脑膜瘤是源自脑膜上皮细胞的常见原发性中枢神经系统肿瘤。脑膜瘤的13种组织学变异在WHO的CNS肿瘤分类中得到认可。大多数变异体具有低复发率，被认为是WHOI级肿瘤。这些变异中的四个对于区分是重要的，它们预示着更差的预后：这些侵袭性变体包括脊索胆管和透明细胞脑膜瘤，以及乳头状和横纹肌样脑膜瘤。
　　 肿瘤性内皮细胞可以经历向成纤维细胞或上皮表型的分化。两个组织学变体目前已知证明上皮分化：分泌和脊索。尽管分泌变体形成充满嗜酸性物质的胞质内含物，但是脊索样变体包含被粘液样分泌物包围的细胞索。含这两种变型的微绒毛此外，超微结构研究已经描述了膜。
　　 含有微绒毛的特化膜通常见于上皮细胞的极化细胞。微绒毛是质膜的指状突起，具有中心肌动蛋白丝芯。微绒毛的形成需要存在由蛋白质形成的结构装置，所述蛋白质将核心的肌动蛋白丝相互连接，将肌动蛋白丝连接到膜上，并且在高度有组织的膜中，例如肠的刷状缘膜，连接微绒毛。蛋白家族及其相关的衔接蛋白Na/H交换蛋白3调节因子1/ERM结合磷蛋白50参与维持肌动蛋白丝芯和膜之间的结合。微绒毛和NHERF1需要的微绒毛的形成和组织的过程中在体外和体内。与其在微绒毛形态发生中的作用相一致，NHERF1已经被证明是含有微绒毛的极性结构的非常敏感的标记，例如微管，NHERF1表达的临床试验目前用于提高含微囊的脑肿瘤的诊断准确性。NHERF1在各种亚细胞区室中的表达在临床上用于乳腺癌患者的预后分层。
　　 使用NHERF1检测极性结构来探讨脑膜瘤的上皮分化。证实分泌性脑膜瘤包含胞质内含物和微管，并且还发现脊索骨膜脑膜瘤含有NHERF1标记的微管，其进一步表征为超微结构。通过分析一组95个脑肿瘤，包括来自脊索样脑膜瘤的鉴别诊断的肿瘤，提出NHERF1作为免疫组织化学诊断标记，用于分泌性，脊索样的微型或微型结构检测以及伴有横纹肌样的高级脑膜瘤的新子集，乳头状或片状形态。
　　 为了探讨脑膜瘤的上皮分化，海外医疗网研究人员使用NHERF1抗体免疫脑膜瘤的几种变体。脑膜上皮变体显示出弱的细胞质NHERF1染色，类似于其他常见变体，例如纤维性，过渡性和psammomatous脑膜瘤。NHERF1标记了可变的胞质内含物，并在分泌变体中显示出大量的微管。Moesin但不是相关的ERM家族成员merlin，神经纤维蛋白2基因的产物，已被证明与室管膜瘤的微管中的NHERF1共定位。在脑膜瘤中，moesin强烈标记血管，在较小程度上标记分泌变体中的管腔和微管，NF2标记细胞质，在分泌变体中更强烈。NF2和NHERF1在混合分泌脑膜内皮脑膜瘤的分泌组分中表现出更高的细胞质表达。
　　 分泌性脑膜瘤的超微结构分析揭示了在膜限定的囊泡内压缩的电子致密分泌物。这些囊泡是胞质内的，如细胞学制剂中所述。这些胞质内囊泡之前已经报道在分泌脑膜瘤，并且它们被称为胞质内管腔或内含物。一些但不是所有夹杂物的膜在与内容物的界面处形成微绒毛。内容物似乎具有不同程度的压实，并且由无定形蛋白质材料组成，但也由层状线性或圆形膜结构组成。线粒体和粗面内质网经常紧密地附着在内含物上，并且有时在细胞周围可见微绒毛形成。可以看到长微绒毛对夹杂物的区划。与细胞连接处包围的微容量非常相似的结构更少见。为了比较，显示了由细胞连接）界定的室管膜瘤微肿瘤。含有微绒毛的结构很可能是分泌性脑膜瘤中观察到的NHERF1标记的原因。
　　 脊索型脑膜瘤的NHERF1免疫染色在大多数情况下显示出强烈的点状模式，类似于在室管膜瘤中观察到的。通过EMAIHC可以看到一些点，但是它们的检测被强EMA细胞质标记所模糊。与分泌性脑膜瘤一样，在点状结构中，moesin而非NF2似乎与NHERF1一起表达。仅观察到细胞质NHERF1染色，并且没有点状图案。这些病例中的大多数包含成纤维细胞样细胞，通常是单个文件，位于丰富的粘液样细胞外基质中。NF2通常在分泌性和脊索样脑膜瘤中的肿瘤细胞的细胞质中高度表达。其在chordoid和分泌性脑膜瘤中的表达水平相似，比常见的WHOI级脑膜瘤变体高3倍以上。来自死于疾病的患者的多发性复发性脊索样脑膜瘤的一例完全缺乏NF2表达。该肿瘤也仅显示局灶性NHERF1点状表达。
　　 当超过50％的肿瘤显示出脊索样结构时，诊断为脊索样脑膜瘤。如果不存在非典型特征或脑侵犯，则具有部分脊索骨结构的肿瘤被分类为WHOI级，或当存在这些特征时分类为WHOII级。对于脊索骨折和部分脊索骨膜脑膜瘤，研究人员注意到NHERF1表达的三种模式：细胞质，微腔和膜状。这三种IHC模式的定量为肿瘤的百分比，以及NHERF1微型结构的密度，显示微型样模式的程度与微量密度之间的显着相关性，并且导致三种类型的脊索样脑膜瘤的分类。NHERF1阴性肿瘤仅具有与I级脑膜瘤类似的弱细胞质表达，并且主要是成纤维细胞外观。NHERF1局灶性阳性肿瘤具有弱的细胞质表达，一些膜质标记和小于或等于10％的点状区域，具有低微量计数。NHERF1-弥漫性阳性肿瘤与以前的类别显着不同，具有强的细胞质表达，广泛的点状区域具有高微量计数和仅偶尔的膜表达。在部分脊索类别中，三个I级肿瘤中的两个具有与NHERF1-弥漫性阳性脊索骨膜脑膜瘤类似的模式，第三个具有焦点模式。值得注意的是，对于两个NHERF1-弥漫性阳性I级肿瘤，用于NHERF1评估的载玻片具有100％的脊索骨形态，而对整个可用样品进行分级，其缺少50％截止的脊索骨形态。这些患者进行更密切的随访。4例II级非典型脑膜瘤伴有局灶性脊索骨形态，与NHERF1-弥漫性阳性脊索膜脑膜瘤的NHERF1整体表达模式有显着差异，与非典型脑膜瘤病例类似。NHERF1点状区域。
　　 为了确认NHERF1阳性点状结构代表微管，研究人员对两个代表性NHERF1-弥漫性阳性脊索骨膜脑膜瘤病例进行了超微结构分析。在这两种情况下，研究人员检测到包含细长和长的微绒毛突起和周围的桥粒样连接的微容积。除微腔外，两种病例都显示出许多较大的膜腔，其中充满含有肌动蛋白微丝芯的微绒毛，但也有较厚的膜突起，有时显示出分支。在这些管腔附近可见许多线粒体，表明分泌活动强烈。在两种类型的脊索样脑膜瘤中均存在微小的花边状区域，并且在分泌性脑膜瘤中未见。它们的存在可能解释了脊索样脑膜瘤中稳健的NHERF1染色。核假性包涵体是脑膜瘤的标志。这些分别在脊索骨和分泌性脑膜瘤中发现，并且分别含有微绒毛或具有分泌物的囊泡。
　　 患有脊索性脑膜瘤的患者人群在5年时无复发生存率为74.4％，10年时为53.1％，其值与WHOII级脑膜瘤的其他形态相当。无法确定NHERF1表达与复发率之间的相关性，随访的4例NHERF1阴性病例中有2例在随访2年和9年时未显示复发。初步切除和随后的切除标本有4例。复发性肿瘤在3例中显示出脊索形态，而脑内皮形态主导复发标本的多重复发性局灶性NHERF1阳性NF2阴性病例。在所有三种脊索骨折复发病例中，尽管组织学与初始切除术一样，但NHERF1微腔模式减少，膜质模式显着增加。
　　 一种非常罕见的WHOIII级组织学变异是横纹肌样脑膜瘤。一项分析相对较大的具有可变横纹肌样成分的脑膜瘤患者结果的研究推荐这些肿瘤的分级类似于非横纹肌样肿瘤。这些肿瘤中的一些具有伪横纹肌样内含物，其由交错的细胞过程积累而非中间细丝。有一个II级非典型病例，其中部分横纹肌样，部分脊索状突和片状复杂形态显示，在WHOII级部分脊索骨折病例类别中，微腔和膜性NHERF1标记的最高程度。中间细丝的骨腱褶皱确认了真正的横纹肌样形态超微结构，显示在横纹肌样区域中NHERF1具有复合的膜状和点状表达模式。相反，具有由膜交叉形成的核内包涵体的假横纹肌样病例具有细胞质NHERF1染色。
　　 对真正的横纹肌样区域中的质膜进行更仔细的检查，显示H＆E制剂中的膜边界清晰，类似于透明细胞和片状区域，与脑膜上皮脑膜瘤的合胞体外观相反。在超微结构上，横纹肌和片状区域中的这些突出的细胞边界包含短交叉的微绒毛状突起，有时形成突出到细胞质中的葡萄状膜结构。这些紧密的微绒毛状交叉处理使质膜具有类似拉链的外观，对应于NHERF1膜质染色，以及类似葡萄的胞质内结构而非真正的微质量，与NHERF1点状图案相对应，高档脑膜瘤，片状，透明细胞，乳头状或横纹肌样改变。
　　 为了评估NHERF1在脑膜瘤中的诊断效用，特别是对于脊索样变体，研究人员在12个具有相似形态外观的肿瘤中探讨了NHERF1标记模式，包括脊索瘤，第3脑室的脊索样胶质瘤和软骨肉瘤。从测试的8个脊索瘤中，5个显示具有可变强度的膜染色，3个显示阴性。与脊索样脑膜瘤相反，细胞质染色在所有病例中均较弱，除了一例中度染色。第3脑室的一个脊索侧索胶质瘤在与细胞外粘液样基质的界面处显示出强烈的膜染色，并且一个是阴性的。所测试的两例软骨肉瘤均为阴性。这些脊索骨膜脑膜瘤模拟物中没有一个显示出指示微容积的强烈点状图案，并且在存在焦点的两种情况下，该图案是由于膜破碎。尽管NHERF1膜染色可能表明这些肿瘤细胞中存在膜微绒毛，但这种假设需要通过超微结构研究来证实。
　　 脑膜瘤是异质性肿瘤，其病理分类包括13种公认的组织学变异，远远超过任何其他原发性脑肿瘤的组织学变异数量。除了瘤间异质性之外，肿瘤内的变异经常发生，并且在个体肿瘤中可见组织学变异的组合。脑膜瘤形态的巨大变异的发病机制是有趣的，并且已经提出了不同的机制，包括这些肿瘤起源细胞的胚胎衍生。这些细胞分化的可塑性确实令人难以招架，其特征在于早期识别的两个主要途径：间充质和上皮通路。从细胞形态学和衍生标记的角度来看，所有形式的脑膜瘤都存在重叠。例如，超微结构，脑膜瘤作为一个整体的特征在于健壮细胞-细胞连接，其表示上皮细胞分化的上皮的过程中逐渐丧失到间充质转换。更具体的超微结构的发现，在上皮样的变体存在的大部分，是微绒毛的分泌和脊索样脑膜瘤存在。从免疫组织化学标记的角度来看，脑膜瘤通过EMA标记，EMA是上皮分化的标志物。细胞角蛋白和波形蛋白中间丝存在于脑膜瘤的许多组织学变体中。
　　 由于脑膜瘤形态与结果相关，因此准确表征脑膜瘤非常重要，追求更具体的脑膜瘤分化标志物是值得的。筛选使用NHERF1，从不同组织标签的微绒毛的标记的大阵列，用于微绒毛形成脑膜瘤组织学变体的。分泌性脑膜瘤包含由NHERF1标记的胞质内包涵体和微管，与该变体的确定的上皮分化一致。脊索骨膜脑膜瘤显示出由NHERF1强烈标记的微瘤，与该组织学变体中的上皮分化一致。NHERF1未检测到脑膜瘤最常见变异体中的微血管，包括脑膜瘤，纤维性，过渡性和psammomatous。令人惊讶的是，NHERF1标记模式提示在WHOII级和III级脑膜瘤的子集中存在微管，表明有明显的细胞，横纹肌样，乳头状，假乳头状或片状形态。电子显微镜显示，而不是真正的微容积，这些区域的NHERF1染色是由于存在拉链样膜和胞质内膜衍生的葡萄样结构，这些结构是通过紧密交错的短微绒毛状质膜投影形成的。通过NHERF1IHC区分这些微绒毛状结构与真正微量结构的线索是在没有强烈细胞质染色的情况下它们与膜染色的关联。在大多数脊索样或分泌性脑膜瘤病例中，与微栓体相关联地注意到相反的NHERF1IHC模式，即缺乏膜染色和高细胞质表达。这些数据表明NHERF1是脑膜瘤上皮分化的可靠标志物。他们还指出存在先前未知的具有上皮分化的高级脑膜瘤的子集。
　　 将干细胞分化为特化上皮细胞的程序由转录因子协调，所述转录因子指导参与极性的蛋白质的合成。一种这样的极性蛋白是NHERF1，其通过与ERM家族细胞骨架蛋白的相互作用，是负责上皮形态，包括微绒毛和管腔形成。由于这种关键的结构作用，在具有上皮分化的肿瘤中预期NHERF1与ERM蛋白结合的表达，包括具有这种分化的脑膜瘤变体。NHERF1和NF2均在分泌型和脊索型变异体中高度表达。在分泌脑膜瘤，与在KLF4转录因子和TRAF7E3泛素连接酶同时突变的特定的遗传签名已被发现。这种变体中不存在NF2突变，这可能解释了研究人员和其他人描述的高NF2表达水平。尽管KLF4在脑膜瘤分化中的作用尚不清楚，但如果它能控制NHERF1，ERM或其他参与上皮极性的蛋白质的转录，那将是有趣的。除了NHERF1基因启动子中存在的雌激素反应元件外，它还能激活NHERF1的稳健表达对NHERF1的转录调控知之甚少。KLF4或看起来在分泌性和脊索样脑膜瘤中高度表达的孕酮受体是否在NHERF1上调中发挥作用仍有待研究。未来的研究应该解决脊索样和乳头状脑膜瘤的遗传特征，并且如果在这些变体中存在上调导致上皮分化的共同途径。
　　 与NHERF1在上皮细胞分化中的作用一致，其损失显示诱导EMT，研究人员发现在显示成纤维细胞外观的脊索膜脑膜瘤子集中总体NHERF1表达较低，而高级肉瘤形式或区域完全缺乏NHERF1表达。与癌症相反，EMT通常是一种形态学特征，预后较差，EMT在脑膜瘤患者预后中的作用尚未得到研究。在研究人员的系列中，研究人员没有观察到具有成纤维细胞外观的脊索骨膜脑膜瘤病例的复发偏好。
　　 探讨了使用NHERF1作为脊索骨膜脑膜瘤的潜在诊断标志物。脊索骨膜脑膜瘤通常位于颅底，其中可能出现其他外耳腱或粘液性肿瘤，包括脊索瘤和软骨肉瘤。脑膜瘤也可能出现在心室，即出现脊索样胶质瘤的位置。NHERF1在一些这些肿瘤中具有膜表达并且总体上降低了细胞质表达，但是没有观察到如在脊索样脑膜瘤中的独特的微管表达，表明NHERF1可用于解决这些脊索样和粘液性肿瘤的鉴别诊断。
　　 对脑膜瘤中NHERF1表达的分析揭示了先前未知的脊索性脑膜瘤上皮分化因素，可以与其他结构相似的肿瘤进行鉴别诊断;另外一组具有上皮分化和片状的高级脑膜瘤，透明细胞，横纹肌样和乳头状形态。该研究为脑膜瘤的上皮分化提供了可靠的标记，并进一步阐明了这种肿瘤的巨大异质性。