手术管理在IV期乳腺癌中的作用

　　IV期乳腺癌约占所有乳腺癌诊断的6％，其定义是从乳腺和腋窝转移到远处，最常见的是骨，脑，肝和肺。据估计，2017年约有155,000名妇女将患有IV期乳腺癌，其中约四分之一被诊断出患有从头转移的特征为从头疾病。尽管与不良预后相关，但在过去的30年中，IV期从头开始的乳腺癌妇女的生存率有所提高。传统上被认为是不可治愈的，IV期乳腺癌的主要治疗重点是全身治疗，以减少疾病进展并改善生活质量。在这种情况下，历史上已经保留了乳房原发手术以减轻症状。在从头开始IV期疾病的情况下，由于没有明显的生存获益，通常不建议对乳腺原发性和腋窝疾病进行手术或局部放疗或不进行放疗的局部治疗。然而，越来越多的证据表明，积极的局部治疗可改善其他恶性肿瘤在IV期疾病中的存活率。关于乳腺癌，尽管回顾性研究表明，切除原发性乳腺癌可以提高生存率，但前瞻性分析尚未显示出接受新辅助全身治疗的患者存在明显的生存率差异。目前，国家临床癌症网络指南促进了针对IV期从头开始局部治疗的个体化决策，这表明这种干预对于全身治疗有反应的患者可能是合理的，而尚待进一步研究。本文探讨了手术管理在从头开始的IV期乳腺癌中的作用，包括回顾性和前瞻性试验以及人群的见解，尽管远处转移性疾病也考虑局部区域治疗可能会带来最大的益处，包括没有获得疾病状态的证据和炎症性乳腺癌。
　　 从本质上讲，转移性乳腺癌的治疗方法具有姑息性。鉴于此，倾向于提供具有最小毒性或发病率的益处的疗法，并且传统上，手术管理仅限于减轻症状。对于乳腺原发性疾病，症状可能包括持续的疼痛，出血，溃疡和存在真菌块。在有症状转移的情况下，可考虑手术干预减轻继发并发症，包括脊髓压迫，病理性骨折，胸膜或心包积液以及局部骨痛。同样，乳腺原发手术可以提供局部控制并减少与局部进行性疾病相关的未来发病率。这种方法在广泛的局部区域疾病的发生中可能特别有益。有人讨论了在IV期疾病的背景下切除乳房原发对生存的影响，文献中描述了生存结果相互矛盾的情况，本文对此进行了进一步探讨。尽管在前瞻性研究中尚未明确显示生存优势，但建议从局部治疗中受益的部分转移性乳腺癌患者包括低转移性疾病有限，对全身治疗反应显着的人群以及达到IVNED的人群。几项回顾性单机构研究和基于人群的研究表明，IV期乳腺癌的手术可提高生存率。其中最大的是对1990年至1993年国家癌症数据库的分析，他们评估1,6032名IV期乳腺癌患者。这些患者中有57％接受了乳腺原发手术，而没有进行手术干预的占43％。观察到的三年生存率总体为24.9％，未经手术的为17.3％，经段乳房切除术的为27.7％，经乳房切除术的为31.8％。尽管手术类型不同，但手术切缘阴性与3年生存率提高相关。独立的预后因素包括手术切除肿瘤，包括切缘状态，接受全身治疗，转移部位的数量和转移疾病的类型。
　　 对1998年至2003年的监测，流行病学和最终结果数据库进行了分析9734名IV期乳腺癌患者中，与未进行手术相比，手术中位生存期有所改善。在研究期结束时还活着的患者和在研究期内死亡的患者证明了存活率的提高。在调整了可能的混杂因素后，与没有进行手术的患者相比，接受手术治疗的患者在研究期间死亡的可能性降低了37％。这些发现对1977年至1996年癌症登记处的分析的进一步支持。评估300例IV期乳腺癌患者。五年期乳腺癌特异性生存率总体为16％，以负切缘手术为27％，以正切缘手术为16％，有切缘和未知切缘的手术为12％，没有手术的为12％。与未进行手术或进行正切缘手术的患者相比，该方法可降低负切缘死亡风险40％。此外，与其他转移部位相比，仅骨疾病与手术生存改善有关。癌症中心已经发表从1997年至2002年接受治疗或在治疗后3个月内被诊断为IV期乳腺癌的224例患者的结局。八十二名患者接受乳腺原发手术，而单纯接受全身性治疗的患者为142名。在中位随访32.1个月时，发现总体生存率没有改善。然而，手术治疗的患者存在无转移生存改善的趋势。接受手术的患者更有可能发生转移性疾病，新辅助化疗，年龄较小以及淋巴结负担减轻。
　　 与脑和肺转移相比，他们更可能患有骨和肝疾病，并且更可能是HER2阳性。对这个队列的进一步分析发现，在诊断后三个月或更长时间进行手术时，无进展生存期得到了改善；然而，手术时间对总体生存率没有显着影响。所有患者均接受了全身治疗，这可能影响手术患者的选择以及所描述的手术时机的生存优势。此外，在对更长的中位随访时间74.2个月进行了重新评估后，类似的机构队列研究发现，手术与中位总体生存期的改善有关和无进展生存期。相比之下，对1997年至2007年NCCN乳腺癌结果数据库的551例患者进行了匹配分析，获得了可用数据，接受手术治疗和未经手术治疗的患者的生存结局相似。另外对622例IV期疾病和原发性完整的患者进行了类似的配对研究，发现手术的总生存期有所提高。但是，在病例匹配对照分析后，这一发现并没有持续。这些回顾性研究共同表明，在IV期疾病的背景下，通过乳腺原发性手术切除可以改善预后。但是，这些研究因选择偏倚而混淆，因此选择进行手术治疗的患者可能更健康，转移性疾病的负担减轻，对全身治疗的适当反应可能影响了研究结果。匹配的分析队列进一步提示了选择偏见的潜在影响，但尚未证明生存结果得到了改善。鉴于此，开展了前瞻性研究，以确定手术对IV期乳腺癌生存率的影响。
　　 转化型乳腺癌研究联盟013是一项多机构前瞻性注册研究，评估手术在IV期乳腺癌中的作用。从2009年至2012年，共有128名IV期疾病就诊或诊断后3个月内IV期患者入选。除A组的临床淋巴结负担增加外，其他两组相似。早期分析显示，两组的2年总生存率分别为86％，接受手术治疗的96％和未经手术治疗的74％。在54个月的中位随访中，3年总生存率为70％。85％的患者对全身治疗有反应，与无反应者相比，该组的3年总生存率更高。在应答者中，与不进行手术相比，手术不会影响3年总生存率，这在乳腺癌亚型中是一致的。接受手术治疗的患者更有可能患有较大的肿瘤，单器官转移性疾病和一线化疗。这些发现表明，提高生存率可能是由于对全身治疗的反应而非外科手术的干预。有趣的是，该试验还评估了21基因复发评分对101例可以确定RS的患者预后的影响。21个基因的RS独立预测进展时间和2年总生存期，因此低和中风险评分与改善预后相关。此外，在雌激素受体阳性HER2阴性且高风险评分的患者中，内分泌疗法治疗可缩短总体生存期和进展时间，而化学疗法则无生存期差异结果。尽管必须进行其他验证，16
　　 已有两项国际随机试验评估IV期乳腺癌的原发性乳腺癌手术。研究人员将350名患者随机分配到接受局部治疗或不接受局部治疗。他们报告说两组之间的2年总生存率没有差异。亚组分析未发现因绝经状态，转移性疾病负担或肿瘤亚型而手术可提供生存益处的人群。在多变量分析中，总体生存率与ER阳性和出现时少于3个远处转移有关，尽管与转移的初始部位无关。值得注意的是，所使用的全身治疗方案与美国当代实践背道而驰，因为它们并未统一包括紫杉烷类药物，并且大多数患有HER2阳性乳腺癌的患者未接受曲妥珠单抗治疗。MF07-01是在土耳其进行的一项多中心试验，将274例患者随机分配至接受手术治疗，然后进行全身治疗或仅进行全身治疗。在36个月时，总体生存率没有差异。5年时，手术组的总生存率提高了41.6％，而无手术组的总生存率则提高了24.4％。术后总体生存率较高的亚组包括ER阳性，HER2阴性，孤立性骨转移以及年龄小于55岁。各组之间存在差异，因此外科手术组三阴性亚型和内脏转移的患者较少，而仅骨转移或孤立性骨转移的患者更多。手术组的局部进展为1％，而全身疗法组为11％。在该试验中，患者在全身治疗之前接受了手术，因此限制了对治疗反应的评估以预测结果。
　　 尽管有局限性，但这些随机试验表明患有IV期乳腺癌的患者对手术没有早期生存获益，尽管在一项研究中建议在5年后这样做。然而，局限性使其难以推广到美国的标准做法，在美国，患有晚期疾病的患者通常会接受以蒽环类紫杉烷为基础的化学疗法进行新辅助治疗，以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的抗HER2定向治疗。目前尚不清楚这种差异是否会对调查结果产生影响。正在进行的国际临床试验的发现将提供进一步的见解，此类试验之一是东部合作肿瘤小组E2108，这是一项III期前瞻性多中心研究，评估了新辅助系统治疗后初治的IV期乳腺癌患者在稳定或改善反应后手术的作用。计划所有患者均接受新辅助全身治疗，然后随机分配至仅局部缓解的局部全身治疗继续进行全身治疗，或手术至负切缘的积极局部治疗和放射治疗。主要目标是评估与该患者的局部缓解相比，早期局部治疗是否会延长生存期。次要目标是比较时间与无法控制的胸壁疾病，生活质量的结果以及6个月时循环肿瘤细胞负荷的绝对值。该试验现已结束，出国看病服务机构迫切希望获得结果，以更好地告知IV期乳腺癌手术对生存，局部结局和生活质量的影响。
　　 转移性乳腺癌代表了一组异质性患者：有些患有极具侵略性的疾病，对全身疗法无反应，而另一些则病程缓慢，可能会持续许多年。大多数患者在最初的乳腺癌治疗后发展成转移性疾病。在这些转移性疾病负担有限的患者中，有证据表明，适当的多模式治疗可以达到IV期NED并改善结局。研究人员评估了患有单发远处转移的乳腺癌患者，并通过手术切除，放射线和辅助化疗进行了治疗。与仅接受局部治疗的历史对照相比，该队列的短期和长期生存率得到了改善在15年时，并且26年后仅发生了2次。在对转移部位进行了明确的手术后，尤其是在完全手术切除，转移性疾病有限，机能状态良好且初始治疗后无病间隔长的患者中，也显示了改善的生存率。发现表明，可能有一部分转移性乳腺癌患者可以获得长期的持久结果并可以有效治愈。对2003年至2005年间570例转移性乳腺癌患者的当代队列研究进行回顾性机构分析，发现16％的患者达到了NED。如果使用NED，则3年和5年总生存率分别为96％和78％，而总生存率为44％和24％。实现NED与从头开始的IV期疾病，单个转移部位，乳腺原位局部治疗有关，而与超重或肥胖体重指数和三阴性疾病负相关。NED的中位时间为11个月，大多数患者继续接受维持治疗。此外，在患有NED的患者中，有34％持续存在而没有复发的迹象。研究表明，选择的转移性乳腺癌患者将通过包括局部疗法在内的多种治疗方法发展出持久的长期反应并改善生存结果。目前，招募了接受全身治疗的转移性疾病有限的患者，并对乳腺癌初次进行了明确的局部治疗，以评估对转移部位的局部治疗是否会影响无转移生存和少转移的总体生存乳腺癌。
　　 IBC是一种侵略性乳房恶性肿瘤，其临床表现为水肿，皮肤增厚，橙黄和红斑，涉及至少三分之一的乳房，通常会迅速出现症状。在IBC中指示全身分期，约30％的患者被诊断为从头开始IV期疾病。与转移性非IBC相比，转移性IBC的总生存期更差，中位生存期为2、27年而中位生存期较短，为3、4年。癌症中心对1997年至2002年治疗的172例IV期IBC患者的诊断经验和三个月内的机构经验进行了回顾。研究人员发现29％的5年总生存率和17％的5年生存率远距离无进展生存期。接受手术治疗的总生存率为47％，未经手术治疗的为10％，无进展生存率分别为30％和3％。此外，接受手术和放射治疗均显示总生存率提高了50％，而仅手术一项为25％，放射治疗为14％。手术和放射治疗的无进展生存期也得到了改善，分别为32％和18％，而单纯放射治疗为15％。尽管对全身疗法有反应，但仍注意到这些发现。生存改善和远距无进展生存的独立预测因素包括手术和对化疗的反应。与没有局部疗法的8％相比，有或没有放射的手术的局部控制显着改善，为81％。确定手术候选者时的选择偏见可能已经影响了研究结果。此外，没有足够的信息来确定手术切缘状态对结局的影响。
　　 与单独全身治疗相比，在转移性IBC中，接受局部治疗后局部衰竭较少见。研究人员的后续分析评估了2006年至2011年间采用积极的多模式疗法，当代新辅助化疗，改良的根治性乳房切除术和乳房切除术后放疗对胸壁，同侧结节和位点进行治疗的36例转移性IBC患者。可行时转移性疾病。5年局部控制率为86％，总生存率为54％。结果表明，在转移性IBC的环境中，对于局部区域控制而言，全面的局部治疗具有价值，而与潜在生存获益无关。转移性乳腺癌代表了一组异质性患者，其中一些患有侵袭性疾病而对全身疗法无反应，而另一些患者则病历多年。随着生存率的适度提高，转移性乳腺癌患者的人数正在增加。被认为是无法治愈的，从历史上看，原发于乳腺癌的手术是在IV期乳腺癌的背景下进行的。若干回顾性分析尽管受到选择偏见的限制，但对这一教条提出了挑战，表明IV期乳腺癌的积极局部治疗也可能在IBC中提供生存获益和局部控制。前瞻性和随机试验未在早期分析中显示出明显的生存优势。但是，进一步的研究正在完善数据。适当时增加局部治疗，可能会努力促进针对转移性乳腺癌的个性化治疗方法。未来的研究领域包括确定具有最大益处的特定患者人群，以及对生活质量结果的评估，特别是考虑到手术和放疗带来的副作用可能带来的长期影响。