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启动子区突变C228T和C250T
启动子区突变C228T和C250T

  原发性脊柱恶性肿瘤(PSCM)是一种罕见且异质的肿瘤病变组。脊索瘤,软骨肉瘤,骨肉瘤,尤文氏肉瘤和其他脊柱恶性软组织肿瘤通常被归类为PSCM。临床表现通常是阴险的,并且在初始评估中发现多达33%的患者患有转移性疾病。虽然脊索瘤和软骨肉瘤可以是惰性的,但局部侵袭性,尤因氏肉瘤和骨肉瘤更积极和与肿瘤进展和复发率较高有关。
   PSCM的管理可能限制手术,放射和全身治疗方案。整块切除是基于证据的治疗,特别是对于脊索瘤和软骨肉瘤。遗憾的是脊柱的解剖限制使实现广泛的利润率非常困难,经常导致神经牺牲,致残率高,并实现无瘤切缘能力有限,有时。即使有辅助化疗和放射治疗,已知PSCM具有较差的预后,甚至比附肢骨骼中的类似肿瘤更差。由于这些高风险,外科医生和肿瘤学家需要更精确的预后变量来帮助指导治疗。尽管在许多癌症中不断使用分子标记,但目前对PSCM中癌发生的分子驱动因素的理解有限。
   人端粒酶逆转录酶(hTERT)是端粒酶复合物的重要催化亚基,有助于肿瘤发生和细胞永生化过程中的端粒维持。hTERT基因过度表达在许多人类癌症类型,包括肾细胞癌,观察到黑色素瘤,尿路上皮癌,口腔鳞状细胞癌,甲状腺癌,和神经胶质瘤。在两个热点的体细胞突变的hTERT已经以复发方式鉴定了启动子区1,295,228C>T,特别是在人黑素瘤和神经胶质瘤中。C228T和C250T启动子突变产生用于E-26的转录因子从头结合基序,并且可以上调的转录活性的hTERT通过2-到在人黑素瘤6倍。虽然hTERT基因启动子的突变经常与甲状腺癌,非小细胞肺癌和黑色素瘤,更差的存活预后相关这些突变在中枢神经系统肿瘤中的预后价值尚不清楚。在胶质瘤患者最近的研究证明具有生存益处的患者的hTERT在异柠檬酸脱氢酶启动子突变(IDH)的野生型/O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化的成胶质细胞瘤(GBM)中,用IDH突变-1P/19Q强烈相关联编码少突神经胶质瘤。
   很少有研究调查hTERT启动子区域突变在PSCM中的作用。本研究调查了hTERT启动子突变对大型国际PSCM患者队列中总生存期(OS)和局部复发时间的预后价值,亚组分析侧重于脊髓脊索瘤。
   海外医疗网研究设计是对AOSpine知识论坛肿瘤(AOSKFT)主要数据库中具有横断面存活的前瞻性收集数据的回顾性研究。AOSKFT模型已在先前的出版物中描述。1985年12月至2013年1月期间,在欧洲,北美和澳大利亚的13个中心接受了1495例原发性脊柱肿瘤患者的初步治疗。每个中心都从适当的机构审查委员会收到道德批准;同样,从每个受试者获得书面知情同意书。目前的研究排除了1322名患者,因为病理标本没有评估hTERT启动子突变或标本未明确鉴定为PSCM。存档的石蜡包埋病理标本可用于13个中心中的6个中的133名患者;然后选择92个脊柱脊索瘤进行亚组分析。
   安全的基于网络的应用程序用于收集人口统计学,临床,诊断,治疗,局部复发,围手术期发病率和生存数据。跨部门获得关于患者死亡率和无病生存的信息。
   组织学分类和肿瘤分级由每个中心的肌肉骨骼肿瘤病理学家进行。脊索瘤组织学亚型包括经典(具有软骨样区域的脊索细胞),软骨样(含有脊索瘤和软骨肉瘤组分)和去分化(整合酶相互作用1基因的缺失,增加的有丝分裂潜力)。软骨肉瘤组织学亚型包括去分化和粘液样。经验证的Enneking分类用于表征切除肿瘤(病灶内,边缘或宽)的手术切缘。如果达到宽边缘或边缘边缘,则将样本分类为Enneking适当(EA)切除。如果进行病灶内切除,则将标本分类为EnnekingSuitable(EI)切除。
   根据各个机构协议进行后续检查。局部复发定义为从手术切除腔处或附近的肿瘤切除到放射照相肿瘤再现的时间间隔。OS被定义为手术时间与死亡之间的间隔。
   使用描述性统计学描述数据(连续变量的平均值±标准偏差或中值/四分位数范围;分类变量的绝对数量/百分比)。野生型和突变亚组之间的比较以监督方式进行。在脊索脊索组中进行进一步的统计亚组分析。卡方检验和Student'st-tests或WilcoxonMann-Whitney检验用于队列之间的比较。Kaplan-Meier生存分析在10年期间进行,Mantel-Cox对数秩检验用于评估与OS相关的因素和首次局部复发的总时间。统计显着性设定为P≤0.05。所有统计分析均使用Statav12.0进行。
   在该研究中包括的133名患者中,约64%是男性,84%是高加索人。患者在手术时的平均年龄为56±16岁。尽管超过90%的患者在诊断时出现疼痛作为症状,但只有7%的患者诊断为病理性骨折。在133名患者中,15名(11%)曾接受过切除术,其中10/15(67%)病例进行了病灶内切除。通过CT-trocar引导活检获得PSCM的组织诊断,59%的病例和术中活检占17%。在36%的患者中观察到移动脊柱的病变,而64%的患者有固定脊柱的病变(表1)。133名患者队列包括92个脊索瘤,26个软骨肉瘤,7个骨肉瘤,3个尤因氏肉瘤和5个其他恶性脊柱肿瘤。患者随访范围为术后2天至22.5岁。
   PSCM是罕见的病变,大多数研究仅限于单中心经验。目前的研究由来自国际,多中心数据库133例患者,并代表这些罕见肿瘤的分子遗传学最大的手术队列研究。总体而言,中位OS为5.8年,反映了队列的异质构成,其中包括像脊索瘤这样的惰性肿瘤和像尤因氏肉瘤这样的侵袭性肿瘤。在亚组分析中,研究人员报告了8.7%脊柱脊索瘤中hTERT启动子突变的存在,这与统计学上显着的OS阳性(10%对比存活率为67%)相关,而不影响首次肿瘤复发的时间。
   脊索瘤或其他原发性脊柱肿瘤中hTERT和OS之间的相互作用尚不清楚;关于该主题的一些研究集中于hTERT表达及其对肿瘤生长和侵袭的影响。在一项研究中,54个脊髓脊索瘤组织样本中的hTERT表达,但未报道20个髓核对照样本中的hTERT表达;基于Ki-67染色指数,hTERT表达与局部肿瘤侵袭和细胞增殖显着相关。高hTERT表达是局部无复发生存率低的独立预测因子,但OS无差异。在一系列26例患有脊索瘤的患者中发现,hTERTmRNA表达通常与残余肿瘤的倍增时间增加和局部肿瘤复发的可能性相关。20例骶骨脊索瘤复发患者端粒酶的高表达。在另一项关于软骨肉瘤的研究中,hTERT过度表达与端粒损耗之间的正相关,并得出结论,hTERT过表达与恶性肉瘤潜能相关。这些报道提示之间的关联的hTERT表达和肿瘤侵袭性,类似于在黑素瘤以前的研究和乳头状甲状腺癌。尽管这些调查结果之间的关系,端粒酶在脊索瘤患者中过表达和OS仍不清楚。据研究人员所知,没有专门评估hTERT启动子突变在预测PSCM存活中的作用的报道。
   在许多人类癌症中,hTERT启动子突变与更高的hTERT表达相关。C228T和C250T启动子突变产生E-26转录因子的结合基序,并且发现其在人黑素瘤中上调hTERT的转录活性2-6倍。另一项研究,在48个GBM,还报告显著更高的hTERT在C228T或C250T突变的肿瘤中的表达。虽然hTERT基因启动子的突变与许多人类癌症预后较差,有中枢神经系统肿瘤提示患者携带这些突变生存益处报告。端粒酶在多达75%的神经胶质瘤和GBM患者中观察到突变,并且在单独评估时似乎不是预后生物标志物;尽管这样,患者MGMT甲基化和两个hTERT基因启动子的突变被发现有改善生存期。反之,hTERT基因被发现的突变是在MGMT未甲基化的GBM患者预后不利。当与IDH1或2突变和1p/19q杂合性缺失配对时,具有hTERT突变的患者表现出改善的预后。预后差被视为当端粒酶突变与间充质亚型或肿瘤蛋白p53和表皮生长因子受体改变配对。在神经胶质瘤,预后影响的hTERT启动子突变似乎是依赖于其他分子生物标记物和驱动程序的共存。
   hTERT启动子突变的这种双重预后性质可以帮助解释文献中的不一致结果,其主要表明hTERT突变是阴性预后生物标志物。在研究人员的研究中观察到的hTERT突变的促存活益处也可能与尚未确定的分子途径有关。最近的一项研究确定了104例散发性脊索瘤的体细胞分子驱动因子,并发现27%的病例中脊索转录因子。此外,磷脂酰肌醇-3激酶信号转导突变和LYST失活突变被认为是潜在的新型肿瘤标志物。复杂的相互作用PSCM中的hTERT和其他分子驱动因素仍未定义,需要进一步调查。
   尽管使用了大规模,基于人群的多中心数据,但目前的研究仍受限于PSCM和脊索瘤的罕见性,各机构之间在治疗和随访时间方面的差异以及活组织样本的数量。对于这些肿瘤的罕见性而言,野生型和hTERT突变群组之间的小样本量可能潜在地掩盖了可能仅通过较大取样可检测到的组之间的重要差异。因此,均匀匹配的2个小组并非绝对缺乏关联性。整个队列中所有PSCM的化合物分析可能因生物学差异和肿瘤异质性而混淆,这促使脊髓脊索瘤特异性的亚组分析。研究人员也没有专门评估hTERT表达在这项研究中。需要进一步的研究来充分阐明hTERT启动子突变,端粒酶表达和其他分子标记之间的相互作用。然而,这项研究仍然是当代最大的原发性脊柱肿瘤系列,并且首次将hTERT启动子突变C228T和C250T作为脊索瘤患者存活的阳性预后因子。研究人员首次报道hTERT启动子突变C228T和C250T存在于大约8.7%的脊柱脊索瘤中。hTERT突变的存在赋予了统计学上显着的存活益处,并且可能是脊柱脊索瘤中有价值的阳性预后分子标记物。

 
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