骨外粘液样软骨肉瘤是一种罕见的肉瘤亚型，影响中老年人的软组织和骨骼。它的诊断可能具有挑战性，鉴别诊断包括各种间充质肿瘤。骨外粘液样软骨肉瘤的分化线一直存在争议，但最近的证据表明神经内分泌表型。INSM1是锌指转录因子，其在神经内分泌分化中起关键作用，并且已被提出作为神经内分泌癌的有希望的免疫组织化学标记物。本研究的目的是确定骨骼肌粘液样软骨肉瘤中INSM1表达的流行情况，并了解其在肉瘤诊断中的意义。对31NR4A3的代表性切片进行了免疫染色重排骨外肌粘液软骨肉瘤和187组织学模拟。在至少5％的肿瘤细胞中中等或更高强度的核染色被认为是阳性的。31例骨外粘液样软骨肉瘤中有28例INSM1阳性，为神经内分泌分化提供了有力证据。在17例中染色是弥漫性的，大多数免疫阳性肿瘤至少表现出局灶性强表达。INSM1染色程度与细胞形态学，突触素表达或融合类型无关。相反，INSM1表达在187个其他间充质肿瘤中为94％是阴性的。INSM1阳性模拟物包括一小部分脊索瘤，软组织肌上皮瘤，骨化纤维粘液样瘤和尤文肉瘤，以及其他肿瘤类型。这些病例中的大多数显示在小于25％的肿瘤细胞中标记。虽然不是完全敏感或特异性，但当分子遗传通路受限时，INSM1可能成为诊断骨骼外粘液样软骨肉瘤的潜在标志物。
　　 影响成人的深部软组织，主要发生在生命的第4至第7个十年，男性占优势的约2：1。有关骨骼中原发性肿瘤的罕见实例已有详细记载。组织学上，骨骼外粘液样软骨肉瘤是一种多结节生长，由轻度粘性纺锤体组成上皮样细胞，排列成大量粘液样基质中的索，股，假性腺或簇状。肿瘤细胞具有均匀的细胞核和深度嗜酸性细胞质。组织学变异包括可能表现出不明显的粘蛋白和横纹肌样细胞学的细胞变体。外粘液样软骨窝藏在例，其中涉及创建的整个编码序列的融合体的95％以上的特定的复发性染色体易位NR4A3。手术切除是主要的治疗方法，肿瘤遵循相对旷日持久的临床过程，具有晚期复发和远处转移的倾向。根据多变量分析，年龄较大，肿瘤大小和近端位置与较差的生存率相关，而组织学因素对肿瘤行为没有显着影响。一些组织学和分子的参数可以根据单变量分析预测的行为。
　　 骨外类粘液性脂肪肉瘤的谱系一直存在争议。许多由脊索肉瘤或软组织软骨肉瘤的名称报道的肿瘤在文献中被重新分类为骨外粘液样软骨肉瘤，作为软骨肉瘤的不同形式。这个肉瘤的软骨细胞性质被认为是由软骨素-4和6-硫酸盐丰富细胞外粘蛋白，S100蛋白表达和超微结构的相似之处成软骨细胞的支持。这些发现已被认为对软骨分化的特异性不足，实际上，骨骼外粘液样软骨肉瘤的细胞外基质大多缺乏II型和X型胶原，只有特殊的真正透明软骨形成。而不是建议的神经内分泌/神经分化。镜下，膜结合的致密核心颗粒，与神经分泌颗粒兼容，免疫组化，骨外粘液样软骨肉瘤是用于与范围的22-87％突触素可变阳性。其它标志物阳性性暗示神经内分泌/神经分化的包括：嗜铬粒蛋白A，PGP9.5，微管相关蛋白2，III类B-微管蛋白，和外周蛋白。这些标记中的一些并非专门针对神经内分泌/神经谱系。目前的WHO分类并未将骨外粘液样软骨肉瘤视为软骨或神经谱系，而是将这种恶性肿瘤归类于不确定分化的肿瘤部分。
　　 骨骼外粘液样软骨肉瘤的诊断可能具有挑战性。组织学谱很宽，并且越来越多地使用针刺活检可能无法捕获特征模式。软组织肿瘤的最新分类方案已经确认了若干新特点组织模仿，如肌上皮肿瘤和CIC-rearranged肉瘤。鉴别诊断包括粘液样肿瘤和一些良性和恶性的圆形细胞肿瘤，准确的诊断对于适当的治疗至关重要。涉及NR4A3的特异性融合基因的分子检测可能是最有效的诊断方法。这种方法需要成本，劳动力和专业知识，并且只能在大型医疗中心使用;免疫组织化学有望成为一种实际的替代品。自从这种肉瘤被认为是一种软骨肉瘤的时代以来，S100蛋白一直是传统的标记物。它有一个显着差的灵敏度，特异性低，而且经常只有污渍灶性，具有弱强度，即使它是正的。突触素染色被认为是特征性的，但报道的反应性频率变化很大，并且其特异性尚未系统地测试。
　　 INSM1是锌指转录因子，首先使用人胰岛素瘤组织减影文库进行鉴定。INSM1起着胰腺和胃肠道神经内分泌细胞，肾上腺髓质，和神经元祖细胞的发育和分化中起关键作用。INSM1的表达是在显影神经内分泌，而它是在正常成人组织中的限制。使用针对INSM1的单克隆抗体的免疫组织化学研究表明，大多数神经内分泌细胞是阳性标记的，例如胃肠道，胰腺，支气管肺和肾上腺髓质组织中的那些，而非神经内分泌细胞是阴性的。INSM1表达也已经在人类肿瘤中低和高档次的非parathyroidal神经内分泌/神经上皮肿瘤的93-98％的测试，与表达。INSM1已经具体胸和妇科病理的上下文测试并且正在出现作为高度敏感和特异性的神经内分泌标记物，其可以胜过常规三联症突触素，嗜铬粒蛋白A和CD56。INSM1表达从未在肉瘤进行了测试，除了原始神经外胚层肿瘤的两种情况。由于在外粘液样软骨和INSM1在这样一个分化的重要作用，以潜在的神经内分泌，海外医疗网研究人员的目的是确定（1）是否INSM1于外粘液样软骨表示，（2）如果发现可能有帮助在诊断。
　　 医院的病理档案中检索出31例骨外粘液样软骨肉瘤。通过形态学检查，常规免疫组织化学和分子检测确认所有病例的诊断。先前通过荧光原位杂交证实所有31个肿瘤都具有NR4A3重排。所有病例均先前通过FISH检测EWSR1重排状态，24例肿瘤为EWSR1阳性重排，而7个肿瘤为阴性。骨外粘液样软骨肉瘤发生在19名男性和12名女性中，年龄范围为32-86岁。两个肿瘤主要在骨骼中发展，其余的肿瘤来自软组织。选择了187个被认为模仿骨骼外粘液样软骨肉瘤的间充质肿瘤。在选自不相关病例或偶然包括在肿瘤载玻片中的所选成人非肿瘤组织中评估INSM1表达。
　　 在成人非肿瘤组织中，INSM1表达严格局限于胃肠和支气管，胰岛细胞，肾上腺髓质，副神经节，甲状腺C细胞，脑垂体和脊髓中的罕见神经元中的分离的神经内分泌细胞。一个意想不到的发现是淋巴结中一些树突细胞的INSM1反应性最弱。值得注意的是，研究人员没有在大脑，小脑或甲状旁腺中观察到表达INSM1的细胞。研究人员也没有检测到最常见的EMC皮下，肌肉或骨骼中的INSM1阳性细胞。
　　 证据表明，骨骼外粘液样软骨肉瘤有神经内分泌;免疫表型的变异性以及所研究标志物的可疑特异性阻碍了它们的分化线的稳固建立。INSM1是神经内分泌分化的关键转录因子，在31个遗传证实的骨外粘液样软骨肉瘤中有90％表达。在成人非肿瘤组织中限制性INSM1表达支持该染色的特异性，并且本数据在该肉瘤中添加神经内分泌分化的证据。INSM1染色的程度与突触素表达状态没有显着相关性。INSM1已被报告为神经内分泌效应分子的上游调节，神经内分泌分子途径可以以异常的方式在本肉瘤类型来运行。
　　 三个骨外粘液样软骨肉瘤对INSM1无反应。其中一个切除标本先前被酸脱钙。术前活组织检查的重复染色显示局灶性INSM1反应性，这可能表明预分析因子对免疫反应性的一些贡献。骨外粘液样软骨肉瘤通常是大的，高度粘液样和出血性的，因此可能会长时间固定以促进肉眼出血。INSM1染色仅在39％的阳性病例中是局灶性的，但这可能如何影响活检解释中的染色值仍不清楚。这是因为活检更容易被适当地固定，并且一些对INSM1呈局部阳性的肿瘤显示出散布的反应性，这可以在小样本中容易地检测到。队列包括三个针活检标本，均显示INSM1的阳性。INSM1染色的一个缺点是在大多数肿瘤切片中缺乏内部阳性对照，因为其表达在正常成人组织中是有限的。
　　 在大多数其他测试的间充质模拟物中不存在INSM1表达，这表明其作为诊断生物标志物的潜力。染色不是完全特异性的，并且特别关注的是INSM1在最小的亚组肿瘤实体中表达，其最恰当地模拟骨外粘液样软骨肉瘤。这些包括5％的肌上皮肿瘤和30％的骨化纤维粘液样肿瘤，NR4A3在某些情况下可能需要进行测试。这些肿瘤中的INSM1表达受到限制，并且仅一个肿瘤显示出弥漫性反应性。唯一的INSM1阳性肌上皮肿瘤是一种非粘液样恶性肌上皮瘤，弥漫性表达细胞角蛋白，并在10％的细胞中表现出中度INSM1表达。所述骨外粘液样软骨肉瘤的无表达研究了细胞角蛋白，和以前的研究角蛋白表达，的非常罕见发生不象肌上皮瘤大于90％。许多骨化性纤维粘液样肿瘤表现出成熟的骨形成。它们通常纤维粘液样有时透明质量的基质不同于骨骼外粘液样软骨肉瘤的纯粘液样基质特性。骨化纤维粘液样肿瘤在大约40％的病例中表达结蛋白，这是与骨骼外粘液样软骨肉瘤不相容的表型。
　　 INSM1在骨外粘液样软骨肉瘤中上调的机制尚不清楚。这些肉瘤的病原体融合蛋白由具有DNA结合结构域的NR4A3的完整氨基酸序列组成。EWSR1-NR4A3是一种高度有效的转录激活，通过激活特定的基因其致癌作用。实际的下游融合目标和肿瘤发生的详细机制尚不完全清楚。之前提出的一些目标包括过氧化物酶体增殖物激活受体Y和血清和糖皮质激素调节激酶1，数据可能暗示INSM1是另一个目标。
　　 微阵列分析中已经记录了骨外粘液样软骨肉瘤中的INSM1基因表达，但是从未预期它是有前途的生物标志物。INSM1在10个骨骼外粘液样软骨肉瘤中与5个其他类型的肉瘤差异性上调，但这不包括在微阵列显着性分析中的前112个基因。使用三个骨外粘液样软骨肉瘤和五种其他类型的肉瘤，INSM1在骨外粘液样软骨肉瘤中差异表达，但这无统计学意义经过统计调整。骨外粘液样软骨肉瘤和单个粘液样脂肪肉瘤进行了比较，具有INSM1不包括在差异表达的前35个基因中。基于蛋白质的结果与公布的基因表达数据之间的这种明显的不一致可能与转录后调节，抗体特征，抗体可用性和研究背景有关。在前两个大型研究中，没有一个是基于组织学背景选择的对照肉瘤类型，并且本研究中包括的大多数模拟物未进行测试。
　　 INSM1经常在骨外粘液样软骨肉瘤中表达，这为疑似神经内分泌/神经分化增加了证据。还发现INSM1是该肿瘤的潜在诊断生物标志物。一小部分骨外粘液样软骨肉瘤对INSM1呈阴性，少数其他间充质肿瘤呈阳性。在适当的组织学背景下，弥漫性和至少中度的INSM1阳性对于骨外粘液样软骨肉瘤似乎是特异性的。研究扩展了INSM1染色在神经内分泌癌之外的效用，并表明其在分子遗传通路受限时在肉瘤诊断中的重要性。