男性乳腺癌与女性疾病不相适应

　　由于占西方病例不到1％的男性乳腺癌相对稀少，对于患有该疾病的男性，人们已经接受了从其大姐姐那里获得的试验结果应作为治疗的基础。在缺乏针对男性乳腺癌的国家和国际随机试验的情况下，从表面上看，这似乎是一种适当的应对措施。对现有数据的仔细检查表明，MBC的病因学和治疗方面与男性通常具有内分泌敏感肿瘤的简化模型不符，这种肿瘤的行为类似于绝经后妇女的行为。从微观上看，FBC和MBC之间的主要区别在于后一组中几乎完全缺乏浸润性小叶癌，因为小叶分化是男性的不寻常事件。这些极少见的浸润性小叶癌病例可能患有克氏综合征，以雌激素为变性者或前列腺癌患者，但主要没有已知的内分泌危险因素。MBC分子研究的一个主要障碍是缺少任何人类MBC细胞系。这样的资源将大大改善出国看病服务机构对这种疾病的了解。
　　 大多数患有乳腺癌的女性和男性都没有公认的危险因素，这表明出国看病服务机构对这种疾病的流行病学认识还存在差距。对于少数男性，无论是腮腺炎，睾丸炎，高环境温度，使用雌激素还是睾丸未降，睾丸损伤都会增加MBC的风险。尽管如此，在一项针对75例MBC病例的病例对照研究中，在开始治疗和75例社区对照之前，未发现血清睾丸激素，催乳素，雌酮和雌二醇水平存在一致差异。尿中的雌激素的形态也不存在。出现的唯一重要因素是病例中性激素结合球蛋白水平较高，且肥胖的可能性更高。几项研究比较了MBC和女性乳腺癌的流行病学危险因素，但许多研究被少数人所困扰。合作一直是获得有意义结果的关键。一个例子是“男性乳腺癌合并项目”，该项目汇集11个病例对照研究和10个队列研究，包括2405个病例和52013个对照。研究目的是MBC的潜在人体测量和内分泌危险因素。在统计学上风险与体重，身高和体重指数的四分位数增加显着相关，而最强的风险预测因子是近期而不是历史BMI。有趣的是妇科在统计学上也与风险显着相关，并且这不仅仅是肥胖的替代指标，因为它独立于BMI。这可以解释为表明，在男性中，上皮组织的增加会影响风险，而尚未发现具有较大乳房的女性患乳腺癌的风险增加。同一组采用101例MBC病例和217例对照的巢式病例对照设计，结果表明即使在调整种族血统和体重指数之后，诊断前的血清雌二醇与MBC风险之间也存在显着相关性。在最高四分位数中，优势比为2.47。雄激素与风险之间没有关系。
　　 EORTC10085，TBCRC，BIG和NABCG国际男性乳腺癌计划累积的1483例病例的初步结果。2014年对肿瘤进行了分析。ER+ve为92％，PR高+ve为35％，AR高+ve为87％，HER2+ve只有5％。尽管雌激素受体阳性水平很高，但只有77％接受了内分泌治疗。最近的病例结果显着改善。对于非转移病例，中位总体与ER+ve和PR+ve均显着相关，而对于AR和与HER2状态无关的相关性较小。在芳香酶复合物的脂肪细胞调节中发现了性别差异。测量了在无血清培养基中培养的健康男性和女性的腹部皮下基质细胞和成熟脂肪细胞中的P450芳香化酶活性。雌性添加皮质醇会增加ASC芳香化酶的活性，而雄性则可抑制ASC芳香化酶的活性。在成熟的脂肪细胞中，没有性别特异性差异。绝经前后女性的ASC治疗与男性相比，单独使用皮质醇或与胰岛素联合使用表明芳香化酶的调节显着不同。分析男性和女性培养的前脂肪细胞中的I型11B-羟类固醇脱氢酶和P450芳香化酶的活性。在男性中，人重组瘦素上调HSD1和P450芳香酶mRNA表达。在女性中，两者都有下调。17B-雌二醇强烈刺激女性中HSD1mRNA表达，并降低50％P450芳香化酶表达。相反，17B-雌二醇并不影响男性的HSD1表达，但会上调P450芳香化酶mRNA。
　　 对血液和尿液中类固醇的研究可能无法反映细胞水平上的事件，测量MBC的肿瘤内雌激素水平。此外，他们根据ERA和ERB确定雌激素受体状态，并分析雌激素诱导的基因，并将其与FBC结果进行比较。与FBC相比，MBC中17B-雌二醇的浓度更高，尽管数量很少：分别为4和7个肿瘤。与FBC相比。MBC组织更常含有1型芳香化酶和17B-羟类固醇脱氢酶，但很少被类固醇硫酸酯酶染色阳性。MBC的大多数均为ERA和ERB阳性，显着高于FBC。他在癌症中心治疗的45例MBC病例中使用组织微阵列测定了肿瘤内芳香化酶的表达。有4例的HER2过表达，其中12例的ITA表达阳性。ITA阳性肿瘤的侵袭性较小，为3级或淋巴管浸润或淋巴结转移，表现为5年生存率提高。相反在FBC肿瘤的16/26中显示了ITA的免疫组化证据。在乳腺癌的这一潜在有益成分方面确实存在性别差异。
　　 乳腺癌连锁协会收集了164个患有乳腺癌、卵巢癌和种系BRCA2突变的家庭，以评估基因型与表型的相关性。到80岁时，估计BRCA2突变的男性携带者患乳腺癌的累积风险为7％。对英国收集的94例MBC病例进行了研究，相比之下，没有发现BRCA1突变携带者，而5名男性携带了BRCA2的病理突变。在一个家族性男性乳腺癌队列中，也调查了BRCA1和BRCA2突变状态。有60例病例，有27例携带者和32例非携带者，有较深的家族史。与FBC相比，BRCA2肿瘤的比例更大和BRCA1肿瘤的代表性不足，这表明MBC和FBC的遗传病因学存在显着差异。不幸的是，大多数研究不足以确定BRCA1突变对MBC风险的影响。进行了一个两阶段的全基因组关联研究，包括4398例女性乳腺癌病例和4316例对照。在第三阶段中，在21,860例病例中测试30个单核苷酸多态性，并在五个新颖的独立基因座中将22,578个对照SNP与乳腺癌保持一致，并确定4个可能的致病基因。
　　 为了确定这些变体是否导致了MBC风险，对433例男性乳腺癌和1569例对照进行基因分型。在病例对照研究中，评估与FBC关联最强的12个SNP。MBC的2个SNP的OR显着高于FBC的rs13387042和rs3803882。2q35与MBC风险的关联最强，是FBC的OR的两倍以上。这是与ER阳性女性乳腺癌相关的主要SNP，似乎与MBC没有相关性，这表明ER状态与MBC和FBC之间SNP关联的重叠无关。MBC和FBC之间的显着差异。应该有可能使用常见的易感性SNP来识别风险较高的BRCA2携带者。使用高分辨率平铺BAC阵列分析的66个MBC肿瘤，并将结果与359个FBC肿瘤的基因组数据集进行了比较。在MBC中有更多的基因组增益通常涉及整个染色体臂，但基因组丢失的频率较低。MBC中高水平扩增的频率也较低。在MBC2亚组中出现了。男性复杂和男性简单。前者类似于管腔复杂的FBC亚组。相反，男性简单亚组仅在男性中发现。最近针对性捕获大规模平行测序的结果，以确定64个MBC中的体细胞突变，它们都是ER+ve和HER2-ve。在PIK3CA，GATA3，FLG和PLEC中发现突变的频率最高，但唯一显着突变的基因是PIK3CA。在FBC中经常发生突变的基因，例如MAP2K4和NCOR1在MBC中并未发生突变，
　　 微小RNA是21-25个核苷酸的分子，没有开放阅读框，因此它们不编码蛋白质。它们靶向信使RNA。在家族性MBC男性患者中，抑癌基因RASSF1A表达下调，其启动子被甲基化，因此其表达低于家族性乳腺癌女性。癌症，跟进这一发现，他们使用的芯片，以确定是否有在一系列家族MBC和FBC情况下，与性别相关的miRNA表达谱的差异，集中在MAPK和河马途径，其RASSF1A调控对。训练集由24MBCRT-PCR和43FBC，验证集由4MBC和19FBC组成。用于定量RASSF1A和新型Ras效应子1mRNA。在MBC中，miR-497和miR-152的相对表达显着升高，而RASSF1A和NORE1A的表达显着降低。结论是，RASSF1A是家族性MBC发育的重要途径，miR-497和miR-152控制该途径的MAPK和Hippo成分。
　　 检查65例MBC患者中雌激素受体，孕激素受体，MiB1，Her-2/neu的表达，并将其与女性乳腺癌的结局进行比较。男性的预后明显较差，这主要归因于肿瘤大小和淋巴结状态，后者是最重要的预后变量。ER，PR和MiB1的预后价值有限。
　　 使用免疫染色对42例MBC病例的肿瘤进行了雌激素受体，孕激素受体，细胞角蛋白5/6，EGFR和NF-KB的免疫分析。通过荧光原位杂交证实了HER2的表达。最常见的亚型是A腔35/42，其次是B腔7/42。未见基底样和HER2+/ER亚型。腔B亚型癌表达EGFR的频率比腔A3/7比6/35高，报告了符合临床和病理特征的37份雌激素受体阳性MBC标本和53ER+FBC的基因表达谱。当比较男性和女性患者时，只有不到1000个基因存在差异表达。存在与性别相关的主要过程调节，包括能量代谢，翻译调节，基质重塑和免疫募集。当关注与类固醇受体和人类表皮生长因子受体2相关的基因时，雄激素受体尽管已观察到基因组扩增，但它在MBC中起主要作用，而孕酮受体和HER2则不那么重要。在一项大型的多中心调查中，检查251MBC和263FBC的肿瘤的受体特征，这些特征已与肿瘤等级，患者年龄和淋巴结状态相匹配。在MBC和FBC中，最常见的表型是LuminalA。在MBC中未观察到LuminalB或HER2表型，并且在两种表型中均很少出现基底表型。分层聚类表明，在FBC中雌激素受体A与孕激素受体聚簇；在MBC中，聚类为ERA，雌激素受体B和雄激素受体。
　　 进一步的构象通过免疫组织化学检查134例MBC病例。在这些病例中，有75％为管腔A，21％为管腔B，其余为基础型或无法分类的三阴性。审查197例MBC患者的肿瘤，并在组织芯片上进行了免疫组织化学，并使用常规载玻片进行了组织学分级。多数为ER阳性和PR阳性，但只有11％为HER2阳性。诺丁汉组织学分级III为41％，HER2阳性为11％。使用IHC结果基于5种生物标志物将肿瘤分类为分子亚型，发现管腔A和管腔B分别为81％和11％。有2例基底样癌，但无HER2样肿瘤。腔内亚组之间的乳腺癌死亡率没有差异，表明分子亚型在MBC中的预后影响与FBC中的不同。为了与FBC进行比较，使用Sorlie的数据，该数据取自3项独立研究的结果。腔A是MBC中的主要亚型，基底细胞类型的数量最少，而在雄性中未见富含HER2的亚型，这是主要区别。总的来说，分子概况表明FBC和MBC是非常不同的疾病。激酶抑制剂蛋白p27Kip1和p21Waf1通过阻止周期细胞通过G1细胞周期蛋白依赖性激酶激活从G1到S期的传递来负调控细胞周期进程。使用免疫组织化学方法检测了27MBC和101FBC中p21Waf1和p27Kip1蛋白的免疫组织化学表达。与女性相比，男性患者的肿瘤免疫染色有统计学上的显着差异。在19/27原发性MBC与29/101FBC中可见p21Waf1的表达。对于p27Kip1，26/27男性乳腺癌患者的IHC阳性，而FBC则为39/101。
　　 调查癌症局治疗的75例MBC病例中的细胞周期蛋白。他们进行免疫组织化学以确定增殖细胞核抗原，Ki67，p27，p16，p57，p21，cyclin-D1和c-myc的表达。无病生存PCNA过度表达的患者的DFS较差，这与Ki67呈负相关，Ki67主要为阴性。CyclinD1在83.7％的病例中过表达。CyclinD1阳性肿瘤小于2cm，淋巴结转移发生率低，并且与DFS增加>150个月相关。c-myc的过表达与结节阴性率更高和DFS升高相关。p27过表达与淋巴结转移减少有关。P21和p57阳性肿瘤与DFS降低有关。尽管p16在76.6％中过表达，但对于DFS或淋巴结状态，这没有达到统计学意义。细胞周期蛋白异常表达似乎是男性乳腺癌的发生和发展的重要因素。报道135例非转移性MBC患者的全身治疗结果。有32例接受辅助化疗，淋巴结阴性病例的10年总生存率为75％，淋巴结阳性的男性为43％。接受辅助化疗的淋巴结阳性患者的死亡率没有显着降低，但是接受激素辅助治疗的患者的生存率显着提高。使用退伍军人管理局的数据对612例MBC患者和2413例FBC患者进行了比较。MBC患者接受的化疗较少，而激素治疗的使用无统计学差异。MBC患者的中位总生存期为7年，而FBC患者为9.8年。III期和IV期患者的中位生存期无统计学差异。但I期疾病和II期疾病患者的中位生存期差异显着。在淋巴结阴性患者中，MBC患者的中位生存期为6.1年，而FBC患者的中位生存期为14.6年，而淋巴结阳性患者的中位生存期无显着差异。就生存率而言，年龄，性别，临床分期和淋巴结状态是独立的预后因素，而种族，组织学和等级则不是。
　　 全身内分泌治疗已广泛用于FBC作为辅助，新辅助和预防性治疗。目前的共识是，在辅助或新辅助作用中，他莫昔芬应用于绝经前妇女，而芳香化酶抑制剂则应用于绝经后。后者基于随机对照试验的结果，该试验显示了阿那曲唑，来曲唑和依西美坦的优越性。与他莫昔芬相比。在MBC中，基于他莫昔芬的成功作为早期FBC的治疗方法，它被用作佐剂。接受辅助性他莫昔芬治疗的39例淋巴结阳性的男性患者，中位随访49个月。5年生存率为61％，而历史对照组为44％，没有遇到严重的副作用。后续研究报告就毒性而言，令人鼓舞的结果并不那么令人鼓舞。在一系列24名男性中，其中19名患有ER+ve肿瘤，副作用为63％，主要问题是情绪变化，性欲减退，体重增加和潮热。这导致辍学率达到21％。这些结果在MD安德森癌症中心用他莫昔芬治疗的更多系列64MBC中得到了回应，在渥太华癌症中心的照护下，另一例包括38例。停药率分别为20％和24％。由于RCT中已证明芳香酶抑制剂在改善妇女的无病性和总体生存方面更好，因此它们被用于MBC。来曲唑对晚期乳腺癌男性可能有良好的反应。在一项针对19名晚期乳腺癌男性患者的研究中，该患者联合使用来曲唑和促性腺激素释放激素类似物，没有3级或4级不良事件，总疾病控制率为84％。报道23例接受AIs治疗的转移性MBC患者，无论是否接受GnRH类似物，一线治疗占61％，二线治疗占39％。没有3级和4级不良事件，26％的患者有部分反应，57％的患者出现疾病稳定。据报道，添加GnRH类似物无明显益处。
　　 报道一项针对15名男性转移性乳腺癌的研究的令人鼓舞的结果。其中2例完全缓解，4例部分缓解，2例静态疾病，7例患有疾病。尽管有反应的患者显示雌二醇水平降低，但是由于20％的男性雌激素来源是不受睾丸影响的睾丸，这导致适得其反的反馈回路导致雌二醇增加。的确，促卵泡激素，促黄体生成素的大量增加并在有反应的患者中发现了E2水平，然后进行了进展。他莫昔芬与AIs作为MBC的全身疗法尚未进行直接比较，癌症登记处报告了257例男性，其中260例接受了他莫昔芬和50例芳香化酶抑制剂。经过42个月的中位随访并调整了年龄，肿瘤大小，淋巴结状态和肿瘤等级后，与使用他莫昔芬治疗的患者相比，接受AI治疗的患者的死亡率增加了1.5倍。MBC和FBC的病因学上存在实质性差异，前者是由于BRCA2突变而引起的，其发生频率更高，并且具有按性别区分的单核苷酸多态性。此外，在MBC的miRNA的表达签名不同，因为低表达的结果的miRNA。分子图谱显示主要的性别差异，其中管腔A是MBC中的主要亚型，很少是基础细胞类型，并且从未富集HER2。细胞周期蛋白包括p21Waf1，cyclinD1和c-myc在MBC中更频繁地表达。而芳香化酶抑制剂已被证明是更有效的比他莫昔芬对绝经后的妇女与ER+ve癌症，证据表明，认可机构在与疾病的男性不太有效，这对新辅助，辅助性和姑息性全身治疗的影响。成功的新疗法的关键是合作，以识别和利用男性和女性乳腺癌之间的多种差异。