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Y-90内部放射治疗肝细胞癌 |
肝细胞癌是一种复杂的疾病，在晚期阶段，治疗选择有限。在不适合进行肝移植，切除肿瘤或局部化疗的患者中，英国目前的黄金标准是索拉非尼和兰瓦替尼，尽管它们有效，但具有重要的不良作用。选择性内部放射疗法提供了另一种治疗选择，它可以避免全身治疗的严重不利影响，并且对于一小部分患者，可以使患者有资格进行肝移植或肿瘤切除。这项研究旨在评估SIRT是否具有成本效益，换句话说，与索拉非尼相比，在具有低肿瘤负荷和良好肝功能的部分患者中提供了“物有所值”。基于III期随机对照试验，已发表的研究和临床调查建立了成本效益模型。分析表明，SIRT导致更高的质量调整生命年和更低或略高的医疗保健成本，具体取决于患者人群的选择，因此有可能成为索拉非尼的一种经济高效的替代品。
肝细胞癌的表现和治疗都可能很复杂，原因是该疾病的两个方面之间相互作用：肝功能受损和癌症。在西欧，大多数HCC发生在有基础肝病的患者中，其中32％的HCC病例有基础的酒精滥用患者，13％的慢性乙肝病毒感染，44％的慢性C型肝炎感染和由于其他原因10％。HCC在英国构成了沉重负担，2018年原发性肝癌占6836例死亡，占当年所有癌症死亡的3.8％。HCC还导致的寿命负担健康相关的质量，其与晚期疾病，并且由于住院费用而具有很高的经济负担。
对于患有早期HCC的患者，采用治愈性治疗的治疗或局部消融可提供长期生存的潜力。其结果是，所有的临床指南建议肝移植或肿瘤切除为第一线治疗患者会议适应症。但是，约80％的英国HCC患者在诊断时不符合接受潜在治疗的资格。在这些患者中，2014年，其中22％为中度，25％患有晚期和33％患有晚期疾病。对于无法手术且无法治愈的HCC患者，推荐的治疗选择通常仅限于经动脉化疗栓塞，对于那些不符合TACE要求的患者，全身治疗是索拉非尼在当前实践中最常用的方法。然而，索拉非尼具有重要的副作用，例如通常报道的疲劳，腹泻和皮肤疾病，在对256例HCC患者的调查中英国对接受索拉非尼治疗的患者的HRQL影响最大，而癌症治疗带来的所有副作用。或者，选择性内部放射疗法通过动脉内输注将放射线传递到肝肿瘤，并最大程度地减少非肿瘤肝组织的暴露，因此使不符合TACE资格的患者受益于局部区域治疗，并有可能避免发生严重的不良事件的全身治疗。
考虑接受SIRT的患者接受检查。这既可用于确认患者是否符合SIRT程序的资格，又可用于计划该程序的管理。根据患者选择，大多数接受检查的患者随后将接受SIRT。
在SARAH试验中评估了SIRT与的疗效，该试验是一项多中心，开放标签，随机，对照，研究者发起的阶段在局部晚期和无法手术的肝癌中比较SIRT与索拉非尼的III期试验。SARAH试验的目的是评估SIRT与索拉非尼相比在该人群中的疗效和安全性。虽然在意向性治疗人群中，该试验未发现总体生存率有显着差异，但SIRT组中只有73％的患者接受了SIRT治疗，且没有重大方案偏差。根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查表，接受SIRT治疗的患者中，完全或部分缓解的患者比例显着更高，并且改善了全球健康状况。此外，最近对SARAH试验进行的事后亚组分析发现，符合临床指南的建议，有可能选择具有低肿瘤负荷和肝功能良好1级的HCC患者，与索拉非尼相比，SIRT治疗可带来有意义的益处，索拉非尼为17.0个月；危险比：0.73。
除了确立临床有效性之外，许多地区还需要借助成本效益评估“物有所值”，包括英国，在英国和威尔士，国家健康与护理卓越研究所在这里提供了健康技术评估的特定新技术。
这项研究根据NICE参考案例，评估了SIR-SpheresY-90树脂微球与索拉非尼相对于索拉非尼的英国患者在无法切除的HCC中不适合TACE的患者的经济价值。
基础案例人口已基于SIRT与SIR-球Y-90树脂微球的销售授权，临床指南和患者的识别最有可能从中获益SIRT：
不可切除的中级或晚期HCC患者；
对于谁，任何经动脉栓塞治疗都不适合；
没有肝外疾病；
肿瘤负荷低；
并且具有保留的肝功能。
该目标人群甚至在高龄人群中也允许接受后续TCI的可能性更高，并通过选择最有可能符合SIRT资格的患者来最大程度地减少不必要的检查。由于该人群代表了对SARAH试验的事后分析，因此还对ITT人群进行了情景分析。
主要的比较者是索拉非尼，直到2018年底，索拉非尼都是英国未经治疗的晚期HCC的唯一选择，并且是SARAH试验的比较者。乐伐替尼，NICE也推荐用于该人群，因为基本的假设没有间接比较是不可行的。但是，它已包含在方案分析中。尽管英国有其他SIRT干预措施，但尚无随机研究将这些干预措施与SIR-SpheresY-90树脂微球或索拉非尼的SIRT进行比较，因此未包括在内。
建立了按寿命划分的生存分析模型。这通常在肿瘤学建模，并与在HCC现有NICE的TA。作为大多数分区生存分析的模型，该模型基于OS和无进展生存曲线，该曲线确定了三种常用的健康状态：无进展，进展后和死亡。这些模型根据生存曲线估算每个时间段中每种健康状态的患者比例。
除了在分区生存分析中使用的治疗途径外，有证据表明SIRT允许降级至随后的TCI。与SIRT降期，而罕见的全身治疗，也与SIRT在回顾后SIR-球外科研究的研究和两个前瞻性研究。由于TCI可显着延长生存期和费用，它们是患者途径的重要方面。因此，额外的健康状态被合并到模型中与以前的HCC分配生存分析，其仅追踪进展和死亡。
这导致了四个健康状态。根据SARAH试验，患者平均开始处于“无进展”的健康状态，平均可以在15.84个月转向“接受治愈的治疗”，或者在每月周期中进行“进展后”和“死亡”。
虽然分区生存分析依赖于SARAH试验中的OS/PFS，但高度信息化的检查导致SARAH试验OS排除了TCI的生存益处，从而低估了长期疗效。因此，将TCI的益处包括在这些患者中，需要为模型中接受TCI的患者单独设计OS。
此外，例如，由于不适当的肿瘤血管形成，一些患者在接受检查后可能被认为不符合SIRT的条件，并可能接受其他治疗。这些患者对疗效和安全性结果的影响包括在SARAH试验中，因此检查费用以及其他治疗费用也包括在内。
OS和PFS的功效输入与SARAH试验的主要和次要结果相匹配。但是，由于该模型评估了生命周期内治疗对费用和健康益处的影响，并且OS和PFS曲线不完整，因此需要使用参数模型在SARAH试验随访结束后推断生存曲线。参数模型假设患者的生存时间遵循给定的理论分布。
通过数字化专业人员报告的目标人群的生存曲线进行推断。并使用R将参数模型拟合到SARAH试验中观察到的事件数据。使用了常用的参数生存模型进行拟合。观察数据。使用每个治疗组的参数图，观测图和预测图，长期投影以及拟合优度统计数据和贝叶斯信息准则对分布的拟合度进行了测试。使用对数累积危害图测试了比例危害假设。使用诊断图和拟合优度统计来确定合理的拟合。
对于OS，基于结果，是否存在比例风险假设并不确定。然而，在之前的索拉非尼助教的比例风险假设不成立。因此，曲线分别拟合。根据AIC/BIC统计，除指数分布外，所有模型均拟合良好。在外观检查中，对数正态分布和对数逻辑分布最合适。在ITT人群中，具有最多数据的对数正态分布在拟合优度统计标准和视觉检查方面都拟合得最好。此外，在基于HCC生存的一个系统的文献回顾文献，对数正态分布被认为是最合适的。结果，在基本情况下，使用了对数正态分布。
对于PFS，联合拟合的对数正态分布，独立拟合的对数正态分布和联合拟合的对数逻辑分布具有最低的AIC/BIC。类似地，对于OS，没有任何诊断图表明任何一个模型都比另一个模型拟合得更好，并且比例风险假设是否成立尚不确定。结果，在基本情况下，使用了独立拟合的对数正态分布。在方案分析中测试了OS和PFS的替代发行版。
为场景分析，包括乐伐替尼，网络元分析是基于一个系统的文献回顾，其中包括附加的随机对照试验，其比较了索拉非尼乐伐替尼进行。不同试验之间的资格标准有所不同：REFLECT试验排除了门静脉主干侵犯的患者，并包括肝外扩散患者，而SARAH试验包括门静脉主干侵犯的患者，但排除了EHS的患者。结果，仅对没有EHS或门静脉主干侵犯的患者进行了分析，得出来伐替尼与索拉非尼的OSHR为1.05，PFS为0.73使用固定效果模型。
为了评估TCI后的OS，进行了针对肝切除和肿瘤消融后生存率的有针对性的文献综述。在基础案例中，美国一项前瞻性研究使用了比较接受或未接受TCI的中，晚期HCC患者的HR。
实用程序是使用其他专家的算法从SARAH试验得出的EORTCQLQ-C30得出的EQ-5D分数。和英国的权重。假定AE值对效用有影响。使用多变量分析来估计平均健康状态效用值。尽管SIRT组患者的效用仅略高于索拉非尼组患者，但EORTCQLQ-C30与SIRAFEBIN组相比，SIRT组的整体健康状况评分具有统计学上的显着改善，组间差异趋于随时间增加。这表明，尽管效用价值可能无法完全捕获，但SIRT和索拉非尼可能对QoL产生不同的影响，因此，特定于治疗的效用在该模型中最合适。
由于文献中缺乏关于SIRT和HCC疾病管理对目标人群的资源使用影响的文献资料，这是通过对11位医疗专业人员在HCC和SIRT患者的护理方面经验丰富。被用于索拉非尼和乐伐替尼评估。该调查是基于先前的调查开发和临床指南并且由医疗肿瘤学家验证。健康状态成本从SIRT后的进展前健康状态207.79英镑到进展后成本499.37英镑不等。
SIRT/索拉非尼之后的SIRT检查次数，治疗次数，住院时间和后续治疗也反映出了英国目前的临床实践。根据SARAH试验估算了接受TCI的患者在目标人群中的比例。SIRT后，假设42％的患者接受索拉非尼和2％的瑞格非尼；在索拉非尼治疗后，假设有19％的患者接受了regorafenib和乐伐替尼的1％。其余患者获得最佳支持治疗或TCI。
索拉非尼的停药时间从SARAH试验中获得。根据对TTD曲线的目视检查以及AIC和BIC统计数据，最佳拟合模型是对数正态分布。索拉非尼的日剂量也来自SARAH试验；为确保不包括局部药丸，估计这相当于接受4片药的患者的24％和接受3片药的患者的76％。由于索拉非尼在英国享有保密折扣，因此进行了情景分析，假设折扣为20％和40％。在包括乐伐替尼在内的情景分析中，从NICETA中检索到的乐伐替尼的平均日剂量为9.4mg相比，使用HR估算了TTD。
AE率是根据SARAH试验中影响≥5％人口的相关3-4级治疗相关AE的报道发生率计算得出的。AE费用从以前NICE评估采取或从国家卫生局参考成本。
资源的单位成本是从《2017-18年国家参考成本时间表》和个人社会服务研究小组的报告中获得的，药物的单位成本是从《英国国家配方》中获得的，如果有的话，还可以从NHS药品中获得。和药品电子市场信息工具。成本，在必要时使用卫生服务指数在个人社会服务研究组的报告。
由于SIRT会影响在患者一生中进行比较的技术之间的健康结局和成本之间的差异，因此使用了生命周期，这与以前的HCCTA一致。通过将SIRT的额外成本除以获得的额外QALY，可以估算出成本效益比。根据NICE方法指南中的建议，成本和健康收益以3.5％的折现率折现，并且除药物和程序成本外，对所有结局均进行了半周期校正，因为这些成本是在每个周期开始时产生的。
在单变量敏感性分析和概率敏感性分析中评估了参数不确定性。进行单变量确定性灵敏度分析，每个参数根据其95％CI或标准误差而变化，同时保持所有其他参数不变。如果已发表的研究或参数值来源未报告标准误差或CI，则假设均值变化20％。借助龙卷风图描绘了结果，该图显示了使用每个参数的高值和低值与基本情况下的结果之间的差异。
对1000个重复进行了概率敏感性分析，其中从概率分布中同时重复采样参数估计值，以确定成本和QALY的经验分布。伽马分布用于成本，公用事业的贝塔分布以及Cholesky分解方法用于保留参数分布变量之间的相关性，这些变量使用正态分布进行了更改。用成本－效果可接受性曲线描述了结果，该曲线显示了每种治疗在一定的支付意愿阈值范围内具有成本效益的可能性。
使用无TCI的分区生存分析和一系列情景分析探索了结构不确定性，包括围绕OS和PFS结构形式的假设，乐伐替尼的纳入，用于告知参数的来源和有关基础计算的假设。
在整个生命周期中，SIRT导致了2.64个生命年的折扣和1.982个QALY的折扣，而索拉非尼则导致了1.89个生命年和1.381个QALY。SIRT带来的0.60QALY获益主要是因为SIRT的无进展时间更长，并且接受TCI并受益于其生存优势的患者比例更高。
SIRT和索拉非尼的总折扣价分别为29,530英镑和30,957英镑。尽管使用SIRT导致TCI产生的费用更高，并且进行前时间越长导致疾病管理费用越高，但SIRT可以节省治疗，AEs和进行后疾病管理费用。SIRT主导索拉非尼，具有更高的疗效和更低的成本。
从英国NHS的角度建立了成本-效用模型，该研究针对特定的亚组患者，这些患者亚组中的TACE治疗方法不合适，肿瘤负荷低和肝功能得以维持的不可切除的HCC患者。寿命模型使用基于OS和PFS生存曲线的分区生存分析方法比较了SIRT和索拉非尼。为了反映在随机对照SARAH试验，临床实践和观察研究中观察到的治疗途径，还包括接受TCI的患者的其他健康状况。有效性，安全性和公用事业投入来自SIRT和sorafenib的SARAH试验，以及针对TCI的针对性审查，而资源的使用则基于专家调查。在选定的人群中，
尽管存在不确定性，SIRT灵敏度分析的结果还是很可靠的，其成本效益的95％概率为20,000英镑/QALY。从模型中删除降级为TCI的结果，仍然导致SIRT具有很高的成本效益，而且ICER非常低。结果对OS的极端变化，SIRT后接受TCI的患者比例以及SIRT的手术次数最为敏感。
在未选择的人群中，SIRT与索拉非尼相比具有较低的成本和SIRT的有效性，导致索拉非尼不具有成本效益。与此同时，避免了SIRT用索拉非尼导致更好的生活质量，并提供用于潜在治愈性治疗，它们是罕见以下索拉非尼。
此分析是不符合TACE资格的患者中SIRT的第一个成本-效果分析之一。本评价基于一系列证据，包括欧洲第三阶段RCT，其他已公开数据以及在英国进行的资源使用调查。尽管最近在另一类似人群中探索了使用Y-90玻璃微球体治疗SIRT的成本效益，但这些患者中有不可切除的HCC患者符合TACE的要求，此评估是基于单中心回顾性研究，因此有产生偏差的风险。但是，尽管使用了第三阶段RCT数据，但与所有经济评估一样，目前的评估仍存在不确定性。需要推断生存曲线，这通常会导致不确定性增加。尽管如此，单变量敏感性分析表明，选择参数生存曲线只会导致较小的变化。
对于像SIRT这样的设备，增加的使用量和丰富的经验可以更好地确定合适的患者，从而从中受益更多。从SARAH试验的亚组分析中可以看出，与未选择的ITT人群相比，可以产生更好的疗效。
应该注意的是，用于该模型的目标人群的分析是基于事后分析。在SARAH试验中预先指定了肿瘤负荷阈值≤25％的亚组，并在该试验的主要出版物中进行了报道，但未与ALBI分级联合使用。但是，在某些情况下，无法预先确定临床上合理的，得到良好支持的亚组。在这种情况下，尽管ALBI等级是根据ALBI的血液测试估算得出的，而该数据是在SARAH试验期间前瞻性收集的，但用于确定ALBI等级的公式仅公开了在SARAH试用期结束后。因此，SARAH试验中可能未预先指定ALBI1级和低肿瘤负荷亚组。
尽管进行了事后分析，但该亚组的临床可行性自此已得到公认。常规评估肿瘤负担，英格兰NHS已使用≤25％的标准确定患有结直肠肝转移的患者接受SIRT的资格。还定期收集ALBI等级的组成部分，该评分本身是在英格兰制定的，并针对英国的患者队列进行了验证。据报道，以优于Child-Pugh评分作为OS的预测值以下SIRT。欧洲临床指南中还建议使用ALBI级，以按照Child-PughA类本身的预后对患者进行分层。它的计算非常简单，可以使用已发布的列线图或基于Web的应用程序执行。
ALBI评分和肿瘤负荷的使用也增加了当前的研究范围，以探索各种临床方法和生物学预测标记物。尽管索拉非尼目前是该患者群体中的黄金标准治疗方法，但随着治疗选择的增加，预后和预测因素的作用对于支持更好地选择患者将可能变得越来越重要。
在晚期HCC患者人群中，降级是新的，因为全身治疗仅允许在极少数情况下使用后续的TCI。有多种来源和类型的证据，包括前瞻性和回顾性，两者随机化和观测，即支持降期。由于接受TCI的患者的OS分别进行了建模，对于那些已经将生存获益包括在SARAH试验的OS曲线中的患者，可能会对OS利益进行重复计算。但是，由于大多数接受TCI的患者在试验随访过程中并未死亡，因此影响很小一部分患者，因此对预后的影响可忽略不计。
由于有关SIRT管理和HCC疾病管理的最新数据有限，因此通过资源使用调查得出了专家意见。虽然这增加了不确定性，但使用该人群最近的NICETA的较早健康状态成本或SARAH试验的SIRT手术数的较旧数据对结果。
此外，在SARAH试验中，SIRT与索拉非尼相比具有显着的QoL益处，这可能是由于它们的安全性差异所致。一项对256例HCC患者的调查显示，在癌症治疗，疲劳，腹泻和皮肤疾病引起的所有副作用中，与索拉非尼相关的三种最常见的AEs接受索拉非尼治疗的患者对HRQL的最大影响。但是，这并未完全转换为公用事业，因此结果可能会低估SIRT的收益。进一步研究ALBI评分在SIRT治疗中的作用及其对有效性结果的影响以及降级为TCI的资格，将显着减少此分析中的不确定性。另外，对来自大型数据库或注册中心的患者水平信息进行分析以估计SIRT管理和HCC疾病管理的成本将为该人群的其他经济评估提供重要信息。
在某些人群中，具有SIR-SpheresY-90树脂微球的SIRT可能会成为主导，而在非选择性人群中，对于无法切除的HCC不适合TACE的患者，索拉非尼具有成本效益。SIRT和索拉非尼在所有人群中的估计人群平均成本和结果可能相似。此外，与SIRT相比，索拉非尼还伴有严重的不良反应，包括腹泻，疲劳以及手足皮肤反应，并且有证据表明，SIRT治疗与随后发生TCI的可能性更高。因此，根据患者的资格以及他们对不良反应，生活质量和潜在结局的偏爱，各个患者应可以选择接受SIRT治疗。 |
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海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。 |
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