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肺癌靶向药物卡马替尼结合物的临床研究 |
本文通过研究卡马替尼对乳腺癌和肺癌的重要临床试验结果，综述了抗体-药物偶联物在实体肿瘤中作用的主要进展。跨膜糖蛋白trop-2作为细胞生长、增殖、迁移、侵袭和生存的关键调节因子参与了癌症的发展和转移。各种上皮性癌症都是trop-2过度表达的癌症的印记。trop-2的过度表达与更具侵袭性的疾病和更糟糕的整体生存进展和无拥有属性生存有关。
虽然trop-2在所有的BC亚型中都有表达，但在某些疾病亚型中过表达更为常见，包括激素受体阳性/HER2阴性和三阴性乳腺癌对于肺癌，trop-2的过度表达与预后的关系可能随着肺癌亚型的不同而不同。更具体地说，trop-2的高表达与肺癌患者预后较差、死亡率较高、OS较短有关。对人类样本进行的组织学检查也显示trop-2的高表达与肺癌高淋巴结、转移分期和恶化病程有关。7此外，在包括小细胞癌在内的高级别神经内分泌肿瘤患者中观察到存活率较低。
良好的安全性和有效性研究数据使得美国食品药品监督管理局批准了针对转移性TNBC和尿路上皮癌中trop-2的抗体-药物结合物。此外，针对trop-2的药物模式为卡马替尼治疗提供了一种新的方法，这可能有助于填补目前治疗领域的空白。
大约10%至15%的BC病例，以及不成比例的BC相关死亡，都与TNBC有关，TNBC是一种侵袭性的BC。TNBC在绝经前妇女、黑人和西班牙裔人群中的发病率尤其高。13,14TNBC是雌激素和黄体酮受体缺乏和her2表达低的拥有属性。化疗在早期TNBC中产生了有希望的结果，然而，大多数患者在初始治疗后的3至5年内复发。11转移性TNBC的处理仍然是一个临床挑战，因此参与新疗法的临床试验对患者来说往往是一个很好的选择，不论他们的疾病阶段。
最常见的转移性BC亚型为ER，中位PFS为11至24.8个月。2022年国家综合癌症网络指南指出，使用芳香酶抑制剂、选择性ER调节剂或选择性ER下调节剂的内分泌治疗是服用卡马替尼患者首选的一线治疗方法。尽管ET已被证明是治疗这类晚期疾病的一线药物，但估计只有40%的患者最初对ET有反应，而且所有反应者最终都会随着时间的推移产生耐药性。此外，观察到一线和二线ETs之间的疗效显著下降。许多服用卡马替尼的患者最终需要化疗药物治疗，并且随后的化疗已经证明失效。因此，迫切需要额外的生物标志物和相关的靶向治疗，以帮助改善这些患者的生存结果。
几个正在进行的针对trop-2治疗的临床试验在TNBC和HR+/HER2-BC患者中显示出有效的迹象。卡马替尼是一种正在研究的药物，含有一种强效的拓扑异构酶i抑制剂DXd，通过一种基于四肽的可断裂连接物与trop-2定向的单克隆抗体结合。索托拉西布是一种抗Trop-2ADC，其中含有伊立替康的不溶于水的活性代谢产物SN-38。令人鼓舞的疗效和安全性试验数据表明，卡马替尼治疗TNBC具有有意义的临床活性和易于管理的安全性。
在这个正在进行的第一阶段，多中心开放标记，研究人员正在评估使用Dato-DXd治疗以前治疗过的实体恶性肿瘤患者的初步安全性和有效性。TROPION-PanTumor01包括患有晚期TNBC的患者，以及那些在其他标准治疗方法上进展或复发的HR患者。2021年12月圣安东尼奥乳腺癌专题讨论会上，根据RECIST指南，1.1版由盲性独立中央审查提供了关于总体应答率的初步数据。
在数据截止点，43例TNBC患者接受了至少1定剂量的卡马替尼治疗。在这些患者中95%接受了至少两种治疗方案的治疗，44%接受了免疫治疗，16%接受了索托拉西布的治疗。平均随访时间为3.9个月，平均治疗时间为2.8个月。总共有38例患者可评价疗效，84%的患者得到控制，39%的患者发现有PR迹象。在12例确诊PR患者中，中位时间为1.35个月。
初步安全性数据显示，95%的患者发生了任何级别的全因治疗——紧急不良事件，35%的患者经历了3级或更高级别的不良事件。没有一个病人因不良反应停止治疗。任何级别的服用卡马替尼最常见的报告包括恶心，口腔炎，脱发或呕吐和疲劳。发生在3级或更高的包括口腔炎、疲劳和呕吐，至少3级脱发的信息不可用。没有3级或更高级别腹泻的报告，1例患者经历了3级中性粒细胞计数减少。此外，没有报告由独立委员会裁定的与治疗相关的间质性肺病。12%的患者发生严重的TEAEs，而且没有TEAEs与死亡相关。9例患者因口腔炎、疲劳、黏膜炎症、干眼、视网膜渗出物、视力模糊等原因减量，每例TEAE报告多次。此外，3名患者由于口腔炎、粘膜炎、支气管炎和肌肉骨骼性胸痛而出现剂量中断。
第三期SASCIA试验是一项前瞻性、国际性、多中心、随机、开放性、平行性的研究，研究中央确诊的HER2-BC患者使用ADC沙伊珠单抗的疗效。病人的肿瘤既有HR-阴性，残余浸润性疾病大于0.1cm，也有HR+，临床病理分期，ER状态和组织学分级至少3分，或CPS+EG评分2分，淋巴结转移。为了符合入学条件，患者接受了以紫杉烷为基础的新辅助化疗16周，其中需要包括6周的紫杉烷。
这项研究评估了1200名患者。患者将被随机分配1:1，在第1天和第8天每3周服用10毫克/千克卡马替尼，共8个周期，或者由医生选择治疗方案;根据适当的指导方针，对HR+BC患者将给予ET。试验注册于2020年12月至2021年6月，57名患者在德国注册，这些患者被随机分配到一个治疗部门。主要终点是侵袭性无病生存，次要终点是关键的OS。其他次要终点包括安全性、依从性、远期无病生存、局部无复发间隔、病人报告的结果和生活质量。
用卡马替尼进行1/2期单臂、开放标记、多中心免疫试验，观察其安全性和有效性。为了符合研究的入选条件，成年患者接受了复发或至少1个标准治疗方案难治的晚期上皮癌的诊断。35名患者在每21天周期的第1天和第8天分别服用卡马替尼，剂量为8、10、12或18mg/kg，直到疾病进展、不可接受的毒性或死亡发生。预防性生长因子支持在第1周期的第一天之前是不允许的;否则，预输注药物可以由调查人员自行决定。
评估患者的治疗持续时间、接受的剂量总数，以及所有完成的治疗周期，以确定是否暴露于卡马替尼。35疗效终点包括PFS、反应持续时间、Kaplan-Meier分析的OS、ORR和临床效益率。免疫组织化学法132-01筛选筛选出符合筛选标准的28例完整筛选试验患者。108例患者接受了3种癌症预防方案的预处理，106例患者接受了紫杉烷类药物和环丙沙星类药物的预处理。
一个trop-2导向的ADC，SKB264，正在一个开放标签，全球，首次在人类研究的患者局部晚期或转移性实体恶性肿瘤。剂量升级研究正在进行中。截至2021年3月共有18例复发或标准治疗难以治愈的无法切除的成人实体肿瘤患者被纳入研究。初步安全性结果表明，所有18例患者均发生了服用卡马替尼的相关症状。最常见的是1级和2级的严重程度。严重程度至少为3级的最常见的TEAEs包括中性粒细胞计数、白细胞计数和贫血。3级或更高级别TEAE患者接受治疗后痊愈，无TEAE导致死亡。
多剂量给药后，药代动力学结果显示没有药物积累，接触skb264与剂量成比例增加。Skb264的半衰期和自由有效载荷支持每2周的剂量计划。在第一个循环中，skb264总血清峰值浓度的无血清载荷值为6%，曲线下面积为5%，说明新型连接剂在血清中是稳定的。对17名至少有1项肿瘤评估的患者进行了初步疗效评估。在剂量为2-6毫克/千克时有效。
肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，约占所有癌症死亡男性和女性的22%。36肺癌可分为腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌和大细胞癌4个亚群，以腺癌为最常见的组织学。非小细胞肺癌占肺癌诊断的大多数，估计有85%的肺癌相关死亡。在诊断时大约5个美国NSCLC患者中有4个会在出现或在病程中出现转移。38晚期非小细胞肺癌的诊断往往会导致更大的治疗挑战，增加疾病复发和治疗失败的风险。对于转移性非小细胞肺癌患者，标准治疗加铂类化疗的中位生存期为8至10个月。尽管非小细胞肺癌的治疗方法很先进，但新的治疗方法往往只对非鳞状细胞亚型的患者有效，这表明在目前的治疗环境中，需求尚未得到满足。
大约15%的肺癌诊断涉及小细胞肺癌，这与最低的5年生存率相关。由于这种癌症的侵袭性，大约三分之二的患者在诊断时已有转移性疾病。尽管IV期转移性小细胞肺癌患者的初始有效率高达60%至75%，但相关结果较差，大多数患者在接受铂类化疗后一年内复发。此外由于自1998年以来没有新的治疗方法获得批准，迫切需要额外的治疗选择和靶向治疗，这可能有助于改善这一患者群体的结果。作为卡马替尼试验的一部分，对晚期NSCLC患者的数据进行了分析。为了说明剂量选择，对175名患者进行了人群药代动力学和暴露-反应模型。
截至2020年9月的数据截止点，80名接受8毫克/千克Dato-DXd的患者中，所有等级TEAEs均高于接受6毫克/千克药物或接受4毫克/千克药物的45名患者中的所有等级TEAEs。非小细胞肺癌患者的初步疗效数据显示，在8毫克/千克队列中，ORR为25%，在6毫克/千克队列中，ORR为21%，在4毫克/千克队列中，ORR为23%。初步平均PFS分别为5.4个月，8.2个月和4.3个月，但数据受到3个月以下未成熟随访时间的限制。
药理计量学分析表明，接触达托-dxd与CR或PR发生率及肿瘤大小基线变化呈正相关。至少2级以上的口腔炎或口腔粘膜炎与达托暴露呈正相关，降低剂量的发生率也呈正相关。从这些预测概率得出的趋势在虚拟人群中得到证实，这些虚拟人群来自非小细胞肺癌患者的人群药代动力学数据。
作为服用卡马替尼试验人群的一部分，我们对非小细胞肺癌患者使用Dato-DXd的情况进行了分析，并提出了可操作的基因组改变。总共有34名患者参与了这项分析;研究者报告的AGAs与EGFR有关的患者有29名，ALK有3名患者，ros1和RET各有1名患者。总的来说，这些患者中有82%的人在治疗前至少接受了3种方案，85%的人在治疗前接受了酪氨酸激酶抑制剂治疗。值得注意的是，69%的EGFR突变患者使用了索托拉西布。
患者在研究中持续时间中位数为13个月，中位数DOR为8.5个月。经bicr确认的ORR在整个治疗剂量范围内为35%。恶心和口腔炎是最常报告的任何级别的不良反应，并发现血液学毒性不常见。在8毫克/千克队列中，1例非小细胞肺癌合并AGAs患者发生5级治疗相关性ILD。
在54例非小细胞肺癌转移患者中，8例接受了全篮试验提供的8毫克/千克剂量，46例接受了10毫克/千克剂量。在47例可评估反应的患者中，19%表现为确诊的PR。
3级以上的严重不良事件至少5%发生在中性粒细胞减少症、白细胞减少症和肺炎、腹泻和恶心和疲劳。两名病人经历发热中性粒细胞减少。3级或4级中性粒细胞减少症在10毫克/千克剂量比8毫克/千克剂量更常见，尽管本研究中只有8名患者接受了较低剂量。43%的患者因中性粒细胞减少而减少了26剂量，并导致2名患者过早停止治疗
另一部分免疫抑制剂-132-01篮试验分析评价了卡马替尼对于通过CT扫描发现有可测量肿瘤且复发或对于转移性疾病标准化治疗无效的转移性小细胞肺癌患者的活性。进一步的合格标准包括ECOG表现为0或1;肾功能、肝功能和骨髓功能良好;在试验前2周或更长时间完成治疗。多数患者有广泛的疾病，包括多器官转移。治疗前线的中位数为2。所有接受试验的患者均接受了顺铂或卡铂加依托泊苷的治疗，并被认为对一线治疗具有化学抗拒性或化疗敏感性。
总的来说，最常见的不良反应包括腹泻，恶心，疲劳，中性粒细胞减少，呕吐，腹痛，厌食，贫，秃发和便秘。3、4级分别为中性粒细胞减少症、疲劳症、腹泻症、贫血症、缺氧症和发热性中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是3名患者在8毫克/千克剂量下需要减少剂量的主要适应症，15名患者在10毫克/千克剂量下需要减少剂量
针对trop-2的新型adc研究的新数据显示，晚期或转移性实体肿瘤患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性数据。与卡马替尼相关的独特药物释放机制引发了通过显著的旁观者效应内化后细胞毒性的双重机制，这可能有利于治疗表现出靶抗原异质性表达的肿瘤。关于Dato-DXd的进一步细节需要阐明，但以前的研究结果表明，DXd有效载荷和强有力的旁观者效应之间存在联系，因为它具有高度的膜通透性。 |
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海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛、发展潜力巨大、市场前景广阔。
从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。 |
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