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乐伐替尼对比索拉非尼治疗不可切除的肝细胞癌
乐伐替尼对比索拉非尼治疗不可切除的肝细胞癌
  在2018年,肝细胞癌有望成为全球第六大最常见的癌症类型和第四大癌症死因,每年新增841,000例新病例,并有782,000例死亡。世界上近50%的HCC患者来自中国,这是世界上HCC新增病例和死亡人数最多的国家。最新统计数据表明,中国的原发性肝癌已跃升为次要的死亡原因,这对人们的生命和健康构成了严重威胁。肝脏原发性肝癌的病理类型主要为HCC,占85–95%。在中国,影响肝癌最重要的因素是慢性乙型肝炎病毒感染和食用被黄曲霉毒素污染的食物。HCC的发病率是隐藏的,大多数患者在诊断时不再能够接受根治性手术治疗,药物治疗已成为HCC治疗的重要方法之一。
   乐伐替尼于2018年9月获准在中国上市,为肝癌患者的一线治疗提供了新的选择。仅索拉非尼和乐伐替尼被批准用于晚期HCC分子靶向药物的一线治疗。REFELECT是一项全球性的多中心,随机,开放且不逊色的III期临床试验。乐伐替尼的总生存期改善不逊于索拉非尼,无进展生存期,进展时间和客观缓解率值明显好于sorafenib。该中国亚组数据显示与索拉非尼相比,乐伐替尼的OS显着改善了4.8个月。此外,在PFS的三个次要终点,进展时间和客观缓解率上,乐伐替尼显着优于索拉非尼。对于HBV感染患者,乐伐替尼比索拉非尼具有更显着的优势。乐伐替尼在中国人群中显示出更好的疗效,这可能是由于中国患者大多合并了HBV,肝硬化和其他基本肝病。
   2017年,基于医疗保险/药品目录访问谈判,中国国家医疗安全总局将索拉非尼纳入了医疗支付范围。索拉非尼价格急剧下跌,从而大大减轻了患者的经济负担。即便如此,索拉非尼和乐伐替尼的高价仍然限制了它们的广泛使用,尤其是在卫生资源有限的地区。一些研究集中在索拉非尼和化疗方案的成本影响上,乐伐替尼和索拉非尼仍然没有经济价值。因此,医学决策者,患者和医生对选择晚期HCC一线靶向治疗方案非常感兴趣。
   基于中国卫生服务体系的观点,本研究通过建立动态马尔可夫模型,分析了乐伐替尼和sorafenib两种治疗方案的临床和经济效果。纳入的人群先前未经治疗,未切除的晚期肝癌,肝功能,Child–Pugh评分为A或更好B的患者。马尔可夫模型结构由三个状态组成,即PFS,进展生存和死亡。在模型的初始阶段,患者处于PFS中,每个周期都留在PFS中或根据转移概率转换为PS。进入PS只能处于PS或进入死亡状态。患者接受治疗直至疾病进展。进展之后,患者进入了最佳支持治疗。根据临床研究和治疗方案,模型的周期设置为1个月。经过10年的模型手术,所有患者均处于死亡状态,研究持续时间设置为10年,以充分体现这两种治疗方案的益处。2018年全年,所有成本单位均转换为美元,平均人民币汇率为1-6.6174元人民币。使用TreeAge2015软件构建Markov模型,以替代所有参数后计算所有参数的增量成本效益比。ICER是所获得的每增加一个质量调整生命年的成本。
   这项研究基于健康服务系统的观点,并且仅考虑直接医疗服务的成本。出国看病服务机构假设成本和成果的折现率为3%。该模型中的直接医疗费用包括:药物费用,后续费用,严重不良反应治疗费用和疾病进展后的费用。索拉非尼费用由中国国家医疗安全管理的医疗保险药品目录准入谈判,其中每日口服800毫克。乐伐替尼的费用是根据零售价和中国初级卫生保健基金会的捐赠政策计算的。对于低收入人群,完全自费连续2个月的连续用药可以帮助他们获得2个月的辅助用药。随后的患者可以在不超过10个月的协助下完全自费获得连续2个月的连续用药后直至疾病进展的药物援助。对于体重<60kg的患者,对于体重≥60kg的患者,每天口服乐伐替尼分别为8和12mg。进行上述程序直到疾病进展或出现不耐受的毒性。该模型假定治疗期间患者体重没有明显变化。严重不良反应仅考虑3级及以上的不良反应,不良反应的发生率来自对中国人群亚组的REFLECT研究。不良反应成本的公式如下:每个周期的严重不良事件成本×相关治疗程序中严重不良事件的可能性。
   建立了马尔可夫排队模型来评估肝癌患者的QALY和终生费用。通过计算ICER,通过将其与阈值进行比较来进行成本效用分析。中国的HCC患者的费用效用阈值尚未确定。根据人均WHO三重GDP,当ICER小于人均三重GDP,增加的成本是可接受的。否则,增加的成本是不值得的。这项研究将以2018年中国人均GDP的三倍为阈值。
   为了检验变量对成本效益分析结果的影响,对输入马尔可夫模型的所有参数进行了单向敏感性分析。使用龙卷风图显示结果。药品价格变化的幅度受到20%下降趋势的限制。当其他参数的范围无法达到时,变化范围为±20%。另外,使用二阶蒙特卡洛模拟进行了概率敏感性分析。根据每个参数的不同分布假设,重复采样1000次,并根据每个样品的ICER值计算两个处理方案,并使用散点图表示。概率敏感性分析的结果由成本-效果可接受曲线表示。
   基于现有临床研究中来自中国人群的最新数据,该研究首次分析了乐伐替尼和sorafenib一线治疗无法切除的HCC患者的成本-效果。乐伐替尼在不同体重患者中的剂量不一致。出国看病服务机构研究了体重<60或≥60kg的患者使用两种方案的经济性。与索拉非尼相比,乐伐替尼的QALY有所改善。终生成本也有所增加,但ICER值低于中国人均GDP翻三番的门槛。在模型评估的所有阶段都可能存在不确定性因素。单向敏感性分析表明,药品价格和效用是两个最敏感的参数。综上所述,对于体重≥60kg的患者,ICER接近可接受性阈值,来伐替尼经济的可能性略高于索拉非尼。对于体重<60kg的患者,乐伐替尼方案具有成本效果的相对优势。
   目前已有一些索拉非尼治疗肝癌的经济研究,但主要是与化疗方案进行了比较。Zhang和Qin建立了马尔可夫模型来研究FOLFOX4或索拉非尼在中国晚期肝癌的一线治疗中的成本效应。考虑到人均GDP阈值的三倍,使用FOLFOX4可能是最具成本效益的。在日本已经发表了关于乐伐替尼用于治疗晚期HCC的经济性的研究,这表明该研究的结果对乐伐替尼的成本效益比日本的研究。另一项研究表明,与索拉非尼相比,乐伐替尼可以以更低的成本提供相似的临床疗效,乐伐替尼将是加拿大治疗无法切除的HCC的一种节省成本的选择。但是,不同的国家有不同的成本和效果,经济研究结果不可能具有普遍性。在出国看病服务机构的研究中,乐伐替尼的QLAY为2.916,明显高于日本研究的1.88,这主要是因为日本研究的临床数据基于国际多中心研究。国际多中心研究的结果略逊于索拉非尼对终点OS的影响。在III期临床研究中,在中国肝癌患者和HBV相关肝癌中,乐伐替尼比sorafenib的疗效明显好于加拿大。对于中国HCC患者和HBV相关HCC患者,乐伐替尼的OS明显优于sorafenib。此外,
   为了减轻患者的医疗负担,中国医疗保险部门将对医疗保险目录进行动态调整。针对目标的创新药物将在全国范围内进行谈判,以确定它们是否可以报销,并确定付款标准。通过医疗保险与医药企业平等协商协商,制定相对合理的支付标准。在2019年医疗保险目录中,用于癌症和糖尿病的药物的平均减少率约为65%。为了提高索拉非尼的经济性,国家医疗保险部门可以通过医疗保险谈判降低价格。通过结合中国经济发展水平和平均社会支付意愿,探索合理的索拉非尼医疗支付标准将有助于进一步改善靶向药物的可及性和依从性,延长肝癌患者的生存时间,改善生活质量并确保患者能够负担医疗保险基金的费用。
   该研究有一些局限性。首先,尚未从已发表的文献中检索到中国晚期肝癌患者的效用价值。因此,PFS状态和PS状态的效用值并非来自中国晚期HCC患者。每个国家或地区在种族和文化背景和偏好方面都有差异。中国和日本是亚洲国家,效用价值偏差可能相对较小。其次,在治疗期间,随着患者体重的变化,乐伐替尼的剂量可能会发生变化。该研究假设在治疗期间患者体重没有明显变化,以简化模型计算。第三,成本参数的伽玛分布可能导致模型输出的偏差。第四,出国看病服务机构简化了模型,并做出了一些假设,以减少参数不确定性的影响。在疾病进展后可能会有不同的治疗选择,但是出国看病服务机构不考虑更多的个体化治疗决定。晚期HCC的一线治疗进展后的可选药物非常有限。因此,该研究没有讨论疾病进展后的药物选择。两组的不良反应相似。因此,尚未考虑由于这种反应引起的死亡影响。因此,模型中未考虑从PFS到死亡的状态。第五,当前发表的REFLECT研究仅提供有关全球人口的数据。上述研究仅部分描述了中国人口数据,并且未显示PFS和OS曲线。产品包装说明书中详细介绍了中国亚组的临床数据,包括PFS和OS曲线以及不良反应数据。包装说明书在中国合法有效,会议论文结果与标签一致。因此,出国看病服务机构认为数据是可信的。此外,与全球人群研究的结果相比,在中国HBV相关肝癌中,乐伐替尼明显优于sorafenib。因此,应评估乙肝相关肝癌一线治疗的成本效益。但是,目前,出国看病服务机构尚无法获得中国亚组中与HBV相关的HCC的Kaplan-Meier曲线。包括PFS和OS曲线以及不良反应数据。包装说明书在中国合法有效,会议论文结果与标签一致。因此,出国看病服务机构认为数据是可信的。此外,与全球人群研究的结果相比,在中国HBV相关肝癌中,乐伐替尼明显优于sorafenib。因此,应评估乙肝相关肝癌一线治疗的成本效益。但是,目前,出国看病服务机构尚无法获得中国亚组中与HBV相关的HCC的Kaplan-Meier曲线。包括PFS和OS曲线以及不良反应数据。包装说明书在中国合法有效,会议论文结果与标签一致。因此,出国看病服务机构认为数据是可信的。此外,与全球人群研究的结果相比,在中国HBV相关肝癌中,乐伐替尼明显优于sorafenib。因此,应评估乙肝相关肝癌一线治疗的成本效益。但是,目前,出国看病服务机构尚无法获得中国亚组中与HBV相关的HCC的Kaplan-Meier曲线。对于中国的HBV相关肝癌,乐伐替尼明显优于sorafenib。因此,应评估乙肝相关肝癌一线治疗的成本效益。但是,目前,出国看病服务机构尚无法获得中国亚组中与HBV相关的HCC的Kaplan-Meier曲线。对于中国的HBV相关肝癌,乐伐替尼明显优于sorafenib。因此,应评估乙肝相关肝癌一线治疗的成本效益。但是,目前,出国看病服务机构尚无法获得中国亚组中与HBV相关的HCC的Kaplan-Meier曲线。
   尽管存在一些限制,但对于体重<60kg的患者,模型中的变量不会影响最终结果。单向敏感性分析表明,概率,效用和成本数据不太可能影响结果。从中国卫生服务系统的角度来看,乐伐替尼是一种针对无法切除的HCC患者的靶向治疗的低成本药物。
 
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  海外医疗在国外发展较为成熟,比如在欧美等医疗技术发达国家,很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员,就医流程和模式都已相对成熟。在国内,海外医疗虽然还属于新兴行业,但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
  从中国经济发展水平和消费能力预测,未来10年时间,海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力,有可能超过数百亿美元。
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