雄激素和乳腺癌

　　最近，人们越来越关注雄激素在人类生理学中的重要性。在性欲减退妇女中补充睾丸激素是当前引起广泛关注的领域。生理剂量的睾丸激素治疗似乎可以改善性欲，反应能力和性活动频率，同时，它对绝经后妇女的骨骼具有有利的作用。但是，这种治疗的风险收益率仍然不清楚。几乎在女性和男性的每个组织中都发现了雄激素受体，包括乳房，骨骼和大脑，这表明雄激素及其代谢产物可能在正常组织稳态以及可能在诸如乳腺癌等病理中起重要作用。癌症，骨质疏松症，性欲下降和认知能力下降。一个持续关注的领域是雄激素暴露过多可能增加患乳腺癌的风险。在过去的十年中，出国看病服务机构对内源性类固醇作用于乳腺上皮的认识有了重大进展，并鉴定了能够将循环激素）转化为有效物质的类固醇酶的组织特异性表达。雄激素或雌激素。此外，在这些类固醇生成酶和类固醇受体的遗传阐明方面也取得了长足的进步。各种临床和实验观察表明，雄激素对乳腺增生和生长具有中等程度的雌激素作用。常规雌激素治疗方案包括口服避孕药和激素疗法，破坏正常的雌激素/雄激素平衡并促进无抵抗的雌激素刺激乳腺上皮细胞增殖，因此有潜在的患乳腺癌的风险。作者比较了表明雄激素增加乳腺癌风险的文献证据，与表明雄激素保护乳腺免受激素诱导的刺激，增加的增殖和瘤形成的证据。
　　 出国看病服务机构发现，青春期前的男孩和女孩的乳房组织相似，类固醇激素主要通过它们的特定受体开始相互作用。通常认为，雌激素刺激和雄激素抑制乳腺发育而与遗传性别无关。青春期雌激素水平的升高会导致女孩和男孩的乳房发育。在早熟的女孩中，雌二醇水平显着高于正常的青春期前女孩。芳香酶活性亢进的家族性常染色体显性综合症，在男孩中表现为雌激素，而睾丸激素水平降低。降低睾丸激素水平也可能触发早期乳房生长，这在表达睾丸激素代谢酶CYP3A4的高活性同工型的女孩中有记载。相反，尽管有足够的雌激素水平，但由于肾上腺肿瘤或增生引起的雄激素过多会抑制女孩的正常乳房发育。在男性至女性变性者中，女性化的雌激素疗法可刺激乳房的腺泡和小叶完全形成，而经雌激素治疗的男性雄性乳房组织表现出正常的女性组织学特征。用来治疗前列腺癌的雌激素也导致性腺功能受抑制和睾丸激素水平降低的男性乳房发育。相反，女运动员和男女双性恋者使用雄激素会导致乳房萎缩。
　　 支持内源性雄激素对乳腺生长的正常抑制作用，氟他胺对AR的阻滞可引起男性乳房发育症，很少引起乳腺腺癌。在雄激素不敏感综合征中，不活动的AR无法抵消雌激素的刺激，雄激素水平正常的遗传男性最终会随着女性乳房的发育正常而发展。当由于减少的雄激素产生或增加的芳香化而增加雌激素/雄激素的比例时，男性也可能患上女性乳房发育。正常组织和恶性组织中的乳腺细胞增殖都受到雌激素刺激作用与雄激素抑制作用之间动态平衡的严格调节。出于多种原因，尚未确定对乳房组织安全的预测乳房刺激或抑制的特定雌激素/雄激素比。在较低的范围内，雌二醇和睾丸激素测定既不是非常灵敏也不是准确的，因为两种激素都与SHBG结合并且总值不如游离激素或生物利用激素那么丰富。此外，随着时间的推移，单一激素的测量可能对组织的暴露不是很有益。类固醇水平会因昼夜节律，饮食，压力和运动而每小时变化一次，因此单个值可能不足以评估真实的组织暴露。另外，雌二醇和睾丸激素可以从循环的前体例如DHEA的硫酸盐和雄烯二酮中在周围组织中局部合成。根据内分泌学，乳房组织具有产生雌激素，将雄激素前体代谢为活性形式以及对最低激素浓度作出反应的能力和酶学背景。通过这种方式，乳房可以独立于循环的雌激素和雄激素水平控制类固醇浓度和体内稳态。类固醇代谢的结合产物在外周作用后进入循环，并提供了用作雄激素或雌激素的类固醇前体池比例的证据。提示女性中雄激素效应物的主要来源是这种内分泌作用方式，循环睾丸激素或二氢睾丸激素的检测将无法检测到这种作用。尽管男性的睾丸激素和DHT的循环水平比女性高5到10倍，但男性的雄激素代谢产物含量却不足2倍，这表明女性体内的局部组织生成和雄激素的作用可能比历史上怀疑的重要。
　　 在正常的乳腺组织，乳腺癌中，从类固醇前体形成雄激素和雌激素所需的所有类固醇生成酶标本或细胞系。根据以前的数据，雄激素在体外刺激或抑制乳腺癌细胞的生长，具体取决于细胞系和所研究的克隆。乳腺癌细胞系和组织标本表达参与DHT和雌二醇合成的酶。在一项组织化学研究中，5α-还原酶的表达与AR表达，17B-HSD和3B-HSD免疫反应性显着相关，而这种雄激素分子组装体的丰度与肿瘤大小，组织学分级和增殖指数呈负相关，提示DHT在肿瘤生长中具有抑制作用。细胞对类固醇激素的反应需要它们与膜结合或细胞内受体结合。人类AR是核受体超家族的成员，该家族包括类固醇激素，维生素D，视紫红质和其他药物的受体。正常的乳腺上皮，而不是基质或肌上皮细胞，共表达AR以及雌激素和孕激素受体。雌激素受体和AR在乳腺上皮细胞中的共表达表明，雌激素和雄激素对乳腺上皮细胞增殖的影响已整合到乳腺上皮细胞中。在正常的乳腺上皮以及大多数乳腺癌标本和细胞系中，AR表达丰富。越来越多的证据表明，雄激素信号通路在乳癌的发生中起着至关重要的作用。
　　 睾丸激素或DHT的结合触发一系列信号传递事件，包括受体中的磷酸化和构象变化，这些信号从细胞质蛋白解离并迁移到细胞核。配体激活的AR通过与位于基因增强子或启动子区域的AR元素结合来调节基因表达。与其他类似受体一样，AR与大量核蛋白协同发挥转录调节作用，这些核蛋白可以充当共激活因子或共抑制因子。已将BRCA1基因产物鉴定为AR共激活剂。BRCA1蛋白与AR结合并增强AR介导的作用，表明BRCA1突变可能使雄激素作用减弱。但是，其他研究尚未证实这些发现。AR基因位于X染色体上，而Y上没有相应的等位基因，因此它仅作为单拷贝基因起作用，如具有AR失活突变的XY个体中的雄激素作用完全丧失所示。AR在外显子1中具有高度多态的CAG重复序列，可编码多聚谷氨酰胺片段。CAG多态性已成为一系列具有各种结果的研究的兴趣点。有证据表明，较长的CAG重复序列与生命早期发作的乳腺癌有关，特别是在使用口服避孕药或更年期激素疗法的女性中并且可能是男性乳腺癌患者。但是，另一项研究发现与乳腺癌风险无关。在“护士健康研究”队列中进行的一项研究中，在绝经后的白人女性中，AR基因型与乳腺癌风险之间没有关系，但是当分析仅限于具有一级乳腺癌家族史的个体时，则观察到风险增加。另一项研究证据表明，仅在绝经后的女性中观察到乳腺癌与长AR-CAG的关联，而绝经前的女性中则没有，这可能解释了仅限于年轻女性的研究中微不足道的结果。在其他研究中，在年轻女性中发现另一个三核苷酸重复序列GGC降低了风险。绝经前和绝经后正常女性的AR-CAG重复长度与睾丸激素水平成反比。在AR蛋白的表达水平上，AR基因中的一些种系突变赋予了不同程度的雄激素敏感性，并且与男性乳腺癌的发生有关。
　　 应该强调的事实是，这些研究均没有足够的统计能力来暗示或排除乳腺癌风险中特定的AR缺陷。最近的一项流行病学荟萃分析得出结论，在白人女性中，AR基因变异与乳腺癌风险之间没有关联。乳房X光检查密度是乳腺癌的潜在危险因素。用雌激素/孕激素疗法治疗的活性较低的AR的绝经后携带者比活性较高的AR的携带者具有更高的乳房X线照片密度。这一发现意味着AR基因型改变了乳腺X线密度所反映的激素诱导的增殖，并可能解释了雌激素/孕激素使用增加乳腺癌风险的机制。但AR参与正常组织的确切机制和代谢途径仍然不清楚。AR在肿瘤发生或乳腺肿瘤增生中的作用尚不清楚。实验数据表明，乳腺癌的生长主要直接受到AR刺激的抑制，或者间接受到其他受体的下调的抑制。似乎AR的存在有时足以阻止ERα相关的乳腺癌细胞生长刺激，AR的过度表达会降低ERα相关的转录活性。其他临床前数据表明，雄激素与抗雌激素一样，可能通过促进人类乳腺癌细胞系的凋亡而发挥作用。但是，类固醇受体在健康方面的贡献可能与癌性乳腺组织不同。因此，仍然存在一些悬而未决的问题，需要进一步研究才能得出安全的结论。雄激素直接参与乳腺癌致癌的假说是基于大多数乳腺癌中AR的存在。提出雄激素通过与其受体结合而独立地产生具有特定临床行为的肿瘤。大量低分化乳腺癌为ER阴性和PR阴性，但AR阳性。另一方面，AR表达较差的激素依赖性肿瘤与癌症相关死亡的风险增加有关。被归类为AR阴性的肿瘤通常以预后较差为特征，这与更大的肿瘤大小，更高的等级以及频繁的淋巴结转移有关。研究者提出，在更具侵略性和更大肿瘤的发展过程中，AR表达可能会丢失，ER阳性和ER阴性肿瘤中的AR表达都是与改善无复发生存率相关的独立预后因素。这些关联构成重要的临床和病理学预后信息。最近，肿瘤中AR的表达被认为是较低恶性肿瘤的指标。这为低分化的癌症提供了新的治疗靶点。
　　 尽管已提出雌激素代谢物的其他致癌作用，但长期通过雌激素进行的长期治疗主要通过雌激素刺激乳腺上皮细胞的增殖增加男女患乳腺癌的风险。乳腺癌最广泛接受的危险因素是随着时间的推移，乳房上皮暴露于雌激素的累积剂量。然而，在流行病学研究中，很难将乳腺癌的风险与孤立的血清雌激素水平相关联，这可能是继前讨论的使用单一随机激素水平评估组织特异性暴露的问题之后的结果。肾上腺前体类固醇与乳腺癌发生率的相关性一直是一致的，也许反映了局部组织转化的重要性。对肾上腺雄激素在乳腺癌致癌作用中潜在作用的兴趣始于1950年代后期，并证明了绝经前乳腺癌女性尿液中17-酮类固醇的排泄减少。此观察在随后的研究中被反复证实，显示绝经前乳腺癌患者血清中的DHEA-S降低。在该领域的第一项前瞻性研究中，发现绝经前的女性尿液中雄激素代谢物的含量异常降低，这些女性随后患上了乳腺癌，说明雄激素对乳房有保护作用。相反，在最近的绝经前女性的前瞻性研究中，3839血浆肾上腺雄激素水平与患乳腺癌的风险之间没有关联。绝经前妇女中存在正相关，尤其是对于既表达ER又表达PR的肿瘤。同样，在绝经前妇女中，较高的睾丸激素和雄烯二酮含量与浸润性ER+/PR+肿瘤的风险增加有关，尽管与乳腺癌的总体风险无统计学意义的增加有关。乳腺癌患者的唾液中睾丸激素和DHEA-S水平与对照组相比在统计学上显着降低，并且这些差异在绝经后妇女中更为明显。与对照组相比，乳腺癌患者表现出雄激素不足和性类固醇激素相对失衡，有利于雌激素。
　　 近年来，一些流行病学研究已经检查了循环雄激素与乳腺癌风险之间的相关性。此类研究的主要局限性在于，所使用的雄激素测定法主要用于测量男性中较高的水平，而在正常女性中较低的范围内缺乏可靠性。此外，受昼夜节律，饮食，运动和压力的影响，睾丸激素和雄烯二酮水平每天甚至每小时都有很大变化。但是，大多数流行病学数据都是基于在非标准时间收集的单个血液样本。使用血清睾丸激素水平来衡量组织水平的雄激素作用的另一个问题是，尽管只有游离激素具有生物活性，但大多数循环睾丸激素都与SHBG紧密结合。SHBG和总睾丸激素水平根据遗传，代谢和内分泌的影响而有很大差异，现在人们公认，对游离或可生物利用的睾丸激素的测量比总睾丸激素水平更准确地预测了雄激素作用。最后，如前所述，女性中雄激素活性的主要部分来自前体向靶组织细胞内雄激素的外周转化，而这种活性将无法通过循环雄激素的测定来检测。然而，研究表明，绝经后患有乳腺癌的女性的肾上腺雄激素增加。关于绝经前和绝经后发现之间差异的一个可能解释是，一种肾上腺雄激素，雄烯二醇是一种弱的ER激动剂。在绝经前妇女体内雌激素水平高的情况下，雄烯二醇可以表现出抗雌激素作用，而在绝经后雌激素缺乏的环境中，激动剂作用可能占主导。这种观点仍然是推测性的，其他可能性仍然存在。绝经前妇女的高雌激素环境可能促进乳腺组织中的雄激素酶和AR表达，从而允许DHEA代谢产物产生雄激素作用，而绝经后妇女中，雌激素缺乏的组织微环境可能有利于雌激素作用。在前瞻性流行病学研究中，绝经后乳腺癌病例的经年龄调整后的总和游离睾丸激素和雌二醇的平均值在诊断前显着高于对照组，而在其他绝经后乳腺癌病例对照研究中，雌二醇和总睾丸激素升高。据观察，雌激素和雄激素的血清水平升高会增加患乳腺癌的风险，对9项前瞻性研究的荟萃分析显示，随着几乎所有性激素浓度的升高，患乳腺癌的风险也会增加。
　　 但这些研究都没有针对雌激素水平进行调整，这构成了严重的偏见。结果，他们无法从雄激素成分中分离出与增加雌二醇水平相关的风险，并且由于雄激素是雌二醇合成的专性前体，因此这是独立于已知癌症评估雄激素作用的主要混杂因素，促进雌激素作用。流行病学数据表明，绝经后妇女的乳腺增生与血清中的雌激素浓度有关，而与雄激素或性激素结合球蛋白无关，这表明雌激素可能与乳腺癌的病理过程有关。根据观察，最近的研究结论是绝经后妇女的乳腺癌风险随体重指数的增加而增加，在很大程度上是雌激素增加的结果。调整雌酮后，雄激素与乳腺癌风险的关联并未持续，雌激素与风险最密切相关。其他研究人员得出结论，需要DHEA转化为雌激素，尤其是雌二醇才能产生促有丝分裂反应。结果表明，雄激素对乳腺癌风险的贡献主要是由于它们作为雌激素产生底物的作用。其他研究发现雄激素与乳腺癌之间没有关联。先前的观察结果表明，很难将循环睾丸激素的潜在直接作用与将其芳香化为雌二醇的潜力分开。在这些研究中研究睾丸激素和DHT代谢物的水平，以更直接地评估组织暴露于雄激素的水平将更为有趣。如前所述，单次血清激素测量似乎不太可能提供有关妇女真正长期暴露于该激素或她患乳腺癌的特定风险的信息；雄激素作为雄激素可能会促进乳腺癌，这在生物学上似乎也不是可行的机制，因为几乎所有的临床数据都表明相反。如果雄激素水平升高直接导致乳腺癌，那么具有长期临床上明显雄激素过多症的女性应增加乳腺癌的发生率，但事实并非如此。此外，男性的雄激素水平长期升高，其患乳腺癌的风险不到女性的1％。男性乳腺癌是一种罕见的疾病，但是遗传综合征的解释对于大多数病例而言是不够的，而且还涉及其他具有荷尔蒙影响的危险因素。观察到乳腺癌风险增加了50倍，和其他性腺功能减退的情况占男性乳腺癌新病例的百分比。在这些情况下，患者的雌激素水平较低，但他们缺乏睾丸激素的保护性雄激素作用。与女性相反，男性的骨折与患乳腺癌的风险增加有关。对这一事实的解释还暗示睾丸激素缺乏症会随着年龄的增长而增加，这可能是导致骨密度和强度降低的原因。诸如肥胖或肝硬化之类的疾病会增加雌激素的转化和代谢维持能力，同时降低雄激素的生物利用度，从而改变雌激素/雄激素的比例，并且还与男性患乳腺癌的风险增加相关。男性的流行病学研究表明，较低的尿雄性雄激素和无血清睾丸激素水平与乳腺癌的早期发作，复发率高得多以及对内分泌治疗的反应较差有关。
　　 内源性和外源性雌激素暴露均被认为会增加患乳腺癌的风险。自从引入混合OC以来，剂量及其生化结构发生了许多变化。但是OCs对乳腺癌的影响仍存在争议。流行病学研究无法得出结论，而最近的一项荟萃分析报告称，使用OC会增加绝经前乳腺癌的风险。但是由于吃药的人还很年轻，因此绝对危险度很小的增加。尚不知道低剂量和可变OC制剂是否会引起类似的风险增加，从而使比较非常困难。有许多证据支持使用HT与乳腺癌之间存在因果关系。HT的近期和长期用户与较高的风险相关。与单独使用雌激素相比，同时使用孕激素的作用似乎进一步增加了患病风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是妇女健康倡议研究。观察性研究的结果通常与WHI试验的结果一致，使用不同的雌激素，孕激素，剂量或给药途径，乳腺癌风险增加但无显着差异。WHI研究中的一组绝经后参与者使用了睾丸激素和雌激素。在这一组中，添加睾丸激素1年对乳腺癌的发生没有统计学显着影响，这表明至少雄激素诱导并未增加该试验中的乳腺癌病例数。在同一项研究中，与短期使用雌激素和睾丸激素的患者相比，长期乳腺癌的发生率更低。另一方面，在对超过100万人年的前瞻性研究中，以及在“护士健康研究”中进行24年的随访，与之相比，目前使用雌激素和睾丸激素的女性患乳腺癌的风险增加2.5倍适用于仅使用雌激素疗法的绝经女性或从未使用绝经后激素制剂的女性。然而，肾上腺雄激素，例如DHEA及其硫酸盐，与芳香酶抑制剂结合使用，以确保雄激素维持对具有强AR表达的人乳腺癌ER阴性乳腺癌细胞系显示出抑制作用。具体而言，作为AR激动剂的DHEA在这些细胞系上表现出凋亡作用，从而增加了细胞死亡率。
　　 如果雄激素确实能抵抗雌激素诱导的乳腺增生，则抑制正常内源性雄激素可能是药理雌激素治疗的不良后果。常规的HT和OCs不仅可以通过增加雌激素暴露，而且可以通过降低内源性雄激素活性来促进乳腺癌。口服雌激素疗法可通过刺激肝脏SHBG产生并抑制LH来减少游离雄激素，从而抑制卵巢雄激素的产生。正常情况下，卵巢和肾上腺的生产不中断，睾丸激素水平通常维持在一个高水平。这种持续的雄激素作用可作为乳腺组织的保护性抗增殖因子。因此，在更年期进行药物雌激素治疗可能会导致睾丸激素/雌二醇比值急剧下降，并增加患乳腺癌的风险。对去卵巢恒河猴的研究表明，在雌激素治疗中添加低生理剂量的睾丸激素会显着抑制HT诱导的乳腺上皮细胞增殖。另外，睾丸激素治疗显着降低了乳腺上皮ER表达，因此，提示了其潜在的生长抑制作用机理。此外，用AR拮抗剂氟他胺治疗完整的单车猴会导致乳腺上皮增殖显着增加，内源性雄激素通常会限制乳腺增生，从而增加患癌风险的证据负担。其他有关灵长类动物的研究也表明，将睾丸激素与雌激素/孕激素一起使用可能会抵消乳腺细胞的增殖。使用睾丸激素可抑制绝经后妇女的外源性雌激素诱导的乳腺组织增生。也有证据表明，睾丸激素不会像传统的HT一样影响乳房X光检查的乳房密度。与这些观察结果相关的一项前瞻性研究是对508名除常规HT疗法外还接受睾丸激素的绝经后妇女的研究提供有关此主题的重要信息。睾丸激素使用者的乳腺癌发病率大大低于接受雌激素/孕激素的女性。使用者中的乳腺癌发病率接近于从未使用过HT的人所报告的乳腺癌发病率，其年龄标准化率与南澳大利亚州的普通人群相同。观察结果表明，向OCs和HT添加生理剂量的雄激素可以保护乳房免受雌激素的不利影响。接受抗雄激素治疗的前列腺癌男性患者存在男性乳房发育症，男性乳腺癌风险更高。在使用雌激素/孕激素方案的男性对女性cast割的变性人的有限人群中，已经记录了几例乳腺癌。乳腺肿瘤病例在暴露后相对较短的时间之后出现，并且在诊断时年龄较早。相比之下，目前没有关于雌性至雄性变性人群的激素依赖性癌症病例的报道。
　　 特别是绝经后妇女因女性性功能障碍而接受睾丸激素治疗已有数十年了。对于经历了多年治疗的女性，主要的安全隐患是与雄激素有关的乳腺癌和子宫内膜癌风险。在最近对814位性欲减退女性进行的试验中，乳腺癌风险的结果尚无定论。然而，目前的经验并未证实睾丸激素使用与乳腺癌的发生之间存在正相关关系；因此，雄激素可以在女性性功能障碍治疗中占有一席之地。对循环性类固醇及其代谢产物的测量表明，健康男性和女性一生中通常都富含雄激素。调查睾丸激素水平和乳腺癌风险的流行病学研究在理论和方法上存在重大局限，并未达成共识。乳腺癌雄激素合成和活性通路中的缺陷分子流行病学具有广阔的前景，但是对这些缺陷的研究仍处于早期阶段。临床观察和实验数据表明，雄激素可抑制乳腺生长和瘤形成，并且过去已成功用于治疗乳腺癌。令人关注的是，考虑到在HT方案中添加睾丸激素可改善雌激素/孕激素对乳房的刺激作用，目前在OC中使用雌激素治疗卵巢功能和卵巢功能衰竭会导致内源性雄激素活性受到抑制。需要进一步研究以解决雄激素在预防乳腺癌中的作用以及激素补充的功效和安全性。乳腺的生长和分化处于荷尔蒙调节之下，现在人们公认，雌激素刺激和雄激素抑制乳房的生长和增殖而与遗传性别无关。实验和分子数据，临床观察和流行病学研究虽然尚无定论，但表明了雄激素对乳腺癌的保护作用。暴露于外源性雌激素会破坏正常的雌激素/雄激素平衡，并促进雌激素对增殖的无刺激性刺激，从而增加患乳腺癌的风险。雄激素在乳腺癌中的潜在预防作用以及补充睾丸激素的安全性需要进一步的研究。