乳腺癌的异质性

　　乳腺癌是全世界女性中最普遍的疾病。2012年，约有167万例新肿瘤病例被诊断出。在2018年，有将近210万人的女性被诊断出患有新的乳腺癌，约有62.7万人的女性死于这种类型的癌症。该预后表明，几种类型的乳腺癌仍然是无法治愈的疾病，导致女性死亡率高。乳腺癌的这种侵略性可能是由于已知的乳腺肿瘤异质性。确定癌症异质性的一种方法可能是鉴定不同的细胞表型，细胞密度或其在肿瘤中的位置。异质性通常存在于导致亚型的相似类型的肿瘤之间，或者在相同类型的肿瘤内。这些特定亚型的特征在于其分子特征，形态和特定生物标记物的表达，孕激素受体和人表皮生长因子受体2–HER2。例如，在乳腺肿瘤中表达ER的部分细胞可以发生很大变化，从1％到100％的肿瘤细胞。在个体肿瘤显著差异表明，肿瘤细胞可以具有不同的功能和不同的标记物表达各种表型。肿瘤内异质性是肿瘤适应新的微环境条件的能力。因此，在活检过程中采集的肿瘤标本不一定代表真实的肿瘤成分，因为肿瘤可能由表型不同的癌细胞群体组成，这些癌细胞群体具有不同的特性和对药物的抵抗力。由于这个关键原因，癌症治疗可能更加复杂。基底样乳腺癌亚型被认为是最积极的亚型之一，被称为三阴性乳腺癌。TNBC的特征是激素受体的表达降低。目前，尚无针对TNBC的基于分子的靶向疗法。因此，TNBC是当前乳腺癌研究的重中之重。尽管采用了这种治疗方法，但在早期诊断为TNBC的患者中，有50％以上复发了该疾病，其中37％的患者在头5年内死亡。TNBC的复杂治疗可能与肿瘤异质性有关。如今，将TNBC分为几种不同的分子TNBC亚型是众所周知的。每个分子亚型具有疾病和响应的治疗不同的行为。
　　 TNBC分子亚型的多样性证明了异质性肿瘤的潜力，并可能导致进一步的疾病进展和治疗。由于更准确地诊断疾病，使用生物标记物识别乳腺癌的亚型已提高了患者的生存率。例如，当检测到乳腺癌激素受体时，用内分泌疗法对其进行治疗。HER2+型肿瘤通常用抗HER2治疗。了解乳腺癌异质性已成为识别和治疗乳腺癌的重要成就。因此，更彻底地调查乳腺癌异质性非常重要。乳腺肿瘤很容易适应不利的微环境，这通常是由标准化学疗法或放疗，明显缺乏必要的氧气，特定营养素等引起的。在本综述中，出国看病网着眼于表型不同的细胞群之间的相互作用及其对癌症发展的影响，以及对化学疗法有抵抗力。肿瘤间异质性通常描述了许多患者中同一起源的肿瘤之间的关键差异。这些异质性肿瘤具有特定的和单独的分子标记，独特的生物学行为，并因此具有不同的耐药性和临床结果。遗传突变和/或表观遗传修饰是肿瘤内异质性的来源。此外，肿瘤微环境组分，如癌症成纤维细胞或间质的异质性，免疫系统浸润或细胞外基质的失调的不同群体，可能会导致不同的肿瘤变性。根据荷尔蒙受体的表达和细胞增殖标记物Ki67的数量将乳腺癌分为几种亚型。三种分子生物标记物ER，PR和HER2用于乳腺癌患者的常规临床管理。这些受体表达的差异被称为生物标记异质性。ER阳性肿瘤在很大程度上分化良好，侵袭性较小，并且术后效果更好。PR阳性的肿瘤通常比ER阳性的更具侵袭性。
　　 HER2阳性癌是激素受体阳性乳腺癌组中最具攻击性的亚型。然而，这些肿瘤对抗HER2靶向治疗产生了令人满意的反应。不表达ER，PR，HER2的乳腺癌被分类为TNBC。激素受体表达的降低使乳腺癌的治疗更加困难，因为大多数激素疗法靶向三种受体之一，因此TNBC经常需要联合疗法。考虑到分子和表型特征，TNBC是一种非常异质的癌症。已知TNBC的某些亚型更具侵略性，预后较差，对治疗的反应微弱，而另一些亚型预后较好，对治疗的反应良好。此外，科学家发现在某些情况下，与原发性肿瘤分子亚型相比，乳腺癌转移形成的分子亚型不同。在管腔A肿瘤亚型中观察到了这一点，该亚型在一半以上的病例中转化为管腔B并富含HER。与原发性肿瘤组织相比，转移组织显示出更显着的增殖基因表达，而管腔相关基因则表达较差。通过基于RNA的分析，基底样肿瘤似乎非常稳定。乳腺癌的异质性及其在疾病复发中的变化代表了成功治疗癌症的巨大挑战。大约四十年前在鼠模型中观察到了单个肿瘤异质性，它被称为肿瘤内异质性。在个别癌症中，有不同的癌细胞亚群具有可变的转移能力。他们代表了致瘤性，衰老的诱导，信号传导途径，迁移，血管生成能力，遗传签名，响应于抗癌药活化的差异。肿瘤内异质性常常导致对该疾病的诊断不成功，因为肿瘤由表型不同的细胞群体组成，并且在肿瘤亚型鉴定期间，并非所有群体都能被鉴定。结果所应用的治疗方法并不能杀死所有的细胞群，并且肿瘤的大部分可以存活并导致疾病复发。而且，肿瘤内异质性是遗传机制或环境机制或两者的结果。许多科学家认为，肿瘤内异质性源自肿瘤干细胞，或通过克隆进化方式。
　　 肿瘤间异质性由肿瘤样品中鉴定的分子生物标志物确定。在临床中，乳腺癌亚型通常是通过活检过程中对实体瘤组织进行免疫组织化学染色来鉴定的。例如，如果在超过10％的肿瘤细胞中观察到针对HER2受体的完全膜染色，则认为它是浸润性HER2乳腺癌亚型。尽管如果少于1％的细胞被针对这些受体的抗体阳性染色，则ER，PR和AR状态被视为阴性。这表明该肿瘤未分配给ER或PR亚型，并且肿瘤类型被确认为HER2，但该肿瘤还含有表达ER，PR受体的几种细胞。因此，将为大部分细胞选择治疗方法，在这种情况下为HER2，并接受曲妥珠单抗或HER2靶向治疗。经过这样的治疗，HER2亚型细胞可以被杀死，但是少数ER和PR阳性细胞可以存活，并且可能在数年甚至十年或更长时间后导致疾病复发。对于更晚期的乳腺癌疾病，应进行更深入的病理诊断。通过分子方法如原位杂交。这样，如果HER2基因拷贝数≥6或HER2/染色体17之比≥2，则将HER2亚型视为阳性。但是，肿瘤异质性是鉴定正确肿瘤类型和确定适当治疗方案的关键障碍。肿瘤异质性是恶性肿瘤的主要标志之一。肿瘤内异质性不仅可以通过确认不同受体的存在来表征，而且可以通过全基因组肿瘤测序来表征。应用改良的全基因组测序技术，可以根据详细的拷贝数变异，DNA甲基化，外显子组，RNA，microRNA测序和反相蛋白质阵列数据来定义乳腺癌亚型。实体瘤样本分析可以提供有关肿瘤成分的有用信息。但是，它不能用于确定癌细胞的起源，拓扑结构或肿瘤内异质性程度。尽管如此，实体瘤的全基因组研究仍然是最流行的选择，因为与其他方法相比，它的效率高且价格相对较低。
　　 确定肿瘤成分另一种创新方法是单细胞测序。对单个癌细胞的分析需要根据表型，表面形成物等分离一些癌细胞群。从实体瘤中分离出来的最重要的细胞亚群是原发肿瘤细胞，转移性肿瘤细胞，癌干细胞，循环肿瘤细胞和弥散性肿瘤细胞。对于癌症的检测和治疗，了解癌细胞亚群的遗传学和表观遗传学特征非常重要。来自活检或外周血中循环肿瘤细胞的肿瘤样品是评估肿瘤内异质性的最客观方法，它可以直接确定单细胞基因型。这样可以确定癌细胞的来源，单细胞测序方法使得不仅识别整个基因组的突变而且还发现，似乎更逐步发展，产生大的克隆多样性突变。这意味着，单细胞分析可以帮助识别和特征临床上重要的亚群开发成功的治疗策略。改善肿瘤内异质性的检测和表征，从体液中分离和分析四氯化碳在癌症的诊断和治疗中非常重要。CTC是在外周血中循环的癌细胞，可能导致癌症转移。因此，CTC可用于诊断治疗，确定复发风险，选择正确的治疗方案。但四氯化碳细胞调查是一个具有挑战性的过程。这些细胞非常罕见，并且对传统的CTC纯化技术非常敏感。科学家开发了两种从体液中分离四氯化碳的有效方法。第一个是基于抗EpCAM涂层的生物标记珠和CTC-iChip磁珠系统。CTC细胞分析通常通过几种方法进行，例如定量实时聚合酶链反应，荧光原位杂交或比较基因组杂交。这些经典方法用于确定CTC细胞的调控网络和生物标志物的重要特征，检测和定位染色体上特定DNA序列的存在或不存在，比较源自两个来源的两个基因组DNA样品，即最常密切相关的。因此，这种CTC的检测和分析方法在临床上确定肿瘤内异质性非常有帮助。不仅在肿瘤中观察到异质性。注意到单个细胞之间乳腺癌细胞系的异质性。这位科学家解释说，这可能与细胞分裂过程中的DNA变化以及特定于细胞的RNA变异有关，这些变异导致转录异质性以及对耐药性和细胞存活的不同反应。此外，科学家观察到由单个乳腺癌细胞形成的克隆之间的关键差异。这些克隆证明了它们在进化，抗药性上的差异，并为出国看病网提供了对体外癌症行为的更好理解。在另一项研究中来自管腔A和TNBC的两个单细胞没有显示相同的基因组图谱。乳腺癌异质性存在于细胞系和乳腺癌中。肿瘤异质性研究可能对乳腺癌的诊断，治疗和化学耐药性具有重要意义。
　　 乳腺异质性的知识和临床评估对于改善患者治疗特别重要。肿瘤间异质性的快速发展不适合乳腺肿瘤的特定分子分类，这在临床肿瘤鉴定和治疗中造成了困难。最复杂的特征是肿瘤内异质性，这是每个患者中不同的时间现象。这种肿瘤的“性质”与癌症对治疗，复发和进展的抵抗力密切相关，在当今的临床实践中，有必要将临床方法直接应用于患者的材料，以更好地确定特定的有效治疗方法。对于任何乳腺癌肿瘤亚型的鉴定，出国看病网目前只有几种不同的分子生物标记物可用于诊断，而且只有一小部分药物适合用于靶向治疗。最重要的问题之一是乳腺癌细胞表现出不同类型的遗传不稳定性，导致癌症基因组的高变异性。促进遗传异质性，并在治疗反应方面存在差异。在不同组织，细胞类型的肿瘤之间以及个体患者的同一肿瘤组织中观察到分子和表型异常变异。在临床上，这种乳腺癌的异质性可以分为三个基本治疗组：ER阳性组。ER阳性肿瘤疾病的患者正在接受内分泌治疗，例如他莫昔芬，芳香化酶抑制剂；TNBC患者；该组的有效治疗仅是化疗。TNBC肿瘤的特征在于种系BRCA1突变的发生率增加。TNBC的治疗策略包括以铂化合物和紫杉烷为靶向的DNA修复复合物；以及用紫杉烷靶向P53蛋白；使用含蒽环类的方案抑制细胞增殖；基底样乳腺癌组。它的典型特征是缺乏表达分子靶标的分子，这些分子靶标对他莫昔芬和芳香酶抑制剂或曲妥珠单抗等高效靶向治疗没有反应。因此，将患者分配到治疗组取决于乳腺癌的亚型以及疾病和侵略性的阶段。但是，未应用针对异质性肿瘤的高度特异性和有效的治疗方法。基于目前对肿瘤内异质性和肿瘤在治疗或进展过程中发生改变的能力的了解，提出了两种策略来解决该问题。第一种策略是使用靶向同一肿瘤中不同癌细胞之间共享途径的化合物。它有助于影响更多的乳腺癌亚型。例如乳腺癌细胞的不同分子亚型共享包括Notch，Wnt，Her-2和STAT3-NF-kB的途径。据观察，在乳腺癌细胞中的众多突变影响相同的通路，所以剂抑制这些途径可能带来精度疗法取得最大的利益。第二种治疗策略是通过干扰细胞状态之间的细胞转移来抑制乳腺癌细胞的可塑性。这可能通过抑制c-Met的，TGF-B做和PIK3CA基因，其突变在乳腺癌细胞可能诱导多能性和肿瘤内造成的异质性。乳腺癌间/肿瘤内异质性已经成为医学和科学研究者寻求新型临床研究方法的原因。例如N1试验，保护伞，购物篮已经提出平台）经典临床研究和的极限，以缩短时间为广泛临床应用。
　　 肿瘤内乳腺癌异质性导致该疾病的治疗困难。乳腺癌实体瘤由许多不同的亚群组成，其中一些对治疗期间使用的药物有抗药性并可以存活。尽管消除了对化学敏感的细胞亚群，但对化学抗性的细胞仍然存活并变得更适应这种新的环境条件。为了解决该问题并优化化疗以使其更有效地避免细胞耐药，已经开发了几种方法，例如节拍疗法和适应性疗法。节律治疗装置，其药物用于重复性的，低剂量的以规则间隔的调度，而不中断较长。这种治疗方法对大多数乳腺癌患者都是有效的，但对肿瘤内异质性的影响尚未得到很好的研究。适应性治疗策略是根据治疗期间肿瘤内异质性变化发展和改变治疗方法。自适应治疗的目的是保持一个稳定的化学-敏感的细胞群和抑制抗化疗人口的发展，从而增加患者存活。尽管开发了新药，临床医生和科学家们希望，在不久的将来，更好地了解肿瘤内异质性与肿瘤对治疗反应之间的关系，将有可能为在新的治疗方案或组合中使用已获批准的药物提供更有效的途径。个性化治疗。
　　 TNBC是一种乳腺癌亚型，其定义为缺乏激素受体ER，PR和HER-2的表达。因此其特点是进展后预后很差。尽管TNBC对化疗显示出积极的反应，但观察到早期和较高的远处转移和复发率。TNBC异质性是征服乳腺癌的主要障碍，更具体地专注于该疾病很重要。根据基因表达谱将TNBC分为六种稳定的亚型。TNBC首先被分为六种分子亚型：基底样1，其特征是细胞周期信号和DNA损伤反应基因签名增加，增殖潜能高，而基底样2显示高表达。生长因子受体的表达和肌上皮标记亚型的高表达。此外鉴定并表征间充质亚型：间充质和间充质干样，它们具有与细胞分化和生长因子信号转导相关的特定基因的高表达。免疫调节亚型表现出丰富的免疫细胞过程，管腔雄激素亚型表现出雄激素信号通路表达增加。TNBC被分为四个不同的亚型：LAR，间充质，基底样免疫抑制和基底样免疫激活。Burstein是第一个注意到LAR亚型与LehmannLAR亚型相同的人。MES亚型包括根据Lehmann分类的MSL和M亚型特征。BL1和BL2亚型已被归因于BLIS和BLIA，而IM肿瘤亚型被表征为MES和BLIA。LAR亚型与BLIS和BLIA亚型最不同。诊断为BLIS乳腺癌亚型的患者生存率很低，而LAR亚型的患者生存率最高。此外，Burstein建议使用几种治疗剂来治疗不同的TNBC亚型。例如，可以用雄激素受体和表面粘蛋白受体阻滞剂治疗LAR亚型。MES亚型可以用血小板衍生生长因子受体A和c-Kit抑制剂治疗。可以通过抑制亚型特异性靶标来治疗BLIS亚型乳腺癌，例如，通过VTCN1抑制剂抑制T细胞激活剂V-set域。通过靶向JAK-STAT信号转导可以阻止BLIA亚型细胞的生长。在2016年更新了TNBC分类，定义了四种肿瘤亚型：BL1，BL2，M和LAR。观察到LAR亚型患者的局部肿瘤扩散增加，并且远处转移至骨骼。同时，M亚型形成转移至肺。这些亚型对化疗的反应也不同。BL1亚型通常以对化疗的抵抗力最低和治疗后的最佳存活率为特征。此外，在2007年发现了另一种亚型-Claudin-low。研究已经表明，紧密连接蛋白低肿瘤亚型可分配给TNBC但尚未分类，分配该亚型到基底样组一些科学家。
　　 BL肿瘤已通过BRCA1基因突变被鉴定，其特征是细胞快速分裂，增殖速率增加和细胞周期控制丧失。BL亚型通过管腔和HER2基因的低表达和基础基因的高表达来描述。增殖基因的富集和增加的Ki-67表达表明，该亚型将优先响应抗有丝分裂剂，如紫杉烷类。基于基因表达，已经鉴定出两种BL亚型：BL1和BL2。BL1亚型的典型特征是与细胞周期和分裂途径相关的许多成分。BL2亚型的特征是许多生长因子信号传导途径。与BL2亚型相比，BL1亚型对化疗更敏感。这些亚型具有相似的生物学特性，但是具有不同的基因本体论：BL2具有特定的基因本体论。基因本体论的差异可能解释了化学敏感性的差异。EGFR或IGF1R抑制剂可靶向BL2肿瘤。BL2显示出最高的化疗耐药性。M和MSL亚型共享相似生物学过程的基因富集，涉及细胞运动，ECM受体相互作用和细胞分化途径。与其他TNBC亚型相比，M和MSL亚型对达沙替尼更为敏感。此外，M和MSL亚型具有形态上的相似性：单层生长时它们的细胞呈纺锤状，而三维细胞培养物中它们的生长则呈星状。但M和MSL亚型具有一些独特的属性。在MSL亚型中，生长因子信号传导途径和血管生成因子表达增加。两种亚型之间的主要差异是MSL亚型中增殖基因的表达减少。这可能与干细胞特异性基因和标记物的高表达有关。具有密蛋白的基因的低表达的MSL亚型被分类为所述密蛋白低乳腺癌亚型和单独描述。
　　 这种乳腺癌亚型是TNBC的组织学独特且非常罕见的形式。IM亚型取决于免疫细胞过程中涉及的许多因素，例如免疫细胞信号传导。在IM亚型乳腺癌细胞中，已观察到许多与免疫系统有关的途径和受体的活性增强：细胞因子信号传导，免疫信号转导途径信号）。目前，科学家们发现可以用靶向抗PD-1和抗PD-L1的药物治疗IM亚型。根据控制B细胞，免疫T细胞和自然杀伤细胞功能的基因上调，将IM亚型重命名为MES和基础样免疫激活。LAR亚型约占所有TNBC的11％，对标准化疗反应较差。在LAR亚型中发现了AR的差异表达激素调节途径。该亚型的预后良好，因为使用雄激素受体阻滞剂可以达到有效的治疗效果。排毒酶ALDH1A1和ALDH3A1的基因表达增加可以有效地灭活某些化学治疗药物，例如环磷酰胺并引起化学抗性。药物的第二种机制，例如顺铂和其他烷基化剂的失活是增加了谷胱甘肽和谷胱甘肽-S-转移酶的活性。药物灭活的关键步骤是在GSH和化学治疗药物之间形成偶联物，其中该过程由GST催化。这些机制只是许多其他药物灭活机制中的一些，它们可以逐步消除化疗药物对癌细胞的细胞毒性作用，并引起化学耐药性。与其他组相比，该组肿瘤的复发延迟，并且大约75％的远处转移发生在疾病诊断后3年以上。LAR亚型对化学治疗药物最有抵抗力，其特点是与其他亚型相比，对新辅助化疗的反应较低。
　　 出国看病机构认为，该亚型的特征是紧密连接和上皮细胞间粘附相关基因的低表达，以及claudins3、4、7基因和E-cadherin基因的表达降低。此外，claudin含量低的肿瘤细胞显示管腔上皮基因的低表达以及淋巴细胞和内皮细胞标记物的高表达。这些肿瘤富含EMT和干细胞样特征，同时显示出管腔和增殖相关基因的低表达。EMT或干细胞样功能的获得与治疗耐药性和预后不良有关。但是，一些化学治疗药物，如舒尼替尼，瑞格非尼和马赛替尼，对克劳丁低肿瘤有效，并抑制细胞迁移，增殖和转移形成。基于免疫组织化学生物标志物的乳腺癌分类是一种重要的常规程序，可为每个患者确定肿瘤亚型。然而，有时乳腺癌具有与不同的免疫组织化学表型相关的特征，并且不可能将其分配给特定的乳腺癌亚型。乳腺癌的混合表型是临床医生面临的挑战，特别是在选择正确的靶向治疗时。表型异质性成为科学家最重要的研究领域之一。细胞形态，增殖率，血管生成和转移潜力以及各种表面标志物的表达的差异是表型异质性特征。表型异质性也可能由于不同的细胞在肿瘤中的定位，与肿瘤微环境细胞的相互作用而发生。研究提供乳腺癌细胞系异质性的证据。从两个乳腺癌细胞系中分离出克隆亚群，并评估这些亚群中的克隆内异质性。他们从亲代MDA-MB-231和CN34乳腺癌细胞系中分离了几个亚群。亚群之一的特征是高可变细胞群体，其中观察到在小鼠中形成转移的能力增强。科学家认为，亚群特征与癌症进展中的表型多样化是一致的。在另一项研究中，几个新的细胞亚系已与亲本MCF-7细胞系分离。通过将细胞与他莫昔芬一起温育来开发亚系，然后选择对他莫昔芬具有抗性的亚系。几个选定的子线获得了三负亚型。检查了细胞系MDA-MB-231-luc和原发性三阴性乳腺肿瘤培养物中的乳腺肿瘤起始干细胞。已经发现在T-ISC中，基于CD44，CD24，ALDH，ESA表达，在表型上由不同的亚群组成。对高侵袭性MDA-MB-231亚群进行了表征。新的亚群被称为侵入性亚群和长期培养后的侵入性亚群。与亲代MDA-MB-231细胞系相比，INV和LT亚群均显示细胞生长显着增加。来自LT亚群的细胞更具攻击性，并且对经典化疗药物具有不同的敏感性。在肿瘤致癌，肿瘤发生和发展过程中，单个细胞可能改变并获得新的生物学行为。乳腺肿瘤中这种细胞异质性可能导致较高的侵略性和对治疗的较低反应。癌症干细胞可以代表表型上不同的癌细胞群和/或治疗耐药性细胞。尽管有适当的治疗反应，具有干细胞特性的癌细胞可能会导致肿瘤的再生，具有耐药性的细胞可能会导致癌症复发。乳腺肿瘤是异质性的，由许多不同的细胞类型组成。基质细胞的异质群体围绕着肿瘤细胞，并产生了肿瘤微环境。肿瘤的发展可以影响其微环境，微环境的细胞可以通过分泌的细胞因子，生长因子等影响肿瘤的生长。研究人员收集越来越多的证据表明TME是肿瘤进展和对治疗反应的关键参与者。TME由成分组成，可为肿瘤细胞提供必要的物质，并可影响肿瘤的生长和发展。TME基质成分分为几类：与癌症相关的成纤维细胞，血管生成性血管细胞和浸润性免疫细胞。这些小组的功能差异很大，但这些细胞可能会影响癌细胞的生长，局部浸润和转移。此外，基质细胞和肿瘤细胞之间的旁分泌相互作用是基质细胞影响肿瘤细胞及其行为的主要机制。成纤维细胞是癌症基质的主要成分，被称为癌症相关成纤维细胞。CAFs是TME中的一种细胞类型，它通过启动细胞外基质的重塑并分泌细胞因子来促进肿瘤进展。这些细胞在肿瘤细胞的增殖，侵袭和运动中起重要作用。常规成纤维细胞而非CAF通过产生和重塑细胞外基质来负责细胞外环境。然而，CAFs与正常的成纤维细胞起着不同的作用，并促进肿瘤的进展。CAF通过分泌基质衍生因子SDF-1刺激肿瘤生长和进展，该因子通过CXCR-4受体激活肿瘤细胞增殖。CAF还分泌各种因子：HGF，TGF-B，VEGF，IL-6等以及基质金属蛋白酶，从而诱导茎干，表观遗传变化EMT。TME中的CAF导致了对化学疗法的耐药性。科学家发现，CAF分泌的I型胶原与化疗药物的吸收减少有关。结果表明，CAF也像肿瘤细胞一样是异质的。CAF的异质性与其起源有关。通过其来源来表征几种CAF类型：1）活化的常驻成纤维细胞；2）骨髓间充质干细胞；3）经历上皮-间质转化的癌细胞；4）其他未分类。因此，不仅肿瘤细胞与CAF相互作用可能导致肿瘤对标准化疗和疾病进展的耐药性，而且CAFs异质性可能导致不同的肿瘤进展和化疗耐药性水平。
　　 脂肪细胞是构成TME的另一种细胞群。脂肪组织是乳腺肿瘤细胞周围最多的成分。癌症相关的脂肪细胞是肿瘤修饰细胞，可能引起癌细胞表型的修饰。脂肪细胞产生激素，生长因子和细胞因子。然而，它们在乳腺癌发展中的作用尚不清楚。脂肪细胞通过IL-6与乳腺癌细胞的相互作用与癌细胞向干细胞表型的表型改变有关。脂肪细胞产生的瘦素和脂联素会增加癌细胞的增殖和侵袭。因此，脂肪细胞分泌的因子对肿瘤的进展有影响。乳腺肿瘤中的免疫细胞是正常的肿瘤解剖结构。在乳腺肿瘤中发现了几种类型的免疫细胞：巨噬细胞，T细胞，自然杀伤细胞，B淋巴细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞。主要的免疫细胞类型是来源于CD34+骨髓祖细胞的巨噬细胞。在许多变化过程中，这些巨噬细胞分化为组织巨噬细胞。肿瘤中的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞。TAM是免疫抑制性M2极化表型，并分泌特定的肿瘤细胞因子。这些细胞因子刺激免疫细胞分化为成熟的巨噬细胞，从而促进肿瘤生长。肿瘤细胞与巨噬细胞之间的相互作用使肿瘤细胞能够产生多种因子，例如VEGF，集落刺激因子-1，还促进肿瘤的生长和侵袭。在乳腺癌中，浸润性TAM的存在表明疾病预后较差。因此，免疫细胞，尤其是TAM，可能会促进乳腺癌的进展。因此，近来研究者集中于研究肿瘤周围细胞及其与癌细胞的相互作用。对癌细胞之间的相互作用以及与TME的癌细胞相互作用的日益了解可能是癌症预后和新治疗药物开发的强大而有用的工具。乳腺癌是一种异质性疾病，对化学疗法表现出各种敏感性。乳腺癌亚型的多样性和不同的分类变异显示出肿瘤的异质性。最具侵略性的乳腺癌亚型之一是TNBC，它分为具有不同疾病进展和侵袭性的七个分子亚型。在一个乳腺肿瘤中可能存在不同类型的癌细胞群，这种异质性使对疾病亚型的正确鉴定变得复杂。许多研究表明，肿瘤细胞相互作用及其与肿瘤微环境的相互作用可能对肿瘤的进展和侵袭具有重要影响。了解细胞间相互作用对肿瘤抗性的影响的能力将是癌症治疗中的一项巨大成就。