化生性乳腺癌的治疗前景

　　化生性乳腺癌占所有乳腺癌的0.2–5％，通常具有很高的侵袭性，其临床结局要比三阴性浸润性乳腺癌差。它由导管，鳞状和软骨样和梭形元素组成，鳞状细胞癌是最常见的组织学亚型。世界卫生组织将化生性乳腺癌进一步分为几个亚组：低度腺鳞癌，类纤维瘤病化生癌，鳞状细胞癌，梭形细胞癌，间充质分化化生癌，混合化生癌和肌上皮癌。MPBC通常发生在50岁以上的女性中，并且最常表现为乳腺肿块的快速增长，这说明与浸润性导管癌相比，MPBC的大小更大。在影像学上，这些肿瘤表现为不明确的肿块，没有特定的放射学特征，可以使用标准的乳腺X线照相术结合超声检查来检测。近90％的MPBC患者会出现局部疾病，但其中50％的患者会继续发生远处转移，其风险是TNBC的两倍。其余10％的MPBC患者出现了从头转移性疾病。与其他类型的乳腺癌相比，腋窝淋巴结转移的发生率更低，约占所有外科病例的15–20％。与TNBC相比，MPBC中仅肺癌转移的频率明显更高。
　　 出国看病服务机构发现，MPBC的转归往往比TNBC差，在转移环境中的平均总生存期不到一年。一项研究中低至3.4个月。五年OS的范围从54％到69％，相比之下一般IDC为89％，TNBC为73％。预示5年OS恶化和无进展生存期的特征包括大于5cm的肿瘤大小，淋巴结受累和高Ki67。MPBC的侵略性临床行为归因于EMT，它促进了转移的侵袭，迁移和发展。例如，发现E300钙粘蛋白的转录激活剂EP300在MPBC中的表达水平较低，从而导致更恶性的表型和耐药性的获得。同样，对27例原发性MPBC肿瘤的回顾性分析显示，在所有非腺体化生部位，E-cadherin表达均减少或不存在，并且EMT诱导物ZEB1上调，提供了原位证据表明EMT诱导物存在于非-腺MPBC。这种“EMT信号”与较差的生存结果和对新辅助化疗缺乏病理完全反应相关。研究还牵累干细胞样特征的一个原因为MPBC的化疗难治性性质，由肿瘤干细胞标记物蛋白的醛的上调脱氢酶-1和CD44/CD24的比率在非腺成分中。MPBC的组织学组成是多种多样的，可以包括鳞状，软骨样和梭形细胞，不论是否存在IDC。尽管通常使用>10％的化生元素截止值，但关于定义MPBC的化生成分的截止值尚未达成国际共识。一些作者将在样本中使用10％至50％的化生细胞截止值，导致MPBC定义不一致。如果仅当≥50％的肿瘤具有化生元素时才使用MPBC一词，则具有10-49％的化生组成的标本将被称为“混合型MPBC和其他亚型”。
　　 一项对28种化生性TNBC的分析显示，所有具有梭形细胞形态的肿瘤均为claudin-low亚型，claudins表达低，通常富含EMT和干细胞样特征。其他对不同亚型的分析表明，具有优势软骨样形态的MPBC是间充质样亚型，具有优势鳞状软骨样形态的MPBC最常是基底样亚型，鳞状化生在外观上更加异质，不易分类为亚型。这突显了MPBC分类内的组织学变异性，以及分子差异，建议影响小序列结果。例如，回顾性的一系列53MPBC病例显示，高级梭形细胞癌和单纯鳞状细胞癌比其他亚型更容易发生远处转移性疾病，从而导致预后更差。尽管在免疫组织化学上没有病理诊断模式可诊断MPBC，但仍存在一些特征。超过90％的MPBC对雌激素或孕激素受体和HER2呈阴性。对IHC呈阳性的最常见抗原是细胞角蛋白，基底细胞角蛋白和管腔细胞角蛋白。肌上皮标志物，特别是p63，也经常表达，近三分之二的MPBC中EGFR阳性，比受体匹配的IDC更常见。尽管已知MPBC在遗传上是异质的，但并没有确定的分子特征来定义MPBC，它具有多个体细胞突变，包括TP53，PIK3CA和PTEN。最近在最大的MPBC数据集中报道了全面的基因组图谱分析，结果揭示各种各样的基因组改变，其中TP53和PIK3CA突变的发生率很高，这可能代表了潜在的治疗靶点。成对的化生和邻近的常规IDC的外显子组测序显示几乎相同的体细胞突变，表明这些是遗传相关的，表明表观遗传或非编码变化介导了化生表型。
　　 早期研究表明，针对MPBC分子标记的疗法可能具有疗效。例如，一项研究显示，MPBC具有大量的核糖体蛋白L39突变，大约97.5％。这是通过诱导型一氧化氮合酶介导的功能突变的获得，尽管RPL39的功能尚不清楚，但据推测NOS抑制剂和RNA编辑调节剂可能提供潜在的治疗靶标。高水平的血管生成标记物的报道也指出该途径的抑制剂是可能的治疗靶点。鉴于MPBC的罕见性，目前尚无随机对照试验来比较MPBC患者的治疗方式或多模式组合。与IDC一样，手术，化学疗法和放射疗法仍然是MPBC治疗的主要手段，尽管生存率低表明当前的治疗方案不足。在局部MPBC中，手术仍然是护理的标准，尽管回顾性数据比较了截肢和乳腺切除术与临床结果之间的矛盾。对1988年至2006年的监测，流行病学和最终结果数据进行的分析并未表明手术类型与生存率之间存在关联。然而，放疗在多变量分析中是有益的，因各种原因引起的死亡和与乳房相关的死亡率分别降低38％和34％。在乳房切除术和乳房切除术患者中观察到放疗的OS获益，子集分析表明，乳房切除术后放疗的益处仅限于肿瘤大于5cm或转移性大于4cm的“高风险”患者腋窝淋巴结。在国家癌症数据库中对非转移性MPBC的分析中也观察到了这一点，该分析包括2004年至2013年的病例，发现PMRT与pT3-4/N+中的OS获益相关，但是在pT1-2N0病例中不是。
　　 最近的一次SEER分析评估2010-2014年的数据表明，在接受手术的MPBC病人中，与保留乳房的独立手术相比，乳房切除术与3年OS差相关。演示阶段。在NCDB研究中，非转移性MPBC的化疗与生存独立相关，对SEER数据的分析证实了整个MPBC队列中化疗的生存获益，尽管在三阴性MPBC的亚组中未观察到相关性。通常与TNBC相比，MPBC被认为具有更高的化学抵抗力。关于MPBC中新辅助疗法疗效的数据很少。对一项基于新辅助紫杉烷类方案治疗的患者的研究的回顾性分析表明，MPBC患者的表现远差于TNBC患者，其pCR率降低了10％，低于30-40TNBC的百分比。另外，有1例患者报告了一名MPBC和鳞状上皮成分患者，以顺铂与蒽环类为主的治疗方案在pCR值附近达到。重要的是，密切监视接受新辅助化疗的患者，如果病情进展，应立即进行手术。应高度考虑新辅助临床试验，因为这将为整合其他治疗方式提供独特的机会，从而可以优化pCR和切除率。在没有新辅助试验的情况下，可以考虑基于蒽环类的新辅助化疗，因为在标准的新辅助化疗后，具有残留疾病的患者可以使用包括新疗法的辅助试验。尽管回顾性研究显示，与IDC患者相比，MPBC对标准化疗方案的获益较小，但评估辅助化疗作用的数据仍然有限。一项研究表明，辅助治疗的临床结果可能部分取决于MPBC的亚型。在89例均患有肉瘤样变的非转移性MPBC患者中，与以蒽环类为基础的方案相比，用环磷酰胺，甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的患者的生存结局更差。有趣的是中位随访55个月后，三名接受肉瘤型方案治疗的患者均无复发，这表明MPBC的肉瘤样亚型可能有活性，尽管该方案的绝对获益尚不清楚而且毒性更高。
　　 很少有研究报道转移性MPBC患者对化学疗法有部分但非持久的反应。在一项对7例接受姑息化疗的患者的研究中，只有1例患者接受了阿霉素的部分缓解。另一项研究包括23例接受姑息化疗的患者，包括蒽环类，紫杉烷类，卡培他滨和长春瑞滨，这些患者中22％的患者发生了PR。在另一项针对12例接受全身化学疗法的患者的研究中，未观察到对蒽环类药物，长春瑞滨或环磷酰胺有反应，基于紫杉烷类化学疗法的PR发生。在最近接受队列姑息化疗的14例患者中，有2例出现PR。最后，一例病例报告显示，对于以前对标准化学疗法无反应的肉瘤样患者，采用异环磷酰胺和依托泊苷的肉瘤样治疗方案进行了PR。目前，没有针对转移性MPBC患者的标准化疗方案。尽管组织学驱动的策略可能会有所希望，例如具有鳞状上皮成分的MPBC中的铂类药物，或具有肉瘤样变体的MPBC中基于阿霉素和异环磷酰胺的方案，但有必要进行进一步的研究，并强烈建议进行临床试验。在新辅助和转移性MPBC中具有治疗反应的方案。还应该对患者进行BRCA生殖系突变检测，如果是病原体突变携带者，则应在辅助或转移性环境中提供铂。MPBC与BRCA1的高发生有关在一项研究中，发现甲基化的比例为63％，而散发IDC的比例为12％。在卵巢癌中，BRCA1甲基化程度似乎是接受顺铂化疗的患者预后改善的指标，但MPBC是否在临床上对DNA干扰剂有反应尚待观察。
　　 由于常规治疗的MPBC结果仍然很差，因此迫切需要新的治疗选择，下文讨论了评估靶向治疗和免疫治疗等药物的研究。MPBC因其不同的组织学亚型而富含各种变异，甚至异质性甚至可能存在于单个肿瘤的不同组织学区域内。TP53突变是最常见的，其次是PI3K突变，这表明靶向这些突变的疗法可能是有效的。初步数据显示与肿瘤在PI3K，AKT或mTOR途径中存在突变的患者相比，TP53突变也可能具有预后性，其无复发生存期更长和OS。尽管目前尚无针对性的针对突变TP53的靶向疗法，但TP53突变与VEGF-A水平升高有关，这可能预示着对抗VEGF药物如贝伐单抗的敏感性。例如，在患有多种肿瘤类型的晚期癌症患者中，在使用含贝伐单抗治疗的患者中，突变型TP53与较长的PFS相关。有趣的是，mTOR抑制剂也已显示对血管生成具有次要作用，为在临床试验中研究贝伐单抗和西罗莫司、依维莫司的组合提供了理论依据。一期临床试验包括59例接受脂质体阿霉素，贝伐单抗联合西罗莫司或依维莫司治疗的转移性MPBC患者，其客观缓解率为21％，包括4个完整答复和7个PR。所有获得CR的4例患者的PI3K途径均发生突变，进一步支持在PI3K/AKT/mTOR途径异常的患者中使用mTOR靶向疗法。替莫罗莫司还与贝伐单抗和其他化疗药物联合研究，尽管在23例转移性MPBC患者中，DAT/DT始终优于其余患者，CR/PR率为32％。在两名CR患者中，一名携带了PI3KA突变并用DAT治疗。与非代谢性TNBC相比，接受DAT/DAE治疗的转移性MPBC患者的临床结局包括OS均有改善，进一步支持该方案在该特定亚型中的应用。另外，在每周紫杉醇联合泛类IPI4K抑制剂buparlisib的临床试验中，一名MPBC患者获得PR，OS为42个月，建议应考虑用这些靶向药物进行进一步研究。
　　 如前所述，应该对MPBC患者进行BRCA突变测试。除了对铂类药物更敏感之外，携带种系突变的患者还可能更易受聚聚合酶抑制剂的影响，该抑制剂最近被批准用于转移性HER2阴性乳腺癌。但是，这尚未在临床前MPBC模型中显示有效。在一项临床前研究中，使用PARPi的olaparib治疗类似于MPBC的BRCA1缺陷型肉瘤的小鼠模型，无明显反应，这归因于P-糖蛋白药物外排转运蛋白表达增加导致的耐药性。使用另一种PARP底物较差的PARP抑制剂是避免这种耐药性的潜在方法，尽管尚未在临床试验中进行评估。基于FDA最近针对靶向抗体atezolizumab的程序性死亡配体1与nab-紫杉醇联合用于转移性PD-L1阳性TNBC的研究，应测试MPBC患者，并在符合标准的情况下提供这种组合。最近，与其他乳腺癌亚型相比，在MPBC中已证明PD-L1经常过度表达。在一项IHC研究中，对于激素受体阳性和HER2阳性癌症，在46％的MPBC患者中观察到肿瘤PD-L1表达≥5％和TNBC中的9％。PD-L1表达的机制仍不清楚，因为研究未显示9p24.1PD-L1基因座的显着扩增，表明存在MPBC免疫原性的其他过程。另外，这些肿瘤具有高水平的肿瘤浸润淋巴细胞，表明内源性抗肿瘤免疫反应。总体而言，这些发现为利用免疫系统的疗法提供了理论依据。令人鼓舞的是，有1例患者的MPBC转移难以治愈的广泛转移MPBC患者对pembrolizumab抑制剂与nab-紫杉醇联合使用产生了显着反应。相关性分析显示，百事珠单抗治疗后，PD-L1在100％的MPBC细胞中表达，且TIL升高。基于这项临床经验，正在进行的评估罕见肿瘤类型的双重抗CTLA-4和抗PD-1阻断的临床试验现在包括MPBC队列。根据常规IDC中的数据，MPBC常规使用化学疗法，手术和放射疗法，但结果仍然很差。考虑到潜在目标的确定以及靶向药物和免疫治疗药物的快速发展，所有患者均应对其肿瘤进行分子和IHC测试以及种系测试，并在适当的情况下参加临床试验，以改善这种特别具有攻击性的结果乳腺癌的类型。