。
　　鉴于在第一线治疗中尚无卡波替尼与尼古鲁单抗+伊匹单抗之间的头对头比较的临床试验，进行了NMA。这项分析使用CABOSUN和CheckMate214的数据估算了卡博替尼和舒尼替尼的治疗效果。与舒尼替尼相比，卡泊替尼一线治疗的HR估计值对于PFS为0.66，对于OS为0.80。由于进展是中止治疗的最常见原因，因此出国看病服务机构假设进展的治疗效果适用于中止治疗。基于NMA的HR分别应用于舒尼替尼的模型和预测的FLTD和OS。
　　没有公开的证据可告知卡波替尼治疗后TFI的持续时间。舒尼替尼的TFI风险方程和TFI中竞争性死亡风险是使用卡波替尼的中期疾病里程碑作为预测指标。
　　 CheckMate214中关于二线治疗持续时间的数据有限，因为大多数开始二线治疗的患者没有记录其停药日期。参数分布拟合的Kaplan-Meier曲线的时间治疗中断上依维莫司从025的CheckMate。对于其他二线治疗，在CheckMate025中将先前进行的NMA的PFSHR应用于模型模拟的依维莫司终止治疗的时间。
　　 CheckMate214中报告的OS数据报告了全因死亡率。从试验结果推断OS可以显示长期内死亡风险的降低。因此，仅基于试验数据进行推断可能会高估操作系统。鉴于CheckMate214中中等风险或低风险患者的平均年龄为61岁，美国普通人群的死亡危险，观察到超过了基于试验的推断。作为用于aRCC治疗的OS估计的保守方法，在22年的模型时间范围内，所有患者均应考虑全因死亡的风险。
　　每月的药品购置和管理费用是根据药品的批发购置成本，给药途径，给药单位成本，推荐剂量和给药频率计算得出的标签和临床试验。由于成本负担高，该分析仅包括3级和4级AE。药物特异性AE的发生率来自已发表的临床试验，相应的住院治疗费用来自已发表的文献。除纳武单抗+伊匹单抗外，在治疗的整个过程中均需支付与治疗相关的费用。使用的最大治疗持续时间为2年，这与之前对彭布罗利珠单抗和纳武单抗单药治疗进行经济评估时所假定的最大治疗持续时间一致。为了使模型预测与观察到的临床数据保持一致，最大治疗持续时间的影响仅考虑成本应用，并未应用于功效结果。
　　效用指数得分来自先前发布的在一线和二线环境中对aRCC治疗的经济评估。这些出版物中的大多数都报告了基于进展状态的效用值。由于该分析评估的是每个治疗阶段的时间，而不是进展状态，因此出国看病服务机构假设下次治疗的时间可作为临床获益的替代，而应用的效用报告为一线的无进展状态这些治疗阶段的治疗。该模型考虑了不同治疗阶段的效用值：一线治疗，TFI，二线治疗和二线治疗后。一线治疗的效用指数得分是根据CheckMate214中对EuroQoL5-Dimensions仪器的反应估算出的。同样，二线治疗和二线治疗后的效用指数得分是根据AXIS试验中对EuroQoL5-Dimensions仪器的反应估算得出的。
　　不良事件相关的功用来自一些专家。在转移性RCC患者中。这些专家未报道的事件。被平均分配给其他不良事件。对于所有事件，如CheckMate214所观察到的那样，将持续10周以解决问题。
　　该模型估算了模型时间范围内的总生命年，质量调整生命年和总成本，并计算了每个治疗序列获得的每QALY的增量成本。通过绘制每个处理序列的总成本和QALY，并画一条线来连接未考虑其他任何处理方法的处理，从而创建效率边界。
　　根据国际药物经济学和结果研究协会–医疗决策协会特别工作组的标准指南，通过改变参数值来进行单变量和概率敏感性分析，以评估参数不确定性。基于1000蒙特卡洛模拟的概率分析被报告为成本效益可接受性曲线，以评估参数不确定性对单个序列在支付意愿范围内最具成本效益策略的概率的影响阈值。使用具有方差-协方差矩阵的多元正态分布，使用对数正态分布的心率使用其95％CI的HR，使用β分布的安全参数和使用gamma分布的成本参数和使用β分布的效用参数来改变功效参数5％标准误差。通过假设尼古鲁单抗+伊匹单抗的最大治疗持续时间为5年进行了情景分析。
　　药物购买成本是所有治疗顺序中整个生命周期总成本的关键驱动因素。一线治疗费用约占所有序列总费用的34–83％，除了以乐伐替尼+依维莫司作为二线治疗的序列外，二线费用占总费用的一半以上。卡博替尼引发治疗序列的总费用高于尼古鲁单抗+伊匹木单抗，舒尼替尼和帕唑帕尼引发治疗的序列。
　　该经济模型是作为从头模拟而开发的，用于估算与一线药物和二线药物相关的成本和健康结果，2018年通常用于IMDC中度或低风险aRCC患者的治疗。据出国看病服务机构所知，这是第一项评估16种可能治疗顺序的成本和健康结果及其在aRCC中的成本-效果的研究。
　　该模型预测，以尼古拉单抗+伊匹单抗作为一线治疗的序列获得的最高LYs，与使用卡博替尼，舒尼替尼或帕唑帕尼作为一线治疗药物。额外的生存增加主要是由一线治疗获得的更高的LYs驱动，与其他序列相比，在纳武单抗+伊匹单抗序列上观察到的TFI高出2到3倍。尽管与纳武单抗+伊匹单抗相关的药物获取成本较高，但在所有分析的序列中，纳武单抗+伊匹单抗的每LY获得的总成本最低，其次是axitinib，pazopanib和cabozantinib序列。所以，按照每QALY获得的增量成本计算的ICER最低的是依诺单抗+伊匹单抗，其次是阿昔替尼，帕唑帕尼和卡博替尼序列。当将纳武单抗+伊匹单抗治疗序列的最长治疗时间设为5年并且跨越不同的时间范围时，结果也是一致的。
　　这种模拟方法是在缺乏临床试验的情况下进行的，该临床试验没有评估治疗的顺序使用以及对复杂的风险方程及其与患者特征和疾病里程碑的关系进行建模。分析的关键力量是详细的功效模型纳武单抗+伊匹单抗和sunitinib序列。使用来自CheckMate214的患者水平数据估算风险方程，以了解患者特征，疾病特征，既往和当前治疗方法以及疾病里程碑对临床结果的影响。通过一线治疗，TFI，二线治疗和二线后治疗的经验对患者进行跟踪。此外，风险方程式考虑了与AE相关的停药和最佳总体反应对临床结局的影响。风险方程式的精细度使出国看病服务机构能够准确估计患者的生存状况，这取决于他们的概况和中间疾病里程碑。考虑到仅对先前接受舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的患者进行了二线治疗药物的研究，这种方法使出国看病服务机构能够评估功效对IO-TKI和TKI-TKI测序的影响。CheckMate214的数据使出国看病服务机构能够了解一线和二线治疗之间的相互作用，特别是考虑到过去对纳武单抗+伊匹单抗或舒尼替尼的经验，二线治疗的生存率将如何变化。与舒尼替尼相比，尼古鲁单抗+依匹莫单抗作为一线治疗对TKIs二线起始后的生存率有改善的影响。
　　这项研究对aRCC患者的TFI进行了量化，以前尚未有文献记载。TFI已在血液系统癌症中确立为临床结果。研究还强调了临床获益超过治疗中断与I-O的。TFI被认为是转移性黑色素瘤，因为它不仅可以使治疗受益，而且可以停止药物成本和毒性。该分析通过建立TFI中的风险方程时间，探索了在纳武单抗+伊匹单抗和sunitinib上观察到的TFI。在患者的一生中，纳武单抗+伊匹单抗与TFI的平均相关时间为0.8年，而卡博替尼为0.4，而舒尼替尼为0.3年。鉴于舒尼替尼和卡博替尼是TKI，预计不会观察到TFI。但是，风险方程式表明，经历不良事件和不良表现得分是强调舒尼替尼上TFI的TKI的重要预测因素，这是由于不良事件的解决所需的时间以及不良表现状态会导致延迟甚至遗漏二线治疗。相反，在纳武单抗+伊匹单抗中获得缓解和更高的IMDC风险评分与更长的TFI相关，表明在纳武单抗+伊匹单抗上的TFI反映了响应和治疗中断后的临床获益。
　　出国看病服务机构的发现与美国最近发表的经济评估相当，后者使用基于队列的模型比较了纳武单抗+伊匹单抗。美国的一项分析，专家比较了一线环境中一线治疗中尼古鲁单抗+伊立木单抗和舒尼替尼的发生率。已报道的尼古鲁单抗+伊匹单抗和舒尼替尼的健康益处分别为3.99LYs和2.72LYs。这相当于尼古鲁单抗+伊匹单抗起始序列和舒尼替尼起始序列的健康改善。依诺单抗+伊匹木单抗与舒尼替尼的每QALY报告的ICER为$108,363/QALY。这些结果在当前分析中报道的纳武单抗+伊匹单抗起始序列的每QALY的ICER范围内。其他两个美国评价还相比纳武单抗+易普利姆玛和在一线设置。在这些出版物中，在10年的时间范围内，纳武单抗+伊匹单抗与舒尼替尼相比，每QALY的ICER为125,739/QALY和85,506/QALY。如此短的时间范围使其很难直接与出国看病服务机构的成本效益结果进行比较。但是，应该指出的是，上述公开发表的经济评估均未与一线治疗分开评估二线治疗对OS的影响。这些出版物中使用的基于队列的建模方法与出国看病服务机构考虑个体患者特征，中期疾病里程碑和过去以及当前治疗史的方法相比，可以解释ICER的差异。而且，已发表的评估使用PFS来中止治疗，而出国看病服务机构使用时间来中止治疗的方法。
　　这项研究的结果应在一些限制的情况下进行评估。由于来自CheckMate214的数据有限，因此卡博替尼和乐伐替尼+依维莫司作为尼古拉单抗+伊匹木单抗的二线治疗的影响是基于先前进行的NMA。应该注意的是，NMA是针对意向性治疗人群而进行的，而当前的分析仅限于具有中度或不良风险的患者。该分析未将舒尼替尼列为二线治疗方案，因为临床意见表明舒尼替尼更可能被视为一线治疗方案。此外，IO-TKI组合如派姆单抗+阿昔替尼和阿伐单抗+阿昔替尼由于有限的TFI和来自最近发表的临床试验的随访数据，该分析未包括在内。未来的研究应侧重于这些组合的临床和经济结果，尚待长期随访数据的可用性以及将尼古鲁单抗+伊匹单抗与此类IO-TKI组合进行比较的潜在随机对照试验。
　　分析只考虑了两种积极的治疗方法，超过这两种方法则假定患者将获得最佳的支持治疗。但是，考虑到1.5至3年的二线治疗后的预期LYs，部分患者可以接受三线治疗。由于三线治疗的可用数据有限，因此出国看病服务机构无法对三线治疗进行建模。
　　假定帕唑帕尼和舒尼替尼具有等效疗效。仅考虑药物获取和毒性管理的成本差异。这是基于COMPARZ试验的发现，该试验未报告舒尼替尼和帕唑帕尼之间的任何统计学上显着的OS差异。无法获得患者水平的卡博替尼临床试验数据。因此，基于NMA的心律失常一线卡博替尼与舒尼替尼的治疗时间和一线卡博替尼抗舒尼替尼的OSHR分别应用于模型模拟的舒尼替尼曲线，分别表示停药时间和OS。但是，应该指出的是，NMA基于CABOSUN和CheckMate214试验，它们在患者人群方面有明显差异。鉴于缺乏头对头试验数据，这被认为是卡博替尼治疗模型疗效的合理替代方案。卡博替尼作为一线治疗药物对二线治疗药物的影响尚不明确。鉴于舒尼替尼和卡博替尼之间的作用机制相似，出国看病服务机构假设对二线治疗的影响相似，并且卡博替尼和舒尼替尼的心率可通过HR捕获。
　　当用作第二线治疗时，卡博替尼和乐伐替尼+依维莫司对OS的影响尚无。出国看病服务机构使用来自NMA的HR来模拟二线卡博替尼和乐伐替尼+依维莫司疗法的OS。一项非常近期的研究评估了卡波替尼在免疫治疗后的影响，其治疗失败的中位时间为6.6个月。这些结果与出国看病服务机构对纳武单抗+伊匹单抗和cabozantinib序列的0.64年二线LYs的模型预测一致。
　　同样，由于只有20例患者接受舒尼替尼，然后在CheckMate214中接受帕唑帕尼，所以对帕唑帕尼作为二线治疗对OS的影响的估计是不可靠的。因此，出国看病服务机构假设帕唑帕尼对第二线对OS的影响与依维莫司，并使用NMA进行二线aRCC治疗。出国看病服务机构还测试了另一种情况，其中第二行中帕唑帕尼对OS的影响被认为与阿西替尼相当。在这种情况下，对于纳武单抗+伊匹单抗然后是帕唑帕尼的治疗序列，LYs从4.75年增加到5.8年，并且该序列继续具有成本效益。
　　根据CheckMate214研究方案的最新修订版和用于计算成本的临床意见，假定纳武单抗+伊匹单抗的最长治疗期为2年。该假设也与先前提交I-O的治疗持续时间假设一致，例如将纳武单抗单药治疗作为aRCC患者的二线治疗和彭布罗利珠单抗用于非小细胞肺癌的预处理患者授予美国国立卫生与医疗研究院卓越奖。但是，应该注意的是，在CheckMate214中观察到患者继续治疗超过2年。当出国看病服务机构测试最长持续时间为5年的方案时，延长的治疗时间导致一线治疗费用增加了$68,500与基本情况相比，同时保持了TFI和OS的优势。但是，与其他相应的TKI起始序列的LY的总成本相比，纳武单抗+伊匹单抗治疗序列的每LY的总成本仍较低。
　　与治疗顺序相比，在具有中度或低风险aRCC的患者中，使用纳武单抗+伊匹单抗联合TKI单一疗法可延长生存期，并且更具成本效益先使用TKI，再使用纳武单抗或自行车TKI。即使纳武单抗+伊匹单抗的治疗时间从2年增加到5年，情景分析和单因素敏感性分析的结果也与基本情况一致。概率敏感性分析证实，在ICER阈值以下150,000美元以下时，在所有治疗序列中，尼古拉单抗+伊匹单抗其次是阿西替尼和尼古鲁单抗+伊匹单抗随后是卡波替尼具有最高的成本效益概率。

海外医疗

　　海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
　　从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。

海外医疗针对疾病

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