肥胖与乳腺癌文献综述

　　肥胖症可能被认为是发达国家的营养不良，已经达到流行病的地步，其患病率持续上升，特别是在欧洲和美国的富裕国家。据估计，所有男性中有10–20％，所有女性中有15–25％肥胖。流行病学调查表明，在1980年至1998年之间，肥胖症的患病率几乎增加了两倍，男性从16％到17岁从6％到17％，女性从8％到21％。肥胖的增加在所有年龄组均可见，并且发生得如此迅速，以至于环境因素被认为是负责任的而非遗传原因。自1970年以来，卡路里的消耗量已减少了20％，这在一定程度上可以解释为由于体育活动减少而导致的卡路里消耗量的减少。肥胖可以用体重，相对于身高的体重来衡量，也可以通过体内脂肪的分布来评估。体重指数或通过脂肪的中央或周围分布确定的肥胖类型是评估肥胖程度的两种最常用和临床相关分类。中型肥胖定义为男性的腰臀比等于或大于0.95，女性的腰臀比等于或大于0.80。脂肪的分布与肥胖相关的健康风险独立相关，即冠心病在中枢性肥胖患者中更为常见。躯干和四肢的皮肤折叠厚度，计算机断层扫描和磁共振成像均已用于测量肥胖的程度和类型。
　　 在大多数但不是所有的病例对照和前瞻性队列研究，逆关系已经发现重量与乳腺癌之间的绝经前妇女中。对其中研究分析得出结论是，绝经前妇女与BMI升高相关的乳腺癌相对危险度降低的趋势很明显。在最年轻的年龄组中，瘦的年轻女性中乳腺癌的发病率增加最为明显，并且与居住国的乳腺癌发病率，诊断时的体重，青春期或儿童时期的乳腺癌发病率无关。在流行病学研究中，该年龄段的瘦女人中乳腺癌的过量发生仅限于直径小于2.0厘米，与淋巴结转移无关且分化良好的肿瘤。发现表明在绝经前的瘦弱妇女中，乳腺癌患乳腺癌的明显风险可能至少部分是由于更容易，更早地诊断出侵袭性较小的肿瘤所致。但高BMI与增加的炎性乳腺癌风险显着相关，后者是绝经前和绝经后妇女中最致命的乳腺癌形式。对68名患有IBC的女性进行的研究中，相对于最低三分位数而言，最高BMI三分位数的女性IBC风险显着增加。绝经状态并没有明显改变这种联系。拉美裔和非西班牙裔白人女性发现，西班牙裔人中从18岁到正常体重的体重变化与患乳腺癌的风险增加相关，更年期状态。体重增加的风险增加主要限于18岁以下瘦的女性和那些荷尔蒙受体阳性的肿瘤。
　　 成人体重增加和中枢肥胖会增加绝经前乳腺癌的风险。216名前和绝经后妇女的浸润性乳腺癌的研究表明，乳腺癌增加随WHR的RR。大多数大型流行病学研究都发现，超重或肥胖的妇女患绝经后乳腺癌的风险增加。发现BMI为28的女性绝经后乳腺癌的RR为1.26kg/m2或更高，来自7项前瞻性研究的汇总数据分析，包括337819名妇女和4385例侵袭性乳腺癌病例。成人体重增加是绝经后妇女罹患乳腺癌的既定危险因素。在整个瑞典的一项基于人群的病例对照研究中，包括3345名年龄在50-74岁之间的浸润性乳腺癌女性和3454名选择）类似年龄的对照组，与保持体重不变的女性相比，自18岁起体重增加30公斤或30公斤以上的女性患乳腺癌的几率是2.04。体重增加的影响在非使用者中是明确的，但在激素替代疗法使用者中并非如此。肥胖妇女罹患乳腺癌风险增加的确切机制尚未完全了解，但据认为这是终生暴露于雌激素的函数，因为雌激素环境在乳腺癌病变的发生和发展中很重要。雌激素和孕激素可能会影响细胞分裂的速度，从而导致乳腺上皮细胞增殖。增殖细胞易受DNA复制过程中遗传错误的影响，如果不加以纠正，最终可能导致恶性表型。在绝经后妇女中，雌激素的主要来源是外周脂肪细胞中雄激素前体雄烯二酮转化为雌激素。脂肪组织的数量越多，转化率越大，因此乳房细胞暴露于雌激素的机会也越大。这可能解释了绝经前肥胖妇女乳腺癌的发生率较低，因为这些妇女频繁的无排卵周期可能会减少她们对雌激素的总体暴露。肥胖与性激素结合球蛋白水平降低有关，后者增加了绝经后肥胖妇女体内雌激素的生物利用度。胰岛素抵抗在肥胖女性中很常见，并且与高胰岛素血症有关。胰岛素可以通过胰岛素样生长因子1的作用在体外刺激乳腺上皮，胰岛素样生长因子1与雌激素具有促进乳癌发生的协同作用。另一种假设认为，肥胖与初潮初潮，绝经晚期和不育症有关，这使排卵周期数最大化，这增加了乳腺上皮终生对雌激素的累积暴露，从而增加了患乳腺癌的风险。然而，在更大的研究中，即使在调整了这些因素之后，肥胖与乳腺癌之间的关联仍然存在，这些假设反对这些生殖途径在因果关系中。
　　 建议在诊断时，较高的BMI与乳腺癌的晚期相关。1991年至1997年对新诊断的乳腺癌病例进行的一项研究发现，肥胖女性在诊断时更可能处于晚期与体重指数小于27.3的女性相比。与50岁以上的女性相比，年龄在50岁以下的女性中BMI与诊断阶段之间的关联更强。对1361个新近诊断出的乳腺癌的研究表明，晚期疾病的几率和淋巴结阳性）随着BMI的升高=1.46，95％CI：1.10-1.33）和更大的胸罩杯尺寸而增加：1.04–2.48）。这些关系没有通过临床检查或筛查的诊断方法得以改变。但是，混杂因素的存在可能导致肥胖患者乳腺癌的出现延迟，例如社会经济地位较低的女性更容易肥胖，也更可能迟到。大多数研究发现肿瘤大小与肥胖之间存在正相关，但有关淋巴结状态的数据并不一致。一项对176例淋巴结阳性乳腺癌患者的研究表明，转移与原发比例和肥胖之间存在独立的关联，表明肥胖与原发性肿瘤的早期腋窝转移和转移的更快速生长相关。对248名乳腺癌妇女的研究支持了这一假设，该研究表明，肥胖的绝经后妇女比更瘦的妇女更容易受到腋窝淋巴结的侵害。
　　 据出国看病网报道，肥胖与激素受体阳性肿瘤的发生率增加有关，而另一些研究则表明激素受体阴性肿瘤的发生率增加。这种差异可以通过实验室技术或激素反应性标准的差异来解释。肥胖是乳腺癌诊断中与患者有关的延迟的统计学显着决定因素。肥胖女性在首次注意到症状后三个月以上就诊的可能性是健康护理专家的两倍。据推测，肥胖的女性更可能拥有大乳房，而乳房肿块可能不那么明显，这将导致就医时间延迟。或者，在较低的社会经济阶层中，混杂因素的存在，例如肥胖症的患病率上升，这两者都与乳腺癌的诊断延迟有关。乳腺癌的治疗包括手术，放疗，化学疗法和激素治疗。所有这些治疗方式都可能受到肥胖症的不利影响。BMI为30或更高是乳腺癌患者手术感染风险的独立预后因素。在肥胖妇女中，腋窝手术在技术上更具挑战性，并且与腋窝引流和淋巴水肿的发生率增加有关，尤其是在腋窝手术后感染的情况下。肥胖患者的腋窝手术与放疗相关的长期并发症的发生率增加相关。腋窝淋巴图和淋巴结清除研究以及其他前哨淋巴结活检研究的早期结果表明，肥胖症是无创腋窝手术失败的独立预测因子。有明确的证据表明，肥胖妇女常见的大乳房与为整个乳房提供足够剂量的技术困难有关。一些作者建议在肥胖女性中使用更具侵略性的外科手术技术，例如减少乳房成形术，以实现充分的肿瘤治疗。肥胖患者的放疗相关并发症发生率更高。
　　 与肥胖女性相比，肥胖女性的化学疗法与闭经的发生率降低有关。建议肥胖的绝经后妇女由于周围脂肪组织的芳香化而继续产生雌激素，这会损害化学诱导的更年期所致化学疗法的任何间接优势，特别是在雌激素受体阳性肿瘤患者中。当血液白细胞最低点被用作药物效果的替代指标时，接受静脉内环磷酰胺甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的肥胖患者的白细胞最低点较瘦弱的患者严重，这表明按照标准时间表治疗肥胖者可能剂量明显不足。此外，肥胖患者可给予较低剂量的化学疗法以避免毒性，这将导致较差的预后。在绝大部分肥胖绝经前后妇女的乳腺癌预后研究中，总体生存率和无病生存率均较差，但并非所有研究都如此。在调整诊断和充分治疗的阶段后，这种作用是显而易见的，并且可能部分是由于细胞免疫力受损和雌激素水平升高导致的转移组织延迟检测和更快速的生长。癌症协会的癌症预防研究II，一项前瞻性死亡率研究，其中包括424随访14年，发现168名绝经后妇女和2852例乳腺癌死亡，随着BMI的增加，乳腺癌的死亡率持续且显着增加。本研究中经多因素调整的RR估计值对应于美国人群中绝经后妇女中因超重而导致的乳腺癌死亡人数的30％至50％。对735例淋巴结阳性患者的研究发现，中位随访时间为10.7年，非肥胖患者的10年无病率为54％，而40％被归类为肥胖的患者。尽管根据标准的预后标准，肥胖患者的预后往往较差，但按其他因素进行调整的比例风险回归模型显示，肥胖患者中疾病复发的风险是非肥胖人群的1.33倍。肥胖对乳腺癌生存的负面影响也已在一些小型研究中得到证实。一项针对213名乳腺癌女性的研究发现，在10年的随访中，BMI为20的女性的估计生存率比BMI为24的女性高约12％。绝经前和绝经后肥胖妇女的乳腺癌预后均较差。调整诊断和治疗阶段后，绝经前肥胖妇女的存活率降低了70％，无复发间隔的乳腺癌患者减少了。对8029名女性的荟萃分析发现，BMI对乳腺癌具有预后意义，危险比为1.56。然而，发现这种作用是异质的，一些研究报告没有高BMI的不利生存作用。各种研究对肥胖的不同定义和事实，部分解释了肥胖BMI高的乳腺癌患者报告的生存率差异。一些研究已经一起分析了超重和肥胖患者的数据。然而，不应否定发表出版物反对阴性研究的可能性。
　　 有间接证据表明，社会经济地位较低的乳腺癌妇女生存率低可能部分是由于社会地位较低的肥胖症发病率较高。可能决定乳腺癌转移和复发的宿主因素，例如细胞免疫和营养，在社会经济地位较低的肥胖患者中可能不利。还建议社会经济地位较低的妇女往往难以获得和利用对乳腺癌的诊断和治疗支持。总之，在绝经后妇女的肥胖与乳腺癌之间，以及在绝经前和绝经后女性的肥胖与乳腺癌预后不良之间的大多数文献中发现了一致，独立和积极的联系。归因于肥胖的归因风险估计与家族史呈阳性的归因风险估计可比。建议减少肥胖可以使欧洲的乳腺癌病例减少十分之一，从而降低死亡率。尽管近年来因乳腺癌导致的死亡率下降，但乳腺癌仍使12人死亡。仅在英国，每年就有1000名妇女，在欧洲，每年有成千上万的妇女。人们担心，肥胖症的增加会在未来几年中表现出其增加绝经后妇女乳腺癌发病率的作用。由于肥胖是一生中可以改变的少数几类乳腺癌危险因素之一，因此迫切需要一项公共卫生政策，规划和健康教育运动，以解决肥胖和乳腺癌日益严重的问题。