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阴性低分化脊索瘤
阴性低分化脊索瘤

  脊索瘤是一种罕见的脊柱癌,在美国每年约有300例新发病例。它可以在任何年龄发生,并呈现为引起疼痛和神经症状的局部肿块。对于常规脊索瘤,手术或放射治疗被认为是标准治疗方法;然而,10年疾病特异性存活率约为48%。相反,低分化的脊索瘤具有高度侵袭性,通常是转移性的,并且均匀致命,中位总生存期为9个月。与传统的脊索瘤不同,PDC可能对细胞毒性化学疗法敏感;然而,答复是短暂的。
   SMARCB1(INI1)是哺乳动物蔗糖不可发酵蛋白质复合物的关键组分,其对于染色质重塑是必需的,并且在一些细胞环境中可以起肿瘤抑制剂或癌基因的作用。TCGA分析显示,大约20%的癌症在mSWI/SNF复合体中具有失活突变。通过SMARCB1/INI1失活引起的肿瘤抑制丧失已被描述为各种肿瘤类型中的关键遗传事件(7),包括恶性横纹肌样瘤和上皮样肉瘤。因此,靶向具有功能失调的mSWI/SNF复合物的癌症是一个积极关注的领域。
   SMARCB1/INI1亚基的缺失使mSWI/SNF复合物不稳定,导致Zeste同源物2的增强子(一种组蛋白甲基转移酶)的无对抗致癌活性。EZH2通过催化三甲基化H3K27的产生而起到基因表达的表观遗传调节因子的作用,其导致广泛转录基因组的抑制,从而调节细胞分化程序。EZH2的抑制赋予SMARCB1/INI1缺陷肿瘤中的合成致死性。在IZ2口服抑制剂tazemetostat的I期研究中,在SMARCB1/INI1阴性肿瘤患者中观察到完全和部分反应。
   在海外医疗网临床前研究中,EZH2通过涉及多种免疫细胞类型的几种机制涉及影响肿瘤微环境。在本文中,研究人员试图确定在诊断患有SMARCB1/INI1阴性PDC的患者中使用tazemetostat和顺序放疗治疗的特殊和持久反应的机制。在这里,研究人员展示了第一个全面的住院病人证据,证明了抑制EZH2与其对肿瘤免疫学的影响之间的潜在联系。
   一名25岁女性患有下背痛,肠和膀胱功能障碍和下肢感觉异常。脊柱MRI扫描显示6.4cm骶骨肿块,分期研究显示局部区域扩散和肺转移。原发性骶骨肿块的活组织检查证实PDC通过IHC损失SMARCB1/INI1。肿瘤的新一代测序证实了外显子5-7的基因内缺失,22号染色体上SMARCB1的杂合性缺失,以及非常低的肿瘤突变负担。
   tazemetostat的II期研究,并另外同意任选的肿瘤活组织检查。该试验是根据赫尔辛基宣言,良好临床实践指南以及生物伦理和人类生物标本的联邦和地方政策进行的。入选时,成像扫描显示骶骨原发性和转移性肺结节快速生长。经过4周的tazemetostat治疗(800毫克,口服,每日两次),患者注意到症状恶化并退出研究,尽管成像显示RECIST1.1病情稳定。进行了骶骨肿块的研究活组织检查。患者接受原发性骶骨肿块的放射治疗,导致放射性骶骨部分反应,远端转移性肺结节完全缓解。当随访成像显示肺部双侧复发性疾病时,观察到持续4个月的完全反应。最大的转移性结节未完全切除。鉴于在tazemetostat和顺序放疗中观察到的初始远隔效应,患者用标签外的nivolumab(PD-1抑制剂)治疗。在6个周期的nivolumab后,所有肺结节都消失了;然而,原发性骶骨(后照射)脊索瘤仍然具有抗性。患者随后接受额外的骶骨放射,肿瘤缩小。在第二次放射后,将CTLA-4抑制剂ipilimumab(每21天×1剂量1mg/kg)加入到nivolumab中;然而,原发性骶骨部位对免疫治疗仍无反应,而转移性肺部病变完全缓解2年以上。
   为了研究这种明显的远隔效应背后的机制,研究人员询问了在临床过程中获得的肿瘤组织。研究人员使用标准IHC并采用多重免疫荧光分析的新方法。
   未治疗的骶骨PDC肿瘤显示出强烈的弥漫性H3K27me3IHC染色,并且用tazemetostat处理显示H3K27me3染色显着降低,EZH2抑制的药效学证据证实了tazemetostat的分子作用。虽然原发未治疗肿瘤的免疫细胞浸润很小,但是tazemetostat治疗的肿瘤显示CD8+CTL,FoxP3+调节性T细胞(Tregs)和表达检查点调节因子PD-1和LAG的免疫细胞的瘤内和基质浸润增加。Tazemetostat诱导CD8+的增加具有T细胞衰竭标志物PD-1和LAG-3的单一或组合表达的T细胞亚型,在基质中更明显的变化,如可能预期的T细胞表现出所谓的“衰竭”标志物的表达。渗透到肿瘤中的损伤。
   在tazemetostat治疗之前,几乎所有肿瘤浸润性CD8+CTL都是非增殖性的(>98%Ki67阴性)。使用tazemetostat治疗的肿瘤内和间质区室中Ki-67阳性CD8+CTL的数量和百分比显着增加。选定的CD8+CTL亚型的显着百分比显示增殖标志物Ki-67的染色,最显着的是LAG-3+基质CTL。随着检查点标志物的伴随表达,增加的T细胞数量和向更多增殖性T淋巴细胞的转变表明在tazemetostat治疗时肿瘤免疫状态的变化与抗肿瘤免疫应答的激活和CD8+T细胞耗尽的出现一致。这些观察结果是患者样本中的首次证明,证实EZH2抑制可以促进持续的抗肿瘤反应,最终导致由抑制性检查点表达的表达定义的T细胞衰竭。
   检查在顺序性tazemetostat和放射治疗后出现的远隔效应后出现的最大,复发性肺部病变,发现存在浸润性免疫细胞,包括CD8+CTL,FoxP3+Tregs和PD-1+,PD-L1+和LAG-3+免疫细胞。检测到与原发性骶骨PDC肿瘤相比,CD8+T细胞亚型的肿瘤内密度增加,但基质浸润更加稳健。与tazemetostat治疗相比,与原发性PDC相比,观察到增殖基质CTL数量增加。放射治疗后多个肿瘤内和间质CD8+CTL亚群为Ki-67+,具有增殖潜能的基质PD-1+CTL亚型通常最丰富。从这些数据中不可能确定每种疗法对导致转移性肺肿瘤的T细胞浸润的全身免疫应答的贡献。需要更多的研究来确定tazemetostat和放射治疗对这种现象的个体和综合影响。有趣的是,PD-L1+免疫细胞的存在切除的肺结节表明免疫检查点接合和抗肿瘤免疫反应的抑制,这可能导致放射治疗后一些肺部病变的复发。此外,在转移性肿瘤部位存在增殖性(Ki-67+)CD8+CTL亚型可以解释肺部病变对单药剂nivolumab的令人印象深刻的反应。
   在本文中,研究人员提供的证据表明,使用tazemetostat的EZH2阻断可以通过促进各种T细胞群的肿瘤浸润来诱导抗肿瘤免疫应答,进一步证明了癌症中免疫应答的表观遗传调节的潜在影响。本报告中描述的患者现在在诊断后27个月内存活,并且在转移部位继续完全反应。这代表了这种致命疾病的特殊反应,中位总生存期为9个月。
   EZH2功能通过抑制MHCI类和II类基因表达来破坏抗原呈递,干扰细胞因子,其受体和IFNγ转录程序的表达,促进Treg细胞特性和免疫抑制功能的维持通过抑制趋化因子CXCL9和CXCL10减弱效应CD8+T细胞的运输,并削弱自然杀伤细胞的成熟。临床上,增加的EZH2与通过减少抗原呈递的抗-CTLA4免疫疗法有关,随后通过EZH2抑制克服,导致PD-L1下调和产生IFNγ的PD-1的浸润低。CD8+T细胞。
   基于以多种方式调节肿瘤免疫微环境,Tazemetostat治疗似乎在初级PDC中诱导了抗肿瘤反应。在研究人员的研究中,研究人员观察到单独用tazemetostat抑制EZH2后各种淋巴细胞(包括增殖性CD8+T细胞)的实质性肿瘤浸润。在许多已发表的观察结果的基础上,增加肿瘤内浸润淋巴细胞密度,最显着的是CD8+细胞与许多肿瘤中存活率的提高相关,研究人员定量报道多重组标记表达的肿瘤内和基质密度,为CD8细胞浸润和共表达提供空间背景。Tazemetostat可能已经通过EZH2中断对肿瘤浸润的Treg刺激T细胞浸润重编程报告的影响所引起的PCD的淋巴细胞浸润或通过上调趋化因子和细胞因子的表达。从Tze细胞衰竭的检测中可以明显看出由tazemetostat诱导的原发性PDC中的抗肿瘤免疫应答,如CD8+上单独或组合抑制性免疫检查点受体PD-1和LAG-3的表达所证明。T细胞在肿瘤内和基质内发现。这些耗竭标志物的诱导表达指示T细胞长期暴露于其同源抗原,其与初始免疫应答后T细胞效应子功能的增殖减少和丧失有关。通常,多种抑制性受体的偶联表明T细胞功能障碍程度较高。尽管如此,还需要进一步的研究来研究这些机制参与EZH2抑制在人类肿瘤免疫微环境中的表型效应。
   在tazemetostat治疗后,主要的,严重辐射的,复发性骶骨肿块对免疫检查点阻滞(ICB)难以施用。研究人员假设原发性PDC中这些细胞上的PD-1和LAG-3表达证实,耗尽的瘤内和基质CD8+CTL水平增加,可以解释原发肿瘤对tazemetostat的反应减弱。存在增殖能力的CD8+肿瘤中的CTL。用tazemetostat和免疫检查点抑制剂如nivolumab同时治疗原发性PDC可能需要逆转T细胞衰竭并重新激活浸润性T细胞以实现肿瘤缩小。然而,PD-1和LAG-3在骶骨PDC中耗尽的T细胞上的双重表达可能排除了对组合tazemetostat/ICB治疗的客观反应。此外,来自用tazemetostat,放射疗法或ICB治疗的患者的PDC肿瘤的基因表达谱分析以研究T细胞耗尽的分子谱可以提供对这些药剂的敏感性和抗性的未来见解。最后,研究人员假设骶骨的放射治疗可能耗尽了原发部位由tazemetostat诱导的TIL,从而使骶骨肿块难以进行免疫治疗。
   原发性PDC放射治疗后转移性肺肿瘤的完全反应符合放射治疗的远隔效应的经典定义,导致肿瘤在未照射的远端部位消退。这种现象极为罕见。绝对反应的确切机制仍不清楚,但新出现的证据表明,免疫系统的系统性激活是这种反应的基础。放射疗法诱导免疫原性细胞死亡,其特征在于释放与危险相关的分子模式抗原,然后引发抗原摄取和抗原呈递细胞的激活,导致随后的CTL引发和适应性免疫应答。
   Tazemetostat明显刺激了原发性PDC内的抗肿瘤免疫反应,并且在放疗后检测到远处肺肿瘤的强烈免疫浸润。尽管如此,很难辨别EZH2抑制,放射疗法和PD-1阻断对患者的免疫和总体反应的确切贡献。为了进一步辨别这些疗法的贡献,重要的是研究来自原发性和复发性骶骨和转移性肿瘤的连续活组织检查以及外周血样品,以评估未来临床研究中每次干预的全身免疫学变化。这些额外的样本也将有助于阐明肿瘤突变负荷/新抗原负荷,T细胞受体库,总之,研究人员在患者中首次令人信服地证明了使用tazemetostat抑制EZH2在肿瘤微环境中诱导免疫应答。在tazemetostat治疗后,顺序放疗和检查点封锁导致该患者的特殊反应。需要进一步的研究来阐明每种疗法对TME重塑和治疗反应的贡献。重要的是,tazemetostat的良好耐受性和安全性使其成为用辐射或检查点抑制剂进行研究性组合研究的有希望的药物。

 
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