强度调制质子治疗是一种先进的规划技术，它充分利用了在3D空间中放置特征质子布拉格峰的自由度。与点扫描技术，能量和强度良好限定的窄的笔形波束的布拉格峰的可以被调制以产生用于肿瘤的覆盖范围和正常组织的保护精密的剂量分布。有IMPT的若干变型，包括二维调制，远端边缘跟踪，2.5D调制和3D调制。多场优化IMPT利用所有可用的自由度对于正常器官保留具有最大的多功能性。
　　 IMPT的典型治疗计划过程包括三个步骤：首先，剂量师手动选择许多质子束。对于复杂的情况，需要多次试验来确定梁的数量和方向;第二，对这些光束进行质子笔形束剂量计算;最后，进行逆向计划以获得强度图和最终剂量分布。由于独特的质子束物理的，需要进一步降低全身剂量，有限的光束的时间，以缓解患者特定的QA努力，的质子字段通常用于一IMPT会话，强度调制光子疗法中使用的较大数量的光束和弧相反。由于梁数较小，IMPT计划的每个梁都会严重影响最终质量。一些研究强调了光束定向的重要性。由于搜索空间巨大，人类操作员基本上不可能测试所有组合并找到最佳光束集。需要针对IMPT的波束定向优化。
　　 对于IMXT，BOO被视为组合问题，其本质上在数学上难以解决逼真的BOO问题。IMPT优化中的额外深度维度带来的挑战更大。虽然IMXTBOO方法已经采用启发式和随机算法来克服数学挑战发达，的BOO问题IMPT很少触及。试图明确攻击IMPTBOO问题的唯一工作,其中共面BOO问题被视为组合问题。为了减小问题的大小，从一组初始波束开始，执行局部搜索以识别改善剂量测定质量和鲁棒性的波束。该方法明显受限于其在大型解决方案空间中执行全局搜索的能力。非共面空间通常用于质子治疗，因为现代机器人患者定位装置通常安装在质子治疗室中。
　　 以有效地集成BOO和扫描点优化，允许在所有可行的光束中进行全局搜索。该问题被制定为包括剂量保真度项和分级稀疏度惩罚项，其使用L1范数稀疏项来减少活动点的数量，并且使用组稀疏项来控制活动束的数量。群体稀疏度，也称为结构化稀疏度，最初用于优化X射线束方向，并显示出减少光束数量但保持密集小束的潜力。引入了不同的正则化和剂量保真度术语以及由于额外的深度维度而能够处理比原始IMXTBOO问题更大的问题的求解器。
　　 评估了4例患者，其中包括3例单侧头颈部患者和1例同时整合增强的颅底脊索瘤患者。海外医疗网的研究人员选择具有相对较小肿瘤的这些病例来减小剂量矩阵的大小，该矩阵可以适合具有64GB存储器的个人计算机。候选光束包括1162个非共面光束，这些光束均匀分布在4π球面度上，间隔为6°。对于每个候选波束，使用matRad，计算了剂量所有扫描光点覆盖PTV和2.5毫米的余量基于MATLAB-3D治疗计划工具包。剂量计算分辨率为2.5mm，截止值为5×10-5最大剂量。可以基于每个光束的光点数和候选光束的总数的乘积来估计优化问题的大小。同一患者的IMXT中每个射束所需的每个射束的平均数量，作为IMPT和IMXT中BOO问题大小的比较。IMXT多叶准直器分辨率为5mm。BOO方法中，列生成，也适用于每一个病人，作为研究人员组稀疏的方法的比较。列生成算法的细节提供。列生成方法中使用的剂量保真度项是LEUD成本。BOO计划是根据手动选择梁的计划进行评估的。选择手动波束方向以尽可能避免OAR。总共为每位患者制定了七个计划：三个具有二次剂量保真度的计划：手动计划，L2,1/2组稀疏度和L2,1-群稀疏性;和LEUD剂量保真度的四个计划：手动计划，L2,1/2组稀疏性和L2,1-组稀疏性和列生成。所有H＆N计划均已标准化，100％的处方剂量涵盖了PTV体积的95％。具有同时增强体积的CHDM计划被标准化为具有覆盖95％PTV6300体积的63Gy处方剂量的100％。评估PTV同质性，D95，D98，D99，最大剂量和平均剂量。PTV均匀性定义为D95/D5。根据IRCU-83的建议，最大剂量定义为结构体积的2％的剂量D2。27还评估了OAR的平均剂量和最大剂量。
　　 作为初步说明波束方向对鲁棒性的影响的示例，对CHDM计划进行了鲁棒性分析，以比较MAN计划和L2,1/2-GS计划之间的鲁棒性。结合了9个方案来评估计划的稳健性，包括一个名义情景和八个最坏情况，其中包括设置不确定性，通过沿前后位移，±3mm的CT图像的等中心，超级下方和横向;范围不确定性，通过将CT数量缩放±3％。
　　 选择每个H＆N壳体的三个梁和用于CHDM壳体的四个梁。沙发和龙门架角度遵循IEC61217坐标惯例。通过使用L2,1/2-GS术语选择的光束在空间上很好地分开。相比之下，L2,1-GS项导致聚合梁具有二次和LEUD成本项，表明该群稀疏项可能存在退化问题。并且CG方法倾向于选择具有短路径长度的光束来进行目标。由L2,1/2-GS优化的光束方向与在这种CHDM情况下由有经验的剂量师选择的实际角度相似。
　　 这项工作引入了一组基于稀疏度的IMPT优化方法，该方法同时选择光束并优化扫描点强度。除了使用手动选择光束的计划之外的优越剂量测定，使用优化光束的规划方法减少了对基于经验和直觉选择光束的各个操作员的依赖性。与使用群稀疏度的早期共面X射线优化研究相比，目前的工作以多种方式扩大其范围。这是IMPT问题的新应用，由于在深度方向上的附加调制，其本质上是比IMXT更高的尺寸优化问题。候选光束的数量比仅使用72个候选光束的原始IMXTBOO研究中的数量级大一个数量级。原始研究中使用的优化求解器基于ADMM，并不适合当前更大的IMPTBOO问题，因为ADMM在每次迭代时需要求解的线性系统将难以处理。研究人员开发了一种基于FISTA的方法，该方法仅需要涉及剂量计算矩阵的矩阵向量乘法。为了能够使用FISTA，研究人员推导了几个关键的近端算子。数值结果表明FISTA能够在临床上可接受的时间内解决大规模优化问题。FISTA标准的收敛结果假定这两个和凹凸有致，FISTA即使在使用非凸L2,1/2，常模群体稀疏惩罚的情况下收敛到一个很好的解决方案。
　　 两个不同的组稀疏项，L2,1和L2,1/2规范，比较了IMPTBOO问题。尽管L2,1范数是凸的并且提供某些计算优势，但是当与非凸L2,1/2范数群稀疏项进行比较时，它导致次优剂量测定并且倾向于收敛到更差的保真度值。因此，避免简并并选择空间上分离的光束的能力似乎在剂量上是有利的。虽然群稀疏方法非常适合解决BOO问题，但稀疏函数的选择是一个可以产生关键差异的微妙点。
　　 在两种不同剂量保真度函数上测试了组稀疏波束方向优化方法：二次和LEUD项。与二次剂量保真度项相比，具有平均和最大剂量约束的组合的LEUD成本函数更容易调谐以实现期望的DVH。这反映在为本研究中的四个案例创建计划的过程中：二次L2,1/2-GS方法平均需要9-10轮参数调整，LEUD方法需要4-5轮。二次剂量保真度函数的优点在于，虽然需要调整结构参数，但是对于特定数量的光束，组稀疏正则化加权参数保持恒定。相比之下，利用LEUD剂量保真度，群体稀疏正则化权重对结构权重参数变化敏感，需要额外调整以保持所需数量的光束。二次剂量保真度也导致平均更稀疏的扫描点。
　　 还将组稀疏度BOO方法与贪婪列生成BOO算法进行了比较。结果表明GS方法产生了与CG相当或更优越的计划。CG方法倾向于选择具有到目标的短路径长度的聚合光束，例如CHDM情况下的前光束。结果表明在IMXTBOO溶液中不存在的简并可能是由于第一质子束和光子束之间的剂量分布的显着差异。可以强制执行诸如所选波束之间的最小分离的附加启发式以改善问题。
　　 结果表明，非凸L2,1/2-GS方法产生了更多剂量学上理想的计划。稳健性是质子计划中的另一个重要考虑因素。研究人员提供了一种通用的，数学上易于处理的梁定向优化框架，而没有明确考虑鲁棒性。该框架将允许研究人员通过添加正则化术语来更加定量地描述稳健性。以简单的方式，可以将不确定性包括为停止功率变化。惩罚这个术语会将光束推向更均匀的路径。对于给定的移位或范围不确定性，可以将更复杂的正则化项构造为剂量测定终点。稳健性和新的正规化术语值得单独研究。
　　 剂量矩阵大小由目标确定，目标被限制为大约110cm3以使计算适合具有64GB存储器的桌面。对于具有较大肿瘤靶标的更一般的IMPT病例，需要具有显着更大记忆的工作站，或者在不影响计划质量的情况下智能地减小剂量矩阵大小的方法。这些方法包括：在目标和附近器官中具有较高分辨率的非均匀采样分辨率，以及被认为不太重要且远离目标的体积中的较低分辨率，质子笔形束剂量矩阵的聚类，使用启发式方法减少候选光束的数量。研究人员将研究这些方向，以获得更一般的集成BOO和扫描点优化问题。
　　 这项工作展示了第一个IMPT规划方法，该方法将非共面波束方向和扫描点优化集成在一个单一的数学框架中，尽管其问题规模很大，但仍进一步制定了具有计算效率的解决方案。与用于脑和三个单侧头颈部病例的手动计划方法相比，该方法产生剂量学竞争计划，并且较少依赖于操作者。