乳腺癌特殊的组织学类型

　　乳腺癌是一种异质性疾病，包含众多不仅具有不同生物学特征而且具有临床行为的不同实体。有多种证据表明，乳腺癌实际上是具有不同风险因素，临床表现，病理特征，对治疗的反应和结果的不同疾病的集合，这些疾病影响同一解剖器官并起源于同一解剖器官结构。尽管组织病理学家已经意识到乳腺癌的多样性，并努力设计出将乳腺癌归类为有意义的人群的方法，在高通量基于微阵列的类发现研究发表后，这一概念才被带到乳腺癌研究的最前沿，该研究揭示了多种分子亚型的存在。根据组织学等级和组织学类型，乳腺癌可分为具有生物学和临床意义的亚组。等级是对肿瘤分化程度和增殖活性的评估，并反映了其侵袭性。组织学等级已被用于确定乳腺癌治疗的多种经过验证的预后算法中，例如诺丁汉预后指数和佐剂！已表明等级与乳腺癌的遗传和转录组学特征相关，并且已针对组织学等级设计了基于微阵列的基因组特征。
　　 另一方面，组织学类型是指肿瘤的生长方式。乳房腺癌的组织学多样性长期吸引着病理学家，他们已经确定了与独特的临床表现和/或结果一致相关的特定形态学和细胞学模式。这些模式称为“组织学类型”。乳腺癌的最常见类型是所谓的浸润性导管癌或没有特殊类型，这是一种排除性诊断，包括腺癌，这些腺癌无法表现出足够的特征以保证将其分类为一种特殊类型。乳腺癌特殊类型占所有乳腺癌的25％，世界卫生组织最新分类显示，至少存在17种不同的组织学特殊类型。等级和类型提供了补充信息。尽管等级可以识别特殊类型乳腺癌中的预后亚组，但是根据组织学等级高的定义，某些实体的预后相对较好。尽管已显示特殊类型的乳腺癌具有独特的生物学特征并具有重要的临床意义，例如肾小管癌患者的生存率接近正常预期寿命，但有关特殊信息的使用乳腺癌患者在调整治疗方法方面受到限制，部分原因是缺乏诊断标准，且观察者之间的可重复性低。此外，由于特殊类型乳腺癌的患病率较低，因此尚未在分类发现中进行系统的研究和班级预测基于微阵列的表达谱研究。在这里，出国看病网回顾了乳腺癌的形态学和分子亚型，讨论了乳腺癌异质性的可能起源，最后，提出了对特殊类型乳腺癌的研究可能有助于为乳腺癌患者的特定亚组确定新的治疗靶标。
　　 认为正常乳腺癌的不同微观解剖结构将导致乳腺癌的不同组织学类型。证明绝大多数浸润性乳腺癌及其原位无论其组织学类型如何，前体均来自末梢小叶单元。应该强调的是，术语导管癌和小叶癌决不暗示乳腺导管系统内的组织发生或起源部位。相反，这些实体是根据其离散的结构模式，细胞学特征和免疫组化特征定义的。为了简要描述特殊类型乳腺癌的组织病理学。在过去的十年中，基于高通量微阵列的基因表达谱已广泛应用于乳腺癌研究，以揭示生物学特征的分子基础或组织学分级，并确定与预后相关的特征和对治疗的反应。此外，对进行了基于微阵列的表达谱分析的乳腺癌的分类发现分析已经导致了人们长期以来对乳腺癌形态学和临床异质性分子水平的重新发现。
　　 出国看病网对38例浸润性乳腺癌，1例原位导管癌，1纤维腺瘤和3例正常乳腺样品进行了cDNA微阵列分析，并从同一位患者进行了多次生物学复制，并定义了一个“内在”基因列表。使用进行的层次聚类分析显示将聚类树状图分为雌激素受体阳性和ER阴性乳腺癌，这在分析乳腺癌的转录组时具有强大的功能，以及乳腺癌有四种分子亚型：管腔型，正常乳腺样，HER2和基底样乳腺。同一小组在随后的研究中使用扩展的患者队列证明，ER阳性腔组可分为至少两个亚组，即腔A和腔B，并且不同的分子亚型与不同的临床结果相关。这些乳腺癌的分子亚型在随后的微阵列数据集中得到了证实和扩展，并在一定程度上由独立的团体。ER阳性管腔肿瘤最初被描述为表现出让人联想到乳腺“正常管腔上皮细胞”的表达模式，包括低分子量细胞角蛋白8/18，ER和与活性ER通路相关的基因。腔A肿瘤已被证明具有高水平的ER激活基因表达和低水平的增殖相关基因，通常具有较低的组织学等级并具有良好的预后，而腔B癌则通常具有较高的组织学等级，比管腔A肿瘤具有更高的增殖率和更差的预后。但最近对已发表的可用表达数据进行的大型荟萃分析表明，腔内肿瘤形成了一个连续体，并且基于增殖将这些肿瘤分为两个亚组可能是任意的。
　　 在该簇的ER阴性分支中，鉴定出三种亚型：正常乳腺样，HER2和基底样。正常乳腺样癌已与纤维腺瘤和正常乳腺样本一致地聚集，并富含通常在脂肪组织中表达的基因。该亚型的肿瘤仍缺乏特征，其临床意义尚待确定。最近，这种分子分类的支持者认为，正常的乳腺状亚型可能仅仅是样品表征的假象。HER2和基底样分子亚型与积极的临床行为有关。HER2肿瘤在17q12上过表达HER2和与HER2途径和/或HER2扩增子相关的基因。尽管大多数芯片定义的HER2癌症都带有HER2基因扩增或HER23+免疫组化表达，但并非所有HER2扩增的肿瘤都通过表达阵列分析。大量的HER2放大后，ER阳性癌症实际上属于管腔B亚型，而不是HER2基因芯片亚型。近年来已广泛研究的基底样亚型被称为“基底样”，因为这些肿瘤的赘生性细胞始终表达通常在乳房的正常基底/肌上皮细胞中发现的基因，包括高分子量细胞角蛋白，P-钙黏着蛋白，小窝蛋白1和2，CD44和表皮生长因子受体。在少数情况下，它们具有EGFR基因扩增或气管切开术。然而，基底样肿瘤可能表达腔上皮特征性基因，包括细胞角蛋白8/18，尽管其水平低于腔内癌以及由内腔ER阴性上皮表达的KIT。基底样癌通常具有较高的组织学等级，具有高的有丝分裂指数，中央坏死区，边界推动，明显的淋巴细胞浸润，典型/非典型的髓样特征和化生区域。据报道这种亚型在非洲裔和西班牙裔后裔的年轻女性中更为普遍，与独特的危险因素相关，并且对传统化疗方案的反应率很高。基底样癌的形态学和免疫组化特征与BRCA1生殖系突变携带者中出现的肿瘤的特征非常相似，并且越来越多的证据表明BRCA1途径在散发性基底样癌中功能失调。针对小鼠乳腺腔或基底细胞中的Brca1和Trp53基因的工程化小鼠模型导致显示出形态学和免疫组化特征的肿瘤得以发展，这些特征可以概括人类基底样乳腺癌中的特征。
　　 在过去的几年中，描述3种其他的ER阴性分子亚型：“分子顶泌”肿瘤群，有人声称它与HER2亚型相似，并且似乎激活了雄激素受体信号传导。'干扰素'亚型，其特点是干扰素调节基因的高表达;以及“claudin-low”亚组，该亚组包含具有转录组特征的肿瘤，提示“癌干细胞样”表型。与这些新近描述的类别有关的肿瘤的临床和生物学意义仍有待确定。尽管声称表达谱分析应被认为是乳腺癌分类学的“金标准”，这种分类学的有效性，通过微阵列分析鉴定的分子亚组的稳定性及其在乳腺癌患者管理中的使用受到质疑。考虑到已经确定了进一步的分子亚型，也许最好将当前的分子分类法视为正在开发的工作模型，而不是最终的确定性分类系统。此外，在每种出版物中，都使用了不同的“内在基因列表”，并且出现了略有不同的亚型，这是一种干扰素。以及最近两项研究中的claudin-low亚型。此外，在某些研究中，正常的乳腺样肿瘤是ER阴性分支的一部分和其他一些人的ER阳性。分子亚型的鉴定方法的主观性质，每个簇的适度稳定性以及缺乏确定性的研究表明每种分子亚型的可重复性限制了这种分类法在诊断实践中的应用。出国看病网使用三种单一样本预测变量对三种不同的个体样本分类方法进行了比较揭示了不同方法之间的适度共识，并且仅可以重现性鉴定患有基底样癌的患者。
　　 当前的分子分类学声称能够提供准确的乳腺癌肖像，从而说明了乳腺癌的多样性，但是尚未对系统特殊类型的组织学进行系统的研究，这可能是由于它们的患病率低以及新鲜/冷冻样品的可用性有限。实际上仅分析了IDC-NSTs和两种浸润性小叶癌。因此，这些肖像可以“容纳图片中的所有人物”是颇有争议的。最近已经解决了这种分类法是否可以应用于组织学特殊类型的乳腺癌的问题。基于微阵列的11种特殊类型乳腺癌的分析表明，在转录组水平上，每种特殊类型的乳腺癌均由比IDC-NSTs和浸润性小叶癌更均质的肿瘤组成。层次聚类分析显示，除了阿朴分泌癌外，每种研究的组织学特殊类型仅与一种分子亚型有关。例如，管状，粘液性和神经内分泌癌始终表现出管腔表型，而腺样囊性，髓样和化生性癌表现为基底样表型，这与以前的研究一致。然而，没有一种肿瘤是正常的乳腺样亚型，并且6％的特殊类型的乳腺癌表现出了分子顶泌表型。尽管特殊类型的乳腺癌可以分为分子亚组，但有监督的分析将给定分子亚型的特殊类型与相同分子亚型的IDC-NSTs进行比较，始终揭示出重要的遗传和转录组差异。例如当将化生性乳腺癌与基底样IDC-NSTs进行比较时，证明了DNA修复途径，包括BRCA1DNA损伤反应途径，PTEN和TOP2A，蒽环类药物的分子靶标在化生性乳腺癌中显着下调。这些发现可能可以解释所报道的这种组织学亚型对化疗的不良反应。此外，与基础样分子亚型的IDC-NST相比，发现化生癌的肌上皮分化和上皮间质转化相关基因的表达显着更高。此外，据报道，B-catenin基因突变和Wnt途径的遗传激活在化生性乳腺癌中更为普遍。但是这些结果在随后的分析中并未得到证实。化生性乳腺癌可能不是基底样表型。在进行分级聚类分析的12例病例中，六个样本组成了一个不同的亚组，其余病例与基底样，正常乳腺样或claudin-low组。另外，在化生性乳腺癌中也报告了影响PI3K/AKT途径的高突变率。需要进一步的研究，以更大的样本量并利用客观的方法对化生性乳腺癌进行分类，以调和这些差异。根据迄今为止可获得的临床相关证据，将化生性乳腺癌视为三阴性乳腺癌的异质亚组更为合适。
　　 基底样表型的髓样癌和IDC-NSTs也被证明具有独特的分子特征。对髓样乳腺癌的基因表达谱分析表明，与TH1免疫应答有关的基因上调，包括白介素，与TH1分化有关的转录因子，IFN调节因子和TH1细胞因子，以及与凋亡相关的基因。与基底样IDC-NST相比，包括TNF受体和配体家族成员的通路。相反，在髓样癌中涉及细胞骨架的结构和重塑的基因以及与细胞侵袭性相关的基因被下调，这可能完全解释了这种ER阴性组织学特殊类型的报道的有利结果。腺样囊性癌尽管始终表现出基底样表型，但仍具有独特的形态学特征，临床表现并显示与细胞迁移，增殖和免疫应答，再加上其较低的组织学等级，可以解释其良好的预后。在某种程度上类似于乳腺癌的腺样囊性癌，分泌癌也具有惰性的临床行为，并且始终表现出三重阴性和基底样表型。这些特殊的乳腺癌组织学类型具有反复出现的平衡染色体易位，导致融合转录本，即分泌型癌中的tETV6-NTRK3融合基因和tMYB–NFIB融合基因在腺样囊性癌中的作用。鉴于最近的一项大规模平行测序研究确定了导致乳腺癌中融合基因形成的多种体细胞重排，因此可以通过导致特定融合基因形成的体细胞重排来支持不同类型的特殊乳腺癌。类似于肾肿瘤，侵袭性中线癌，软组织肿瘤，淋巴瘤和白血病的特定亚型。
　　 有几条证据表明癌症分类可能不反映肿瘤的组织发生而是肿瘤的分化。然而，乳腺癌分子分类的支持者认为，通过微阵列分析鉴定的分子亚组确实具有组织遗传学意义建议腔和基底样癌分别起源于腔和基底细胞。通过细胞表面标志物和免疫缺陷小鼠的移植试验鉴定小鼠乳腺中的正常成年干细胞和人乳腺肿瘤中的致泌尿原性细胞，这激发了癌症的发生和维持的观念可以通过具有干细胞样特征的肿瘤细胞来获得。这种“癌症干细胞”假说进一步表明，遗传事件的类型和起源的细胞可能是乳腺癌中形态和分子异质性的根本原因。但是，应该指出的是，在乳腺癌中观察到的肿瘤内表型异质性也可能源于肿瘤内遗传异质性的存在。根据该模型，已提出五种分子乳腺癌亚型中的每一种都可能在不同类型的干/祖细胞中启动。这五种起源的细胞类型不仅具有不同的细胞谱系。但也不同阶段的乳腺上皮细胞分化。例如ER阴性乳腺干细胞发生转化事件将引起ER阴性基底样或HER2乳腺癌，而分化程度更高的祖细胞的遗传异常将导致ER阳性腔内乳腺癌。另外有人建议预后良好的腔A肿瘤起源于ER阳性谱系的分化良好的细胞，而腔B肿瘤的ER表达水平较低且预后较腔管差来自更原始的ER阳性祖细胞的肿瘤。同样，已经提出乳腺癌的组织学类型是在不同类型的干细胞或祖细胞中引发的。但是，仅有有限的直接实验证据支持这些假设。强有力的证据表明BRCA1中出现肿瘤事实上，突变携带者和基底样乳腺癌可能起源于管腔祖细胞，而不是“基底”细胞。
　　 克隆进化的概念解释了乳腺癌的异质性，这是随机细胞随时间推移获得的各种不同突变组合的结果，这在特定的一组选择性压力下提供了选择性生长优势。应当指出，癌症干细胞和达尔文克隆进化假说绝不是相互排斥的。这些遗传畸变和表观遗传畸变与起源细胞之间的相互作用可能为多种组织学类型的乳腺癌提供基础。实际上，有大量证据表明，至少有一些特殊类型的乳腺癌受遗传和表观遗传畸变的不同影响，这最终将不仅决定其形态特征，而且决定其临床行为。有证据表明，至少某些组织学特殊类型的乳腺癌具有明显的遗传变异特征。如上所述，腺样囊性癌无论其解剖部位如何，都带有涉及MYB和NFIB基因的t。乳腺癌已显示出包含基因ETV6和NTRK3的t染色体易位。这种易位导致融合基因ETV6-NTRK3的形成，该基因已显示在小鼠乳腺肌上皮和上皮细胞中具有转化活性。尽管t也可以在其他人类癌症中发现，但在乳腺恶性肿瘤的背景下，这种转运似乎是分泌性的癌。这两个融合基因合在一起）提供了乳腺癌表型与基因型相关性的清晰实例。
　　 全基因组的基因组和转录组学研究表明，某些组织学特殊类型的乳腺癌不仅仅是建筑模式。实际上除了腺样囊性和分泌性癌，在分子水平上，微乳头状癌，化生癌，小叶癌，粘液状癌和神经内分泌癌也被证明是与IDC-NST截然不同的实体。例如，微乳头状癌的特征是细胞巢具有由内而外的生长模式。与IDC-NSTs相比，这些肿瘤具有更高的扩散到腋窝淋巴结的倾向和更具侵略性的临床行为。浸润性微乳头状癌已被证明优先属于腔B分子亚型。但是，当通过基于微阵列的基因表达层次聚类分析以及其他特殊类型的乳腺癌进行分析时，微乳头状癌似乎形成了几乎排他的聚类。此外，使用比较基因组杂交的基因组分析显示，微乳头状瘤的特征是与在相同组织学级别的ER匹配IDC-NST中发现的拷贝数畸变星座不同。观察结果表明，微乳头组织学不仅是组织学模式，而且实际上是离散的形态和分子实体。有趣的是，当对混合的微乳头状癌的形态学上独特的成分进行基因组和免疫组化分析时，在遗传和免疫组化水平上观察到了惊人的相似性。与IDC‐NST按级别和ER状态进行匹配时相比，混合型微乳头状癌在拷贝数变化的类型和模式上显示出显着差异，并且增殖率更高。实际上，在混合型微乳头状癌的导管成分中发现的遗传畸变与纯微乳头状癌的遗传畸变相比，与等级和ER匹配的IDC-NST更为相似。即使在具有混合组织学特征的肿瘤中，乳头状瘤的微乳头状分化也可能识别出更具侵略性的ER阳性乳腺癌亚组，混合型微乳头状癌与纯微乳头状癌密切相关，并且在微乳头状瘤中观察到的特征性形态特征癌症可能源于遗传变化和表观遗传的打击。
　　 导致特定形态学类型癌症发展的遗传畸变假说通过条件小鼠模型得到进一步证实。最常见的组织学特殊类型浸润性小叶癌的特征是，渗入乳腺基质的疏松性细胞以单细胞或以单细胞文件的形式浸润。小叶癌患者的结局与IDC-NST患者相似，但通常是多灶性的，具有明显的转移模式并且对反应的反应较少新辅助化疗。小叶癌的特征在于CDH1基因失活，该基因编码E-钙粘着蛋白，E-钙粘着蛋白是一种介导同型-同型粘附的粘附分子。对浸润性小叶癌以及等级和分子亚型匹配的IDC-NSTs进行微阵列分析，结果显示这些肿瘤不仅在E-钙粘着蛋白的表达上有所差异，而且在与细胞粘附，细胞间相关的基因表达上也有所不同细胞信号转导和肌动蛋白细胞骨架信号转导。已显示出几种分子机制可导致小叶癌CDH1失活，包括基因缺失，灭活基因突变，基因启动子甲基化或转录沉默。这导致了几个小组的假设，即缺乏E-钙黏着蛋白的表达将解释小叶癌细胞的特征性歧异性，并可能确定这些病变的转移模式。组织学和分子分析的K14cre;Cdh1F/F/Trp53F/F条件小鼠模型显示，动物发展出的乳腺肿瘤与人类浸润性小叶癌非常相似。来自这种条件小鼠模型的肿瘤通常是多灶性的，其特征是单形和单细胞档案浸润基质的单形非典型肿瘤细胞。像人小叶癌一样，K14cre；Cdh1F/F/Trp53F/F肿瘤也转移到胃肠道和泌尿生殖道或在整个腹膜腔内扩散扩散。应注意的是肿瘤来自K14cre;与人类小叶癌相比，Cdh1F/F/Trp53F/F模型也显示出重要差异，包括缺乏ER表达，Trp53失活，“基础”角蛋白的表达，以及缺乏相关的原位小叶赘生物。
　　 化生性乳腺癌是一种特殊的组织学类型，包括以腺癌区域与化生元素复杂混合为特征的肿瘤，可分为同源性或异源性。这些癌症中有90％以上缺乏ER和HER2的表达，并显示出基底样的免疫特征和转录组。尽管最近的研究表明，这些肿瘤在转录组水平上可能更加异质，并且富含具有上皮到间质转化和干细胞特征的细胞，但在某种程度上是化生性乳腺癌似基础表型的IDC-NST转移似乎具有功能失调的BRCA1途径，并且>60在这些癌症的百分比中，BRCA1因基因启动子甲基化而下调。基于以下事实：大多数基底样乳腺癌都显示出功能失调的BRCA1途径并带有TP53基因突变，出国看病网已经设计了条件小鼠Blg-Cre；BRCA1F22-24/F22-24;Trp53的+/-，其中BRCA1基因在B乳球蛋白表达细胞灭活和动物的所有细胞都只有一个野生型Trp53的等位基因。与人类化生性乳腺癌的组织学和免疫表型特征一致，对上述小鼠中发生的肿瘤进行的病理分析表明，有78％的人缺乏激素受体和HER2的表达，并表达了基础标志物，而有88％的人表现出同源的代谢元素。这种小鼠模型为基底样表型与BRCA1通路功能障碍之间的联系提供了另一条证据，并可能被证明对测试基底样癌的新疗法有用。有趣的是，另一个条件鼠标模型K14cre;Brca1F/F;Trp53F/F在小鼠乳腺的基底细胞中，Brca1和Trp53被灭活，已显示导致肿瘤的发展，其形态学和表型特征与出国看病网的研究非常相似。尽管这些动物模型的设计无法提供有关肿瘤起源确切细胞的明确评论，但这些发现表明，独立于Brca1和Trp53失活的细胞类型，这些基因的同时失活可能导致肿瘤的发展。基底型乳腺癌，常伴有化生元素。鉴于BRCA1已被证明在ER表达的调节中起着关键作用，并且RNA干扰介导的BRCA1在乳腺癌细胞系中的沉默导致内源性Bcl-2表达的显着降低，所以这并不令人意外ER和通常在基底/肌上皮细胞中发现的标志物表达增加。
　　 乳腺癌的转录组学和基因分析也有助于了解某些特殊类型乳腺癌的临床表现和结果的相似性。低级IDC-NSTs，管状，筛状，小管小叶癌和经典小叶癌是具有独特组织学特征的肿瘤，显示相似的临床表现和自然病史，与相同的前体家族和前体家族相关浸润性病变，具有相似的免疫表型，并且以相似的遗传畸变类型和模式表征t/der不平衡的染色体易位导致的。这些发现导致几组人认为，低级别的IDC-NST，肾小管和筛状癌与经典的小叶癌相比，与高级的IDC-NST更相似，这些病变及其各自的前体应被视为家族成员。相关病变的分布。然而，尽管已经确定小叶病变与其他肿瘤之间的主要区别和新的治疗靶标构成了巨大的挑战。有多种证据表明，每种组织学特殊类型的肿瘤均比IDC-NSTs具有更均一的转录组学模式，表明每种组织学特殊类型可能是由较少的遗传事件和表观遗传事件驱动。出国看病网假设，通过专注于乳腺癌特殊组织学类型的分析，可以显着降低乳腺癌的分子复杂性和异质性，这可能有助于确定乳腺癌的生物学驱动因素和针对具有特异性的患者的新治疗靶标乳腺癌的类型。基于此原理，使用高分辨率比较基因组杂交和原位杂交研究一系列经典小叶癌，并确定在8p11.2-p12上的复发性扩增，包括FGFR1基因座。通过对乳腺癌细胞系进行详细的基因组和转录组分析，确定具有8p11.2-p12扩增的小叶癌模型，并通过RNA干扰和化学抑制相结合证明FGFR1沉默是在具有这种扩增作用的细胞系中选择性致死，这表明FGFR1是小叶癌亚组的潜在治疗靶标。使用Southern杂交，显色原位杂交或基于微阵列的比较基因组杂交分析大型乳腺癌患者，FGFR1扩增存在于所有乳腺癌的约10％中，但在ER阳性疾病中更常见。在ER阳性乳腺癌中，FGFR1基因扩增与孕酮受体表达水平降低和Ki-67标记指数升高相关，并且已被证明是内分泌疗法治疗的ER阳性乳腺癌患者的预后因素，与大小，等级和淋巴结分期无关。此外最近的研究已证明，携带FGFR1扩增的乳腺癌细胞株在体外显示出对他莫昔芬的抗性，这被FGFR1RNA干扰沉默所逆转。
　　 了解特殊类型乳腺癌的潜在分子特征也可能为改善为乳腺癌患者提供的辅助全身治疗的类型提供新途径。如上所述，已显示化生性乳腺癌表达低水平的拓扑异构酶IIα，PTEN和BUB1，并经常携带可能导致PI3K/AKT途径活化的突变;因此不足为奇的是这些肿瘤对基于蒽环类和梭形细胞毒素疗法的常规化疗方案没有反应。另一方面，转录组分析和条件小鼠模型表明，这些癌症可能带有功能失调的BRCA1途径。具有BRCA1，BRCA2或PTEN功能丧失的肿瘤缺乏有效的同源重组DNA修复功能，因此显示出对交联剂及其抑制物的灵敏性。PARP酶，表明这些方法在化生性癌症中可能更有效。特殊类型的乳腺癌占所有侵袭性乳腺癌的四分之一，其重要性不容忽视。专注于来自多个位点的癌的特定亚型的研究最近发现了致癌基因突变和特定的融合基因，不仅可以用于诊断目的，还可以用于治疗。了解这些实体的生物学驱动因素可能会导致对乳腺癌生物学的更好理解。幸运的是，国际癌症基因组联合会和其他大规模的重新测序练习最近已经纳入了特殊类型的乳腺癌的概念。实际上，乳腺癌的第一个完整基因组来自特殊类型乳腺癌的转移！在未来的五年中，很可能会获得关于特殊类型乳腺癌的遗传和转录组畸变的类型，模式和复杂性的完整目录。在此之前，您无需争论是应该是“分级员”还是“打字员”，病理学家应努力为这些引人入胜的实体建立标准化的分类，这可能有助于人们更好地了解其生物学，最重要的是，了解其临床行为。