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脊索瘤和软骨肉瘤质子治疗的前瞻性临床试验 |
脊索瘤和软骨肉瘤是罕见的恶性肿瘤,通常发生在颅骨或骶骨的基部。这些肿瘤的标准治疗是手术切除,有或没有辅助放射治疗(RT),通常剂量>70Gy。大多数治疗失败是局部治疗,抢救通常是不成功的。质子治疗(PRT)已成为这些病变的潜在有利选择,因为其快速剂量下降允许剂量递增至肿瘤,同时最小化对风险器官(OAR)的剂量。我们报告了一项针对脊索瘤和软骨肉瘤患者的高剂量PRT前瞻性临床试验的初步结果和毒性特征。我们假设脊索瘤/软骨肉瘤的高剂量质子辐射是可行的,并且可以实现优异的局部控制率和良好的副作用。
在IRB批准的单一机构中,海外医疗患者总结的20名成人患者(≥18岁)在颅骨或脊柱中出现组织学证实的非转移性脊索瘤或软骨肉瘤,东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2且骨髓功能充足宾夕法尼亚大学(NCT01449149)于2010年至2014年对PRT进行I/II期试验。排除标准包括过去2年内的既往或同时恶性肿瘤(不包括皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌),孕妇,其他积极治疗研究方案的患者,以及在中枢神经系统之外出现肿瘤的患者。在研究登记之前进行了知情同意。
主要终点是可行性定义为90%的患者完成治疗<10天治疗延迟和≤20%意外急性≥3级毒性。次要结果包括CTCAEv4毒性和癌症特异性结果,包括局部无失败生存,无进展生存期和总生存期。使用SPSSv.24(IBM,Armonk,NY)使用Kaplan-Meier分析进行存活估计。
将所有患者固定在适当位置的定制装置中。Aquaplast面罩用于所有基于颅骨的病变。计算机断层扫描(CT)模拟以1.5mm切片厚度进行。在治疗位置获得的MRI与CT模拟图像融合以辅助靶标和OAR描绘。另外的MRI成像或氟脱氧葡萄糖(FDG)-阳性发射断层扫描(FDGPET)/CT扫描也可以与计划CT图像融合。根据可用的成像定义肿瘤总体积(GTV)和临床目标体积(CTV)。计划目标体积(PTV)为3至5毫米,作为扩展添加到CTV,以解决设置不确定性和质子范围不确定性。对于颅骨病例的基础,有风险的器官是轮廓的,包括视神经,视交叉,眼,晶状体,脑干,耳蜗,脊髓,海马,垂体,颞叶,小脑和下丘脑。对于颈椎病例,唾液腺,喉,口腔,食道,下颌骨,肺和臂丛具有轮廓。对于胸椎和腰骶脊柱,脊柱和骶骨囊具有轮廓。OAR轮廓被扩展用于设置不确定性和器官运动,并且使用这些体积进行计划。视神经和视交叉约束最大62Gy,脑干最大67Gy到前表面,55Gy到中心,50Gy到后表面,60Gy最大到耳蜗,45Gy最大到垂体,45Gymax至脊髓,颞叶/小脑<处方剂量的10%。对于颈椎病例,唾液腺,喉,口腔,食道,下颌骨,肺和臂丛具有轮廓。对于胸椎和腰骶脊柱,脊柱和骶骨囊具有轮廓。OAR轮廓被扩展用于设置不确定性和器官运动,并且使用这些体积进行计划。视神经和视交叉约束最大62Gy,脑干最大67Gy到前表面,55Gy到中心,50Gy到后表面,60Gy最大到耳蜗,45Gy最大到垂体,45Gymax至脊髓,颞叶/小脑<处方剂量的10%。对于颈椎病例,唾液腺,喉,口腔,食道,下颌骨,肺和臂丛具有轮廓。对于胸椎和腰骶脊柱,脊柱和骶骨囊具有轮廓。OAR轮廓被扩展用于设置不确定性和器官运动,并且使用这些体积进行计划。视神经和视交叉约束最大62Gy,脑干最大67Gy到前表面,55Gy到中心,50Gy到后表面,60Gy最大到耳蜗,45Gy最大到垂体,45Gymax至脊髓,颞叶/小脑<处方剂量的10%。OAR轮廓被扩展用于设置不确定性和器官运动,并且使用这些体积进行计划。视神经和视交叉约束最大62Gy,脑干最大67Gy到前表面,55Gy到中心,50Gy到后表面,60Gy最大到耳蜗,45Gy最大到垂体,45Gymax至脊髓,颞叶/小脑<处方剂量的10%。OAR轮廓被扩展用于设置不确定性和器官运动,并且使用这些体积进行计划。视神经和视交叉约束最大62Gy,脑干最大67Gy到前表面,55Gy到中心,50Gy到后表面,60Gy最大到耳蜗,45Gy最大到垂体,45Gymax至脊髓,颞叶/小脑<处方剂量的10%。
对于脊索瘤,处方剂量为72至79.2Gy(放射生物学等效剂量[RBE]),在1.8Gy/fx下为40至44个级分。假设质子的RBE为光子的1.1。对于软骨肉瘤,处方剂量为70.2至73.8Gy(RBE),在49至41分数,1.8Gy/fx下。如果组合计划改善了总体剂量测定,则考虑并选择使用PRT和强度调制放射治疗(IMRT)的组合计划。剂量规格包括98%的CTV必须由95%的处方剂量覆盖,100%的GTV应该接受≥97%的处方剂量。1%的偏差被认为是可接受的。允许顺序增强,但不使用每分数更高的剂量同时进行现场增强。
在治疗期间每周评估生活质量(QOL)和疲劳,并且在用癌症治疗功能评估-脑(FACTBr)和简要疲劳清单(BFI)问卷治疗后每3个月评估一次。患者在前3年每3个月进行一次MRI或CT检查,然后在第4和第5年每6个月进行一次。
2010年至2014年,20名患有病理证实的非转移性脊索瘤或软骨肉瘤的成年患者参加了该研究.17名患者接受了PRT辅助治疗,2名患者单独接受了确定性PRT,1名患者接受了复发性疾病的PRT。中位剂量为73.8Gy(RBE)(范围,68.4-79.2Gy)。10例患者采用双散射治疗;从2013年开始,所有患者均接受铅笔束扫描治疗。6例患者仅接受PRT治疗(n=6)和14具有PRT/IMRT的组合,具有双散射或笔形束扫描技术。12名患者(60%)接受连续加强剂量的放疗;其余部分接受全剂量至初始目标体积。在20名患者(10名女性)中,10名患有颅底脊索瘤,5名患有骶骨脊索瘤,3名颈椎脊索瘤,以及2名颅底软骨肉瘤(均为2级)。中位年龄为57岁(范围38-83),颅底病变的中位治疗前病变大小为4.1cm(范围为1.4-7.7),骶骨/脊柱病变为6.5cm(范围为1.5-15)。在转诊时,百分之八十的人有正面的利润或严重的疾病。
无治疗延迟≥10天且急性3级毒性率<20%的主要可行性终点得到满足。有两种急性3级毒性(均为疲劳)。12名患者(60%)注意到急性2级毒性,其中10名患者≥2级疲劳(50%)。5例患者出现急性2级放射性皮炎(25%);4名患者在治疗部位出现急性2级疼痛(20%);3名患者出现急性2级头痛(15%);两个人有2级口干症;每个人都患有吞咽困难,厌食症,口腔粘膜炎和鹅口疮。由于毒性,没有患者需要非计划的治疗中断。
基线时FACT-Br检查的患者报告的QOL评分中位数为67.5。治疗结束时FACT-Br检查患者报告的QOL无显着差异,中位数评分为69.5(略有改善)。没有足够的完成调查结果来报告以后的QOL结果。在BFI评估疲劳(0=无疲劳和10=极度疲劳)时,中位疲劳评分为1.6(范围,0-8.6)。治疗结束时,中位BFI评分为1.1(范围0.4-5.7),总体疲劳评分略有改善。10名患者报告在转发结束时他们的疲劳有所改善。
中位诊所随访时间为37个月(范围10-69个月)。所有患者在最后一次随访时均存活。四例局部失败,局部失败的中位时间为43个月(范围12-62个月)。2年和3年的局部控制分别为95%(95%CI,90-99%)和86%(95%CI,77-96%)。在这四名患者中,三名患者使用辅助放射治疗残余脊索瘤治疗残余疾病,另一名患者使用明确的RT治疗颈椎脊索瘤。其中一名患者的颅底脊索瘤术前测量为4.9cm,接受79.2Gy的质子治疗,GTV测量为34cc,然后在室外反复54个月后复发。另一名患有颅底脊索瘤的患者术前测量为2.7厘米,接受72Gy治疗,并计划接种一个7.7cc的GTV,在转诊后12个月失败。第三名患者的肿瘤术前测量为3.8cm,并且在接受光子/质子计划的组合光谱/质子计划后测量为4.6cc的GTV处理为68.4Gy,然后在室温下62个月后失败。测量4.8cm的C4-C6颈椎病变在活组织检查后用确定的RT治疗至75.6Gy,测量为27的GTV。RT后32个月出现局部进展3cc。发生局部复发的4名患者的中位肿瘤体积为17.5cc(范围,4.6-34cc)。第五名患有15cm骶尾部脊索瘤的患者在完成术后放疗后2个月出现远处转移。2年和3年无进展生存率分别为90%(95%CI,83-97)和81%(95%CI,70-90)。
一名患者(5%)报告用双散射/IMRT治疗晚期≥3级毒性。该患者同时发生3级骨质疏松症和鼻内颈动脉爆裂。用质子/光子组合计划将患者以每分数1.8Gy的70.2Gy治疗至颅底。骨质疏松症的区域在PTV内的右翼,蝶窦和斜坡内并且接受全剂量。最大点剂量超过77.0Gy。右侧海绵窦的最大剂量估计为77.3Gy,发生在光束范围的末端。除了高剂量辐射外,这种情况的其他风险因素还包括患者长期使用类固醇,营养不良,该地区多次手术以及II型糖尿病。她成功栓塞右颈内动脉。有2例晚期2级放射性脑坏死,1例2级厌食,1例2级骶骨疼痛,1例2级疲劳。没有脑干或视神经结构损伤。迄今为止,对于用IMRT/质子组合治疗的患者与单独使用质子治疗的患者或使用双散射治疗组与PBS计划治疗的患者相比,急性或晚期毒性没有显着差异。
脊索瘤和软骨肉瘤是局部侵袭性肿瘤,其中完整的手术切除是治疗的基石。考虑到神经系统受损和患者QOL受损的风险,边缘阴性切除可能是一个挑战,特别是在头骨基部。放射疗法通常作为辅助治疗用于具有接近或阳性边缘的患者,或作为无法切除的疾病患者的确定疗法,并且其使用得到国家综合癌症网络(NCCN)的认可。多个追溯系列都显示出改善的局部控制和无病生存通过加入放疗骶骨和颅底脊索瘤。复发的464例头颅脊索瘤的荟萃分析,减少在谁收到了综合治疗与手术和RT患者注意。因为脊索瘤和软骨肉瘤,相对辐射抗性的放疗剂量递增是必需的,这增加了治疗相关的毒性的风险。
鉴于治疗脊索瘤/软骨肉瘤需要高剂量的放射治疗以及从这种高剂量治疗到颅底或骶骨基部的严重毒性的风险,PRT可以在很少或没有的情况下向靶标提供高剂量的放射治疗对于这些罕见的肿瘤,剂量远远超过靶标,已成为特别有吸引力的治疗选择。PRT,无论是单独给药还是与光子疗法联合使用,都与当地控制率相关,范围从62%到82%。
在我们的试验中,PRT可行性的主要终点得到了满足。局部控制在3年时非常好,达到86%,与之前的文献一致。不良事件也与先前的文献保持一致。没有急性3级或更高的不良事件。有两个晚期3级不良事件,均发生在同一患者中。只有一名患者出现了骨质疏松症,这是颅底高剂量放射治疗更令人担忧的并发症之一。在最后一次随访中没有患有脑干损伤的患者。此外,对于对骶骨进行高剂量放射治疗的患者,没有明显的晚期胃肠道副作用,这表明PRT有助于安全剂量升级至肿瘤,剂量>70Gy,不超过相邻肠道的最大耐受剂量,可低至54Gy。患者报告的QOL评分和患者报告的疲劳评分从治疗开始到结束没有显着变化,表明治疗对患者的耐受性相当好。
本研究的优势在于其前瞻性设计,患者报告结果和生活质量数据,现代质子治疗计划和分娩以及现代剂量递增,中位处方剂量高于之前的许多回顾性研究。该研究还证明了组合质子/IMRT计划的潜在益处,如果发现组合计划具有改进的剂量测定,则可以利用每种方式的各自优势。特别是,组合计划的使用被认为有助于将关键结构的剂量保持在安全限度内,结合IMRT更大的保形性来塑造脑干和其他关键结构周围的剂量,同时减轻范围的潜在风险质子的不确定性导致远端光束边缘处过量的剂量沉积。
这项研究有几个局限性。局限性包括患者群体的相对较小的尺寸,肿瘤部位和组织学的异质性以及缺乏比较臂。虽然该试验确实登记了软骨肉瘤病例,但仅招募了两名软骨肉瘤受试者且两者均未复发。需要进一步的随访以确认长期疗效和发病率。该研究还包括使用双散射PRT治疗的患者以及较新的笔形束扫描技术。我们目前使用具有稳健优化的笔形束扫描的范例可能与甚至更低的不良事件率相关联。
在这项剂量递增的PRT的前瞻性研究中,我们发现质子治疗对于脊索瘤/软骨肉瘤是可行的,具有有利的局部控制,存活和毒性。需要进一步的随访以确认长期疗效/发病率。
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