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帕索帕尼以压碎形式口服给药 |
帕索帕尼是一种口服血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),目前FDA批准用于晚期化疗后患者的晚期肾细胞癌(RCC)和晚期软组织肉瘤。批准的制剂是口服给药的200mg片剂。每包装插入物的推荐起始剂量为每天一次800毫克。
多种因素可影响药物吸收和生物利用度,包括药物-药物相互作用,胃pH,肝功能,药物和食物相互作用,以及制造后操作。CYP3A4抑制剂可降低帕唑帕尼的代谢,CYP3A4诱导剂具有相反的作用,从而影响帕唑帕尼的暴露。如果需要同时使用强效CYP3A4抑制剂的帕唑帕尼治疗,帕唑帕尼剂量应减少至每日400毫克。基线中度肝功能损害患者应根据经验将剂量减少至200mg,每日一次。Pazopanib不推荐用于严重肝功能损害的患者。质子泵抑制剂可增加环境的pH值并减少对帕唑帕尼的暴露。当需要H2受体拮抗剂时,应在服用一剂H2受体拮抗剂之前至少2小时或至少10小时服用帕唑帕尼。对于短效抗酸剂,帕唑帕尼可在给药前或给药后2小时给药至少1小时。帕唑帕尼的全身生物利用度随食物增加而增加。
由于每包装插入物粉碎时帕唑帕尼暴露的可能性增加,帕唑帕尼应作为完整的整片每日一次,不含食物(餐前至少1小时或餐后2小时)。在患者吞咽困难的药物或进食管,帕唑帕尼,通常不被认为是一种选择。与整个片剂相比,在施用压碎的片剂后,帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。曲线下面积(AUC)(0-72)增加46%,最大浓度(Cmax)增加约2倍,达到Cmax时(Tmax)与服用整个片剂相比,当400mg帕唑帕尼被压碎时,其减少约2小时。
研究人员描述了两种情况,由于缺乏合适的替代品,帕唑帕尼以压碎的形式使用;一种用于治疗转移性RCC,另一种用于治疗颅底复发性脊索瘤。此外,研究人员还讨论了影响帕唑帕尼生物利用度的其他因素及其不断演变的影响的新兴数据。
海外医疗网注意到,一名43岁的非裔美国女性最初于2010年4月被诊断出患有颅底脊索瘤。她接受了两期肿瘤切除,包括呼吸衰竭和气管造口管放置非常复杂。
2014年11月,MRI显示颈椎和颅底的疾病进展。讨论了血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂,她选择进行治疗。她无法吞服药片,需要将药物粉碎或溶解在优质食品中。Pazopanib以空腹每天200毫克开始,粉碎并与苹果酱混合。最初没有不良事件,并且帕唑帕尼每两周以200mg增量逐渐增加至800mg,并且由于患者偏好而在酸奶中混合。
帕索帕尼每天服用800毫克一个月后,患者食欲减退,疲劳增加,皮肤变亮。哌醋甲酯治疗疲劳,左甲状腺素治疗甲状腺功能减退症。开始治疗3个月后,每天服用800毫克帕唑帕尼2个月后,由于2级腹泻和疲劳,帕唑帕尼每日减少至600毫克。接下来的一个月帕唑帕尼由于3级腹泻而被关闭一周,并在周一至周五每天重新开始600毫克。
总体而言,患者继续耐受良好的治疗并且每月一次持有帕唑帕尼,持续四到五天腹泻。
两年的重复MRI评估显示稳定的病变,直到2.5年后出现脊索瘤进展的证据。
随着更多口服化学疗法和靶向药物的开发,将继续出现给药问题,特别是对于粉碎或混入溶液给药的数据有限的药物。口服药物已成为许多成人癌症疾病状态的主要治疗方法,其中许多正在儿科患者中进行研究。在许多情况下,完整片剂的口服给药可能具有挑战性。针对RCC的患者病例第一治疗过程的总结,特别是如何操纵口服剂型。
显示压碎的帕唑帕尼的给药是可行的并且具有明显的临床活性。基于帕索帕尼在粉碎时暴露的增加,预计研究人员的患者会有更多的毒性,因为剂量接近每天800毫克帕唑帕尼的标准剂量。在两种情况下,帕唑帕尼均以减少的剂量开始并且随着耐受性增加。选择在苹果酱中压碎和施用而不是在水中悬浮,因为帕唑帕尼具有有限的水溶性。研究人员的一位患者在压碎帕唑帕尼时报告了一种苦味,并且不得不将其用酸奶压碎以掩盖味道。Pazopanib每日600毫克似乎是两个患者最理想的耐受剂量,其中一个由于耐受性而不得不经常停用帕唑帕尼。不良事件包括t.bili,AST和ALT升高,血小板减少,食欲减退,疲劳,甲状腺机能减退,皮肤变淡和腹泻。除2级疲劳,2级和3级腹泻外,不良事件均为1级。
已经针对各种肿瘤类型研究了帕唑帕尼暴露,毒性和临床功效之间的关系。在开放标签,随机交叉,口服帕唑帕尼的I期药代动力学(PK)研究中,患有晚期癌症的成年患者接受单次400mg剂量,作为苹果酱中的压碎片剂或作为帕唑帕尼粉末在水中的口服悬浮液(后来修改为包括由于味觉厌恶的Ora-Sweet)。从压碎或口服悬浮液给药开始,患者接受一剂完全片剂,间隔两周。压碎片组中有9名患者,口服悬浮组中有10名患者。压碎片剂组最常见的不良事件包括红斑,呕吐和疲劳。与全片剂给药相比,压碎片剂的不良事件更频繁。对于口服混悬液组,最常见的不良事件是疲劳。口服混悬液给药的不良事件增加较少,与粉碎片剂与全片剂给药相比,粉碎片剂的毒性更大。肝酶增加发生在两名患者中,在压碎的片剂和口服混悬剂给药期间每组一名。
帕唑帕尼的I期PK研究是在患有软组织肉瘤和其他难治性实体瘤的儿童中进行的。它由第1部分和帕唑帕尼全片组成,第2a部分用帕唑帕尼作为悬浮液,第2b部分用整片和成像。用帕唑帕尼粉和Ora-Sweet制备悬浮液。有16名儿童参加了试验的悬架部分2a。4名患者中有2名在225mg/m2剂量下经历3级ALT升高,这是片剂最大耐受剂量(MTD)的50%。在所有组中的31名患者中分析了帕唑帕尼PK。与没有DLT的患者相比,DLT患者(n?=7)的AUC显着更高。此外,中位数为2个周期的药物相关2级或3级高血压患者的平均稳态血浆谷浓度,而29.4±13.0μg/正常血压患者的mL。经历任何DLT的患者与未患有DLT的患者的平均Css也较高。总体而言,毒性似乎与暴露而非剂量相关。对于具有临床益处的患者,除一名患者外,所有患者的Cs均超过20μg/mL。
已知帕唑帕尼即使在相同剂量和制剂下也表现出显着的患者间PK变异。例如,PROTECT佐剂RCC试验的PK数据发现谷浓度(C谷值)重叠在400-,600-,800-mg剂量的帕唑帕尼作为一个整体稳定。较高的帕唑帕尼C槽与较长的无病生存期相关。此外,毒性似乎也与生物利用度相关,并且表现出更大程度的变异,一些患者在400mg时具有毒性,一些患者在600mg时没有毒性。除高血压外,较高的帕唑帕尼暴露不会增加3级或4级不良事件的发生率。
此外,在单臂II期试验中,225例局部晚期或转移性RCC患者使用帕唑帕尼800mg每日单药治疗的数据被用于评估帕唑帕尼的临床疗效和安全性,因为它与血浆帕唑帕尼浓度有关。观察到几种不良事件的浓度依赖性增加。高浓度时高血压和ALT升高呈稳定状态,而随着谷浓度的增加,腹泻,手足综合征,头发颜色变化和口腔炎继续增加。PFS和肿瘤缩小的最显着增加与维持血浆浓度高于20.5μgml-1对于整个给药间隔。尽管所有受试者每天接受800mg帕唑帕尼,但血浆浓度存在显着的患者变异性。例如,在第4周阈值20.5μgml-1,124名患者高于此值,53名患者低于浓度阈值。
当帕唑帕尼被压碎或悬浮时,在研究人员的两名患者和其他I期研究中观察到的不良事件与帕唑帕尼作为完整片剂给药时所见的不良事件一致。虽然研究人员的患者没有进行PK研究,但进展时间表明使用帕唑帕尼治疗是有效的。
总之,由于多种因素,即使对于整个片剂制剂,生物利用度存在显着的帕唑帕尼变化。虽然不常规推荐使用帕唑帕尼,但研究人员证明了在医学上必要时使用粉碎形式的可行性,并且没有合适的替代方案,因此需要仔细进行安全监测和剂量调整。假设没有其他合并症或药物相互作用,研究人员建议起始剂量为400mg,如果可能的话,可以考虑潜在的血浆浓度监测。
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