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乐伐替尼加彭布罗利珠单抗治疗晚期实体瘤
乐伐替尼加彭布罗利珠单抗治疗晚期实体瘤
  在理解免疫调节和癌症免疫生物学方面的进步导致针对多种免疫检查点分子的新型药物的开发。另外,在过去的二十年中,已经开发了许多靶向多种信号通路的酪氨酸激酶抑制剂。这些发展共同改变了几种晚期癌症的治疗标准。然而,先天性和获得与免疫检查点抑制剂和TKI的单一疗法电阻仍然是一个挑战。因此,人们对使用联合疗法同时靶向多种信号通路以克服耐药性机制非常感兴趣。LEAP临床试验计划旨在评估乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的组合对于多种实体癌的安全性和有效性。通过PD-1以及免疫抑制性信号。一项联合研究来那伐替尼和彭布罗利珠单抗的研究的早期结果显示,在几种晚期实体瘤中,其疗效和反应耐久性得到了改善。乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的组合可能为多种肿瘤类型的广泛患者群体提供临床益处。
   乐伐替尼是VEGFRs,的FGFR,PDGFRα,KIT和RET原癌基因。这些受体酪氨酸激酶中的几种在多种癌症中过表达。在临床前研究中,乐伐替尼在人异种移植肿瘤模型中抑制VEGF和FGF驱动的血管生成并显示抗肿瘤活性。
   除了抗血管生成和抗增殖活性外,乐伐替尼在临床前模型中还显示出免疫调节特性。在同系小鼠肿瘤模型中,乐伐替尼增加了表达粒酶B和IFN-γ的CD8+T细胞,浆细胞样树突状细胞的肿瘤浸润,并减少了肿瘤相关巨噬细胞。的TAM,从血液单核细胞,肿瘤影响细胞存活,增殖和传播衍生并产生一定范围的衰减的抗肿瘤免疫应答的分子。
   VEGF信号传导调节肿瘤微环境,并在调节T细胞活化中起重要作用。T细胞中的VEGF信号传导导致多种抑制性免疫检查点分子的表达增加。VEGF的高肿瘤表达也与肿瘤内Treg升高相关。在晚期肾细胞癌以及临床前小鼠模型中,抑制VEGF信号的作用已显示可减少肿瘤内Treg的数量。FGFR1信号传导可促进TAM的存活和迁移到肿瘤中。因此,乐伐替尼抑制VEGFR和FGFR1信号传导可能导致TAM耗竭并促进抗肿瘤免疫反应。
   乐伐替尼口服作为单一疗法用于放射性碘耐火分化型甲状腺癌的治疗和用于第一线治疗不能切除的肝细胞癌的给药。乐伐替尼加上依维莫司被批准为继发于先前的抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌的二线治疗。表1总结了美国FDA批准的乐伐替尼在美国的适应症。
   免疫疗法利用免疫系统识别和根除肿瘤的能力。PD-1是T细胞免疫的负调节剂,主要存在于活化T细胞的表面。对结合到其配体PD-L1或PD-L2,PD-1能抑制效应T细胞应答有助于抗肿瘤免疫应答。
   派姆单抗是一种有效的,高度选择性的,完全人源化的单克隆免疫球蛋白G4κ抗PD-1抗体,可阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用。彭布罗利珠单抗对PD-1的抑制作用抵消了PD-1途径介导的抗肿瘤免疫应答的下调。派姆单抗通过静脉内输注施用,并且目前用于固体和血癌的广谱。
   调节肿瘤免疫生物学不同方面的联合免疫疗法可能有助于克服对免疫疗法的原发性和后天性抵抗力,并可能在广泛的癌症中提供更高的疗效。乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的组合基于强大的机械原理。在同系CT26CRC和Hepa1-6HCC鼠类肿瘤模型中,乐伐替尼和抗PD-1抗体的组合比单独使用任何一种药物都能产生更大的肿瘤体积减少和更高的应答率,包括某些动物的肿瘤完全消退。该组合具有免疫调节特性:效应子CD8+T细胞的肿瘤浸润增加,单核细胞和巨噬细胞减少。
   在Ib/II期,开放标签,单组试验的实体瘤患者中研究了乐伐替尼加彭布罗利珠单抗的最大耐受剂量,推荐的II期剂量和初步抗肿瘤活性。在研究的Ib期剂量寻找部分中,毒性是可控的,并且确定了该组合的最大耐受剂量。该剂量被认为是推荐的II期剂量。对研究扩展阶段的分析表明,在六种肿瘤类型中,它们具有强大的抗肿瘤活性和持久响应性-尿路上皮癌,头颈鳞状细胞癌,黑素瘤,非小细胞肺癌,肾细胞癌和子宫内膜癌。客观响应率从25至55%,并且根据肿瘤类型。转移性子宫内膜癌患者队列的最终结果表明,乐伐替尼加彭布罗利珠单抗的组合显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,而与肿瘤微卫星不稳定性高或错配修复缺陷状态无关,这为该组合的疗效提供了进一步支持。另一项Ib期研究的结果表明,使用乐伐替尼加彭布罗利珠单抗治疗100例先前未接受治疗且无法切除的HCC的患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,其中11%的患者通过独立的影像学检查显示完全的反应。
   乐伐替尼单药治疗的不良事件与其他靶向VEGFR的TKIs的不良事件相当。在乐伐替尼临床试验的荟萃分析中,包括978名患者,最常见的≥3级治疗相关不良事件为血小板减少症,高血压,周围水肿和天冬氨酸增加氨基转移酶。乐伐替尼单药治疗的AEs通常较早发生,并通过剂量调整,支持治疗和伴随用药来缓解。在评估乐伐替尼用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的Ⅲ期SELECT试验中,最常见的AE是高血压和47%的患者在第一个治疗周期内首次出现高血压。其他常见的AE是腹泻,乏力,乏力,乏力,蛋白尿,皮疹和掌-红斑感觉异常综合征,这些患者的中位时间发病时间为3.0至12.1周;这些不良事件的解决时间中位数为5.9至20.0周。
   在III期SELECT试验中,短暂的剂量中断的患者与较长剂量的中断患者相比,具有更大的无进展生存获益。这一发现凸显了密切监测患者接受乐伐替尼的AE并及时实施剂量中断,降低或两者并用以获得乐伐替尼最佳治疗益处的重要性。
   在大约5000例癌症患者的临床研究中,与彭布罗利珠单抗单药治疗相关的最常见AE包括疲劳,皮疹,恶心,腹泻和瘙痒。乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的组合已显示出可控的安全性。在Ib/II期研究111/KEYNOTE-146试验中,涉及晚期实体瘤的患者-转移性肾细胞癌,子宫内膜癌,HNSCC,黑素瘤,NSCLC或尿路上皮癌-与治疗相关的AEs联合报道97%的患者;最常见的是疲劳,腹泻,高血压,甲状腺功能减退和食欲下降。67%的患者发生3-5级TRAE。最常见的是高血压,疲劳,腹泻,蛋白尿和脂肪酶水平升高。TRAEs导致停药或中断/剂量减少。该研究中发生了6例与治疗相关的死亡:1例患有消化道出血的尿路上皮癌患者,1例患有肺出血的NSCLC患者,2例转移性透明细胞肾细胞癌患者和两名子宫内膜癌患者感染和一个与颅内出血。在Ib期研究116/KEYNOTE-524试验中,该组合也被认为对先前未经治疗且无法切除的HCC患者具有耐受性。分别有63%和1%的患者发生3级和4级TRAE,其中高血压是最常见的3级TRAE。这项研究中有3例患者死于TRAE。一种是由于急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征,一种是由于肠穿孔,另一种是由于肝功能异常。没有新的安全性信号出现在研究评价乐伐替尼和彭布罗利珠单抗。
   从研究中的有希望的结果111/主旨-146和研究116/主旨-524导致LEAP方案的发展,这是目前正在评估的安全性和乐伐替尼加彭布罗利珠单抗的相对功效或没有化疗的几种肿瘤类型。LEAP计划涉及各种需要新治疗选择的环境中的多种肿瘤:晚期子宫内膜癌;高级HCC;晚期黑色素瘤;复发或难治性三阴性乳腺癌,晚期卵巢癌,晚期胃癌,复发性大肠癌,多形性胶质母细胞瘤,胆道癌;NSCLC;HNSCC,尿路上皮癌;和HCC。LEAP计划包括九项III期研究,每项研究均计划入学。405至950名患者;以及三项II期研究。
   基于研究111/KEYNOTE-146和研究116/KEYNOTE-524的有希望的结果,与任何一种相比,乐伐替尼+彭布罗利珠单抗或三联疗法与乐伐替尼+彭布罗利珠单抗+化疗的组合有望在选定的肿瘤类型中提供更好的抗肿瘤活性单独或代理标准。研究111/KEYNOTE-146的中期结果已导致在美国,澳大利亚和加拿大批准将派姆单抗联合乐伐替尼用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌,用于患有以下疾病进展的患者事先进行全身治疗,不适合进行根治性手术或放疗。在已经批准将乐伐替尼或彭布罗利珠单抗用作单一疗法的肿瘤类型中,联合使用可能会提高疗效。
   乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的安全性已被确立为单一疗法。组合的安全性与每个代理的安全性是一致的,并且没有新的安全信号。因此,在LEAP计划中,乐伐替尼和彭布罗利珠单抗的组合有望耐受。因此,我们预计与乐伐替尼加彭布罗利珠单抗联合治疗将是目前治疗选择受限的几种实体癌的重要潜在新治疗方案。
 
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