青少年和年轻人中的乳腺癌

　　青少年和年轻人的定义是15到39岁的个体，代表每年诊断出的约70,000例新癌症病例。与其他年龄组相比，AYA在过去20年中与癌症相关的生存率几乎没有改善。有几个因素可以解释在该人群中观察到的不良结局，其中包括对这些癌症的生物学认识有限，临床试验代表性不足以及独特的社会心理和支持治疗需求。2005-2006年一个进度审查小组发布了“缩小差距：患有癌症的AYAs的研究和护理要务”，目的是征求有关国家议程的建议，以将工作重点放在这一人群上。多年后，继续努力为这一独特的人群提供更全面的护理。有证据表明，AYA中的乳腺癌在临床和病因上可能与老年妇女的乳腺癌不同。当乳腺癌在AYAs中发生时，其预后较差，表型更具侵略性，高级别和晚期肿瘤的比例更高，雌激素受体阳性较低，并且在研究中，HER2的表达更高。此外患有浸润性乳腺癌的年轻妇女发生第二种乳腺癌的风险更高。要了解AYA乳腺癌的挑战，需要了解许多复杂的问题，这些问题凸显了治疗挑战以及长期的身体和社会心理影响。已知易患乳腺癌的基因中的种系突变在相对少数患者中起作用，但给该疾病的治疗方法带来了更多挑战。
　　 出国看病机构发现，在25至39岁的AYA女性中，乳腺癌是最常见的癌症，约占所有AYA癌症诊断的14％。与年龄乳腺癌的风险增加;然而绝经后妇女的乳腺癌发病率却出现了明显的下降趋势，部分原因是激素替代疗法的使用减少。相反，45岁以下女性的乳腺癌发病率保持稳定。每年报告约200,000例乳腺癌病例，其中在40岁以下的女性中诊断为6.6％。尽管一些报告预测每年的新癌症病例和癌症死亡的AYA比例将相对于其他年龄组下降，但是由于人口的预计增长，预计总体癌症负担将增加。在全球范围内，无论年龄大小，乳腺癌都是女性中最常被诊断出的癌症。与其他西方国家相比，欠发达国家的发病率和死亡率似乎正在增加。使用屏蔽在许多经济过渡的国家的努力，并采取西方的生活方式的穷人认为是这一增长的驱动力。与西方国家相比，许多乳腺癌发病率不断上升的发展中国家，包括亚洲和拉丁美洲国家，发病高峰期年龄更年轻。在全球范围内，AYA乳腺癌仍然十分罕见，并且在所有国家中，“非常年轻”乳腺癌发展的累积风险估计不到1％。与较年长的宿主相比，较年轻的宿主发生乳腺癌的生物学长期以来一直是研究的话题，最近也引起了争论。从历史上看，大规模基因组研究出现之前，描述性研究一直表明，年轻女性患乳腺癌的表型比老年女性更具侵略性。1976到2009年的SEER数据分析，鉴定那些年龄在25岁至39岁，在诊断中增加转移性乳腺癌的发病率，没有老年妇女的相应增加。研究发现与老年女性相比，AYA女性的激素受体阴性率更高，乳腺肿瘤等级更高，淋巴管侵犯率更高。相反HER2的肿瘤大小，淋巴结阳性年龄特异性的差异，和价格的过表达已经不太清楚。
　　 为了进一步探讨乳腺癌生物学中特定年龄的差异，几个小组评估年轻女性和老年女性在乳腺肿瘤中的差异基因表达。以年龄特定的方式从4个数据集中评估700多个乳腺肿瘤的临床注释基因表达数据，以更好地了解年轻宿主中乳腺癌的生物学基础。与先前的报告一致，根据免疫组织化学的定义，年轻女性被诊断出ER+肿瘤的可能性较小，但被诊断为III级的可能性更高，结节阳性和更大的乳腺肿瘤。表达为ERα和ERβ，和PR是显著降低，而mRNA表达HER2和表皮生长因子受体中起作用。最近进行了类似的分析，以使用20个临床注释的基因表达数据库进一步阐明年轻女性乳腺癌的生物学和预后。使用3基因分类器定义乳腺癌亚型。根据年龄评估3个增殖相关，3个基质和3个免疫相关基因标记的预后价值。尽管增殖和与免疫相关的基因标记没有以特定年龄的方式增加预后信息，但在侵袭性ER中，与基质相关的基因标记显示出与年龄的显着相互作用。另外，使用候选基因方法，以特定年龄的方式评估了41个基因和13个基因集，然后针对3基因分类器乳腺癌亚型，肿瘤大小，淋巴结状态和等级进行了校正。12个基因集在2个独立的数据集中具有显着的年龄依赖性，并且与不成熟的乳腺细胞群体和生长因子信号转导。
　　 乳腺癌不再被视为单一疾病过程，而是具有独特分子和表型差异的多种疾病子集。因此，研究者质疑年轻女性出现乳腺癌的生物是否是老年妇女的真正独特的或者也许是更积极的亚型，包括基底样和HER2富集亚型的替代品。为了帮助解决这个问题，采用亚型特异性方法评估了乳腺癌生物学中不同年龄的差异。分析结果表明，在2个独立的数据集中，每个样本约有200个样本45岁及以下的女性中，基底样和富含HER2的乳腺癌亚型过多，而管腔性A和B型乳腺癌则过高。此外当按年龄单独评估特定年龄的基因表达差异时，在独立数据集A和B中，分别有693和2154个基因按年龄差异表达。当校正了PAM50亚型和其他显着不同的因素后，基因表达差异分别减小为0和1。总体而言，较早前概述的研究已导致许多假设，即年轻女性和老年女性之间观察到的乳腺癌之间的差异可能与绝经前宿主与绝经后宿主微环境的巨大差异相关，而与肿瘤内生物学差异的相关性较小。此外，年轻女性中出现更具攻击性的亚型的原因尚不完全清楚。一种可能的假说是与绝经后较年长的宿主的乳腺组织相比，绝经前的较年轻的乳房的成分。人乳腺细胞与不同的基因签名的四个亚群先前表征：基质，成熟管腔，管腔祖，和乳腺干细胞富集的。使用标准化组织消化条件获得的数据，比较从年龄较小和年龄大于50岁的女性获得的乳房缩小术组织中的乳腺上皮细胞的相对比例。在两个年龄段的女性之间，基质亚组差异很大，因此被排除在分析之外。当以上皮细胞总数的百分比表示时，在三个上皮细胞亚群的相对比例上发现统计学上的显着差异，其中管腔祖细胞和成熟的管腔上皮细胞，并且在较老的亚组中，MaSC丰富的子集相应减少。这一发现很可能与绝经后血清雌二醇和孕酮水平的降低有关。这些亚群的基因表达谱揭示了与乳腺癌的特定亚型的相似性，并且大多数乳腺癌亚型与管腔祖细胞和成熟的管腔亚群更为相似。由于年龄是确定的乳腺癌危险因素，这些发现表明，管腔亚群的扩大可能是老年妇女发生肿瘤的潜在目标。
　　 占所有乳腺癌诊断的不到10％，最常与家族性乳腺癌相关的基因是BRCA，p53和PTEN。其他几种基因与罕见综合征有关，还有许多其他基因尚未确定。两个最普遍的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2占遗传性乳腺癌的66％至75％，并且使乳腺癌的相对风险增加了10倍。27具有BRCA1突变的女性中，乳腺癌诊断的平均年龄为42岁，比人口平均年龄早20岁。在一项基于人群的病例对照研究中，当主要关注年龄而没有其他风险因素时，年龄小于35岁的女性携带BRCA1/2突变的可能性为9.4％、为0.2％。特定的肿瘤特征也与BRCA突变状态有关。BRCA1乳腺癌与更高级别，激素受体阴性和基底样亚型相关。一项研究报告说在所有年龄段的77位三阴性乳腺癌女性中，BRCA1突变的发生率为15.6％。BRCA2与激素受体阳性和管腔亚型更常见；从组织学上讲，这些肿瘤与散发性乳腺癌没有太大区别。BRCA1和BRCA2携带者对侧乳腺癌的终生风险估计在50％至64％之间。占乳腺癌病例不到1％的其他较不常见的遗传异常包括Li-Fraumeni综合征和Cowden病，也称为多发错构瘤综合征。由p53基因突变引起的LFS的特征是早发性乳腺癌以及其他恶性肿瘤，例如脑瘤，白血病，肉瘤和肾上腺皮质腺瘤。乳腺癌是LFS中最常见的肿瘤和具有种系TP53突变的乳腺癌中，近三分之一在30岁之前患乳腺癌。报告发现LFS妇女中HER2扩增的乳腺癌发生率增加。虽然在体细胞突变TP53基因在散发性基础和HER2扩增乳腺癌亚组中很常见，LFS中HER2扩增的乳腺癌明显增加的原因尚不清楚，并且可能与种系的作用有关TP53在不同来源的细胞上丢失或作为最初的致癌事件。由PTEN基因突变引起的考登病极为罕见，并且还与其他肿瘤有关，尤其是皮肤，甲状腺和子宫内膜癌。
　　 遗传咨询在诊断出患有乳腺癌的年轻妇女的决策中起着至关重要的作用，对家庭成员具有重要意义。对50岁及以下的女性进行的任何激素受体或HER2/neu状况的乳腺癌诊断都应转诊给遗传顾问。此外，《NCCN肿瘤临床/临床实践指南》包括针对诊断为三阴性乳腺癌的女性的具体建议。根据准则的最新版本，考虑到该人群中种系突变的发生率很高，在任何年龄诊断三阴性乳腺癌都需要进行遗传风险评估。家族性乳腺癌综合征的诊断与放射治疗引起的继发性恶性肿瘤的风险有关，尤其是那些患有LFS的患者，以及其他治疗决定，包括考虑预防性手术，这些都可能导致癌症。已显示出可以改善该患者人群的结局。由于年轻的乳腺癌妇女通常会出现更具侵略性的疾病，因此辅助治疗的益处与长期治疗后遗症之间的平衡至关重要。此外，某些病因是特定于诊断为患有乳腺癌的年轻女性的护理，因此，应将所有诊断为乳腺癌的AYA患者都告知在诊断过程中以及整个治疗过程中进行临床试验的可能性。本节介绍辅助和转移性环境中的内分泌治疗，卵巢抑制的争议以及细胞毒性化学疗法与靶向药物的治疗策略。
　　 绝经前妇女的他莫昔芬辅助药物仍然是激素受体阳性乳腺癌妇女的标准治疗方法。卵巢抑制或消融联合他莫昔芬的相对获益仍存在争议。等待SOFT的结果，这是一项单独的他莫昔芬与他莫昔芬联合卵巢抑制对绝经前早期乳腺癌妇女进行的前瞻性随机研究。在获得数据之前，针对该问题的多项研究结果必须提供指导。在早期乳腺癌试验师合作小组的审查中，与安慰剂相比，卵巢消融与复发和死亡风险显着降低有关。除了评估在辅助内分泌治疗中添加唑来膦酸的效果外，乳腺癌研究组XII还比较了他莫昔芬联合戈舍瑞林与阿那曲唑联合戈舍瑞林在绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中的作用。在该分析中，治疗组之间无病生存的主要终点无明显差异。ABCSG5研究表明他莫昔芬加卵巢抑制与使用5-氟尿嘧啶、厄比霉素与环磷酰胺进行的辅助细胞毒性化疗相似，可达到相似的7年无病生存期和总生存期。正如预期的那样，从生活质量的角度来看，在此分析中他莫昔芬加卵巢抑制的耐受性优于FEC。接受过黄体化激素释放激素激动剂单独或不联合他莫昔芬治疗的绝经前，未接受过化疗的妇女的荟萃分析。分析结果表明，接受联合治疗的生存率存在显着差异。最后一项来自16个试验的约11,906名绝经前早期乳腺癌女性的荟萃分析表明，尽管LHRH作为唯一疗法并不能改善预后，但在他莫昔芬，化疗或两者同时加用LHRH激动剂可降低复发率和复发后死亡。根据这些数据，目前乳腺癌指南建议，根据患者个人患乳腺癌的风险，针对绝经前妇女的辅助内分泌治疗应包括5年他莫昔芬或无卵巢消融治疗。在没有需要进行前期全身化学疗法的内脏危机的情况下，他莫昔芬仍然是激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经前妇女的首选一线治疗方法。指南建议在转移性环境中，除内分泌治疗外，还应进行卵巢抑制或消融治疗。一旦被认为是绝经后生理性的或存在生化性更年期，则可能需要使用芳香化酶抑制剂和氟维司汀进行治疗。值得注意的是，一项关于阿那曲唑和戈舍瑞林治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的绝经前妇女的小型II期研究显示，其缓解率为37.5％，临床受益率约为70％。结果与绝经后患者人群的结果相似。
　　 与内分泌治疗相反，指导绝经前和绝经后乳腺癌患者使用细胞毒化学疗法和靶向药物的主要原则仍然相对相似。在设置中，TNM分期系统可指导启动细胞毒性化疗的决策。有趣的是，最近来8项新辅助研究中有8949例无法手术或局部晚期非转移性乳腺癌的患者报告，其中704例年龄小于35岁的患者比较了病理完全缓解率和35岁以下患者的亚型分布年35岁以上。尽管PCR率为患者小于35岁，这种作用是由激素主要从动受体阳性/HER2-和三重阴性乳腺癌的子集。此外在为年轻妇女选择细胞毒性化疗时，必须考虑副作用对长期健康的影响，将来的生育能力。无论涉及卵母细胞，卵巢组织还是胚胎冷冻保存，和在化疗过程中使用促性腺激素释放激素类似物或拮抗剂，与未来生育能力有关的化疗时机都至关重要。应尽早对所有诊断出可能患有乳腺癌的育龄妇女进行不孕风险教育，提供生育保护，并酌情请教生殖专家。最后，除了标准的局部和内分泌治疗外，建议化疗的决定应因人而异，因为对于预后良好的肿瘤患者，其增加的获益可能很小。
　　 与老年妇女相比，使用标准化的QoL和抑郁测量方法，被诊断出患有乳腺癌的年轻妇女在心理健康以及社会和性功能方面的下降幅度更大。中断养育孩子，外出就业，更年期提前、不孕与心理压力有关，可能与诊断持续多年。癌症和更年期研究评估了乳腺癌治疗对生活质量和健康的影响。尽管年轻女性的身体机能最高，但年龄最小的人群的社交和情感功能最低与人口控制相比。尽管过渡到更年期与较差的情绪功能有关，但在本研究中特定的辅助治疗与较低的QoL分数无关。这一发现表明有助于缓解生殖健康过渡的支持性措施可能有助于改善年轻乳腺癌女性的生活质量。除了QoL之外大多数AYA乳腺癌女性的未来生育能力也是最重要的问题。在接受调查的有关生育问题的657名妇女中，有57％的人在诊断时回想起了有关生育的问题，其中29％的人报告说，有关生育的问题影响了未来的治疗决策。证据表明，乳腺癌妇女对辅助化疗对未来生育的后果了解得不多。
　　 保留生育能力的选择有助于避免化疗引起的不育，包括冷冻保存卵巢组织，成熟卵母细胞和胚胎。最有效的生育力保存方法是胚胎冷冻保存。卵母细胞冷冻保存可提供体外受精时机的灵活性，从而可以完成乳腺癌治疗和鉴定伴侣。根据观察性研究，与新鲜卵母细胞采样相比，使用冷冻保存的卵母细胞不会增加染色体或先天性异常的风险。该方法不再被视为实验性的，因此已被保险所涵盖，因为有充分的证据显示出其成功率以及可接受的安全性。最后，尽管使用LHRH激动剂的目的是保持卵巢功能，但目前的研究结果喜忧参半。但是，这种方法很有吸引力，因为它不涉及侵入性生殖技术。随机对接受化疗的乳腺癌女性进行LHRH激动剂曲普瑞林的暂时性卵巢抑制或单独化疗。使用曲普瑞林加化疗的患者比更单独接受化疗的患者的更年期早期发生率更低。在一项新的，新辅助化疗治疗的年轻乳腺癌患者的近期研究中，曲普瑞林治疗并未降低闭经的结局，因此因无效而提前停止治疗。
　　 由于AYA乳腺癌患者面临的决策很复杂，因此作者建议在开始全身治疗之前就化疗对未来生育的风险和保留方法进行详细讨论。作为多学科方法的一部分，应在适当时与生育专家进行协商。AYA人群中的乳腺癌是一个独特的实体，需要个性化的多学科护理，需要复杂的决策。除了传统的医学，放射和外科肿瘤学家团队之外，对AYA乳腺癌患者的最佳护理还可能包括医学遗传学家，心理学家和精神病学家，生育专家，财务顾问以及具有职业康复专业知识的个人计划。治疗决策必须适合复杂的生物学，同时还要平衡与治疗相关的，长期后遗症，未来生育能力和生活质量的潜力。多年来AYA乳腺癌患者的护理已引起大家的关注，适用于整个AYA乳腺癌患者。医学界必须继续努力，以更好地了解AYA乳腺癌的生物学特性，开发针对该患者人群的临床试验，并确定在治疗期间和治疗后改善QoL的干预措施，其总体目标是改善这种独特的治疗效果患者人群。