原发性骨肿瘤是恶性肿瘤的罕见和异质性组。在欧洲，骨肉瘤最为常见，估计发病率平均为每年每100,000例0.2-0.3例。它主要发生在青少年和年轻人中，但也见于老年患者，通常与先前的放疗或Paget病有关。软骨肉瘤是成人中最常见的骨肉瘤，平均发病率为每年每100,000例0.2例。它通常具有侵略性的局部行为，但很少转移，尽管在某些情况下也可以看到更具侵略性的形式。脊索瘤是一种非常罕见的骨原发性肿瘤，具有浸润性局部行为和转移潜能，主要发生在多个局部复发之后。骨巨细胞瘤是一种罕见的肿瘤，主要影响年轻人。尽管通常被认为是良性的，在某些情况下，它可能转移和遭受恶性转化。最后，尤因肉瘤是儿童和青少年的肿瘤，由于其特定的生物学，临床和治疗特征，将成为另一指南的重点。由于骨肿瘤的复杂性和稀有性，西班牙肉瘤研究小组决定制定此临床指南，旨在提供实用建议，以帮助临床决策过程并改善骨肉瘤患者的预后。骨肿瘤的诊断和治疗需要多学科的方法，至少要包括病理学家，放射学家，外科医生以及放射和医学肿瘤学家。有大量证据表明，尽早识别并转介到提供多学科诊断和治疗方法并每年处理大量病例的专家中心，可以改善骨肿瘤患者的预后。因此，理想情况下，从怀疑骨肉瘤开始就应该进行集中转诊。
　　 这些准则是由涉及骨肿瘤诊断和治疗的不同领域的多学科专家小组制定的。在PubMed数据库中对已发表文章进行了书目搜索。在面对面的共识会议上，一位专家向整个小组介绍了每个部分，以讨论和达成共识。小组采用了美国临床肿瘤学会的证据。解决任何可疑骨病变的最初方法必须是在两个正交平面上拍摄X光平片。尽管使用了诸如磁共振成像等更先进的成像技术，但平片仍继续在骨肿瘤的诊断过程中提供典型要素。MRI是下一步的成像步骤，可同时进行更窄的鉴别诊断和局部分期。成像协议应在轴向平面和矢状或冠状平面中包含序列T1-Spin-Echo和T2-Fast-SE加权图像，并带有化学脂肪抑制。短TI反转恢复序列还可以提供良好的T2对比度，因此当在至少一个平面中存在磁化伪影时，建议使用它们。
　　 MRI还是进行原发性骨肿瘤局部分期的主要工具，在进行任何治疗之前，应记住一些重要的规则：在过程中的某一点必须包括两侧的两个关节在冠状平面内的肿瘤；应特别注意任何骨phy或关节的侵犯，特别是在没有骨closure闭合的年轻患者中；STIR序列不应用于测量肿瘤的扩展，因为它们会导致髓内和软组织的高估；希望每次MRI的随访都使用相同的协议，因为这样可以更好地比较它们。在骨肿瘤的诊断和评估中使用static对比增强剂或动态）存在争议，但它具有两个潜在的优势：可以适当地规划活检途径，避免坏死，出血或低度肉瘤区域，可以监测对化学疗法的反应。CE-MRI研究需要轴向或冠状的T1-SEWI对比，并带有脂肪抑制序列，并且对比后也要相同。新的MR扩散加权图像已越来越多地用于骨肉瘤的评估，分期和随访中。
　　 MR-DWI和DCE-MRI均未显示出可用于诊断的益处，但有证据表明，将其用于新辅助疗法的反应评估，肿瘤分期和随访以及寻找除肺以外的局部复发或转移灶。为了充分利用这些程序，应该在基础协议时执行它们。原发性骨肿瘤的计算机断层扫描并非始终是诊断所必需的，但在某些情况下，CT可以帮助评估骨基质或钙化，特别是当怀疑软骨样肿瘤或脊索瘤时。此外，CT对于计划在骨盆或脊柱等复杂区域进行手术计划可能具有重要的价值。
　　 脊索瘤影响颅底，脊柱和sa尾骨区域，后者占病例的50％。常见的图像是具有软组织肿块和瘤内钙化的破坏性病变。延伸至相邻椎体是常见的，以及跨across关节延伸。MRI通常显示低至中等的T1-SEWI信号，有时由于出血和高蛋白含量而出现高信号强度区域。在T2-SEWI上，它显示出异质的高信号强度质量，具有分叶的外观和交叉图案。CT显示具有软组织肿块的破坏性溶解性病变，但MRI是首选。有时，CT可以帮助将溶解性小脊索瘤与先前在MRI上发现的细小硬化或良性脊索病变的正常外观区分开。与软骨肉瘤的区分可能很困难，尤其是在颅底。
　　 活检的目的是获得诊断性组织，同时将发病率降至最低，限制潜在的肿瘤扩散并避免对未来治疗的干扰。一旦进行了其他诊断成像程序，就必须在专门的中心进行可疑骨肉瘤的活检。组织采样继发的变化可能会干扰解剖边界，肿瘤MRI信号和放射性核素的吸收，从而使手术计划或治疗反应评估更具挑战性。有两种类型的活检程序：切开性活检和经皮成像引导的芯针活检。不建议将细针穿刺活检作为可疑的肌肉骨骼肉瘤的第一种方法。当由专业的肿瘤科医生或外骨骼肌肉放射科医生进行手术时，OB和CNB都同样有效，它们都被整合到一个多学科的肉瘤小组中。一些优势使CNB成为首选技术。CNB可以在局部麻醉下在门诊进行。它具有较少的术后并发症，价格便宜，并且可以通过成像以更具侵略性的方式选择肿瘤区域。必须与肿瘤外科医生一起仔细规划活检路线，以确保在手术治疗期间将活检道整体撤出。作为一般规则，当进行CNB手术以确保在计划的手术中获得最佳结果时，应考虑一些解剖和隔室边界。只要可能，至少三个样本足以优化CNB的诊断率。
　　 海外医疗网研究人员建议使用同轴芯活检针，因为它们可以在单个肿瘤方法中允许多个样本，从而使CNB更容易，更快，更安全。当骨肿瘤与软组织肿块相关联时，仅对软组织块进行取样可能会更容易，但可能给病理学家增加一些诊断上的困难，通常可以通过充分的放射学-病理学相关性来解决这些困难。与CNB相比，OB允许组织更大的样本，但更耗时且需要全身或局部麻醉，且肿瘤播种率和手术后并发症发生率更高。应尽可能将其与术中冷冻切片结合使用，以确保获得诊断材料。重要的是要避免任何横向切口，并采取谨慎的手术技术以防止应被视为已被污染的手术后血肿。
　　 要诊断出骨肿瘤，必须具有最相关的临床和放射学信息。如果样本的大小或代表性不足以做出诊断，则必须进行新的活检。样品必须在取出后半小时内新鲜发送到实验室，以保持核酸的完整性。该程序允许在福尔马林固定和脱钙之前，将特异性结合剂用于组织化学或电子显微镜研究，微生物培养或细胞遗传学研究。由于脱钙程序可能会对抗原性和DNA质量产生负面影响，因此建议使用EDTA或甲酸试剂对骨骼活检样品进行脱钙。只要可能，只要不干扰诊断，建议冷冻并保存肿瘤组织的片段，以进行分子遗传学研究和肿瘤生物库，并在载玻片上获取细胞学印记以进行细胞遗传学研究。
　　 苏木精-伊红染色玻片的显微镜检查以及临床和放射学数据的整合仍是诊断骨肿瘤的基础。建议使用世界卫生组织分类系统，该系统应结合形态和遗传数据，并为诊断骨肿瘤提供统一的分类和术语。在某些情况下，需要使用其他技术来进行明确的诊断。诊断骨肿瘤的遗传学和分子学研究表明：异常的形态变异，具有常规形态但临床病理表现不正常的肿瘤，可作为对靶向疗法的反应预测指标，并符合纳入临床试验的标准。
　　 脊索瘤被分类为中级肿瘤，具有分叶状结构，其特征在于互连的液状细胞或上皮样细胞在显着的类胶质基质中相互连接，有丝分裂活性极低。脊索瘤可表现为“软骨样拟似”基质，或罕见的是高级梭形细胞或多形性肉瘤。后者通常以与软组织肉瘤相同的方式处理。在免疫组织化学上，脊索瘤共表达S100蛋白和上皮标志物。布罗奇里是脊索瘤的更特异标志物，尽管它在去分化成分中丢失。CNB的病理报告应包括组织学类型和等级，以及辅助研究的结果。与软组织肉瘤不同，基于分化程度，有丝分裂指数和坏死百分比的分级系统尚未被证明对骨肉瘤有用，并且组织学类型本身决定了组织学等级，但在软骨肉瘤中除外，其中上述组织学参数仍然用于建立组织学等级。
　　 骨肉瘤是青少年和年轻人中最常见的原发性恶性骨肿瘤，尽管在老年患者中发病率第二高。大多数骨肉瘤是高级别的，需要多模式治疗，主要是化学疗法和手术。低度骨肉瘤不需要化疗，但是如果切除的肿瘤的组织学检查显示高等级区域，则应建议化疗。在骨膜和颅面骨肉瘤中新辅助化疗的适应症尚有争议，但可以考虑使用。辅助放疗也可能在颅面定位中起一定作用，因为难以实现宽切缘。有几种生物标志物与高级骨肉瘤的预后相关，例如P-糖蛋白，Her2，TP53突变和胰岛素样生长因子结合蛋白3，但均未经过前瞻性验证和证实。它们不是经常在临床实践中用。
　　 以下建议用于治疗高级骨肉瘤。该肿瘤被认为是系统性疾病，在诊断出局灶性肿瘤后极有可能发生亚临床转移。此外，约有20％的患者被诊断出患有播散性疾病，尽管预后较差，但仍可能治愈。如果疾病得以传播，则长期总生存率从局部疾病的大约60-70％降低到20-30％。在1980年代，发表了两项关于骨肉瘤患者的随机研究结果，显示辅助多化学疗法可显着改善OS。由于这些结果，绝对推荐在高度骨肉瘤中使用辅助化疗。尽管通常建议在手术前开始化疗，但尚未显示出新辅助治疗优于辅助治疗，并且两种选择都被认为是有效的。但是，新辅助治疗具有显着的优势，因为它可以在体内测试肿瘤对化疗的敏感性，并可以促进手术切除。在组织学诊断和分期后，应尽快进行新辅助化疗。化疗与手术之间的间隔以及手术与恢复化疗之间的间隔不应超过3-4周。较长的延误时间可能会影响无病生存期和OS。在出现转移性疾病的患者中，切除转移的长期生存率高于未转移的长期生存率。新辅助化疗后，最好在原发肿瘤手术后进行转移切除。
　　 肿瘤的局部控制必须是主要的治疗问题，功能结果是次要目的。肿瘤的位置，范围和患者的功能优先级决定了精确的手术技术。通过肢体抢救手术或截肢可以实现局部控制。如果在手术切缘阴性后可以实现合理的功能结局，则最好采用肢体挽救手术。保肢手术分两个步骤：肿瘤切除以及骨骼和软组织重建。在某些情况下，可以进行根治性手术，并且为了保存肢体而切除不可能达到负切缘或功能上可行的肢体时，应考虑截肢。肢体抢救的障碍包括活检切口放置不当，主要血管受累，主要运动神经包扎或受累骨的病理性骨折。然而，每一个指示应个体逐案。切口必须始终沿着包含肿瘤的解剖腔室的主轴进行，并且必须包括整个活检通道，但是仍然有关于经皮束道的争论。边缘由最接近解剖部分的边缘定义。手术切除可分为病变内，边缘，广泛和根治性。只有广泛或根治性切除才被认为适合于高度肉瘤。根据解剖部位和受累骨的程度，可进行三种类型的骨切除术：cal间，关节内和关节外。当肿瘤沿着关节囊或韧带结构延伸或侵入关节时，需要切除整个关节，定义为关节外切除。对于软组织切除，必须确定解剖学障碍，如果这些障碍被浸润，则应与肿瘤一并切除其下层结构。
　　 肢体挽救手术的几种重建方法是可行的，并取决于切除的类型。可以通过结构同种异体移植物，金属内假体，它们的组合或两者和自体移植物实现重建。结构同种异体移植物有两种类型，inter间和骨关节。同种异体移植重建的主要优势是骨储备的恢复。cal间同种异体重建往往比骨关节移植表现更好。cal间同种异体移植是在cal间切除后进行的，这是重建这种类型骨切除术的关键指征。关节内切除后，同种异体移植物可以是骨关节。但是，结果不如cal行重建，因为关节可能不稳定。这些重建可以通过用同种异体骨替换骨骼，然后用全关节置换术或模块化肿瘤修复术代替关节来实现。与金属假体相比，同种异体移植有一些缺点。同种异体移植必须固定在宿主骨骼上并使其愈合，因此必须长期保护它们免于承重。此外，不愈合和骨折可能导致同种异体移植失败。模块化肿瘤假体允许组装必要的骨替代物，以匹配患者的大小和切除的骨量。假体可以固定或不固定。对于年轻的患者，不粘骨术是优选的，但是哪种固定方法更好。并发症可能包括松动，零件磨损，断裂和僵硬。假体是一种可靠的重建方法，因为它具有可靠的良好结局，并且避免了高级别肉瘤中恢复化疗的延迟。
　　 标准辅助治疗应继续使用新辅助治疗中使用的相同药物。在对新辅助治疗反应不良的患者中评估化疗方案修改的研究结果一直存在争议。最近，已经发表了评估该问题的III期临床试验的结果，但由于毒性增加而不改善DFS，不支持不良反应者在术后化疗中加入异环磷酰胺和依托泊苷。因此，目前尚无证据支持对反应较差的患者进行手术后化疗方案的修改。根据一项包括30岁以下患者的III期试验的结果，在手术后的MAP方案中加用mifamurtide可使6年的OS改善，而DFS却没有统计学上的显着改善。该药物已在欧洲批准，但在美国未获批准，可用于辅助治疗30岁以下患有局部疾病的患者。
　　 尽管通常将其视为放射线肿瘤，但新的高度先进的技术允许向骨肉瘤患者提供更高的辐射剂量，同时减少对关键正常组织的剂量。这些技术可能会扩大适应症，并且特别适合在挑战性的轴向部位中的病变。放射治疗可以作为无法切除的肿瘤的根治性治疗，在切缘阳性时可以作为辅助治疗，也可以作为对症状转移的缓解。一些化疗药物似乎可以增强放疗的有效性。对于某些患者，化学疗法联合照射可能产生长期反应。术后放疗的剂量在45至50Gy之间变化，但切缘阳性的患者应接受66至68Gy的剂量治疗。对于严重残留疾病或无法手术的骨肉瘤，剂量应为74-76Gy。
　　 约30–40％的局部疾病患者会复发，而80％的转移性疾病患者会复发。转移最频繁的部位是肺。在没有其他内脏和骨转移的情况下，使用外科手术±化学疗法可以治愈该病。尽管局部复发的预后较差，但其手术方法与局部疾病相同。患有无法切除的疾病的患者可能会受益于放射治疗。局部复发后的化学疗法不是标准治疗。复发转移性骨肉瘤的治疗取决于转移的范围。如果疾病可能被切除，则初始方法应为手术。转移的完全切除已经与较长的OS，而不是仅在第一而且在随后的复发。二线化疗的作用尚不明确。在一个系列中，对于无法切除的疾病或不完全手术切除的患者，化疗的使用与更长的OS有关，但是在完全手术后获益尚不明确。肺结节多于两个的患者亚组。在先前提到的另一项研究中，不完全切除患者的化疗获益也更高。因此，对于没有完全可切除的疾病的患者，建议进行化学疗法，在转移完全清除后，尽管有争议，但仍是一种选择。
　　 化疗方案的选择将取决于无治疗间隔和患者接受的初始治疗。如果患者以前接受过MAP计划，则推荐的治疗方法包括异环磷酰胺和依托泊苷的组合所述剂量的卡铂。如果患者未因局部疾病而接受甲氨蝶呤治疗，则HDMTX是另一种可能的选择。II期研究表明，在多药治疗的患者中，使用以下药物或药物组合可能具有轻度疗效：多西他赛–吉西他滨，环磷酰胺–拓扑替康或索拉非尼。因此，这些治疗可能是选定的顺铂，阿霉素，HDMTX，异环磷酰胺和依托泊苷后进行性疾病患者的一种选择，因为他们没有该适应症的监管批准。必须避免肿瘤破裂，因为它会导致局部区域复发的高风险。肿瘤位置是定义原发肿瘤治疗方法中最重要的变量。对于骨脊索瘤，当肿瘤起源于S3或以下时，绝对应该首选手术治疗，特别是如果可以保留S2根，因为它可能导致一些神经功能恢复。但是，在起源于S3以上的肿瘤中，在颅底或上宫颈道的外科手术切除后可能会发生重要的神经系统后遗症，因此应考虑其他类型的局部治疗以保持功能。
　　 如果切除不可行，则始终应将单纯的放射治疗视为有效的选择。最终放射治疗的适应症包括：不能手术的患者，患者不接受的神经功能缺损或无法切除的疾病。尽管外科手术取得了重大进展，但全in切除术仅可在大约50％的total骨脊索瘤中实现，而脊柱和颅底脊索瘤的发生率要低得多，这意味着不进行全络切除术就很容易复发。在这些情况下，应考虑最大程度的安全的细胞减灭术加大剂量放射治疗。由于复发患者预后较差，通常建议在完全切除的患者中使用辅助放疗，但是，其获益尚有争议。为了实现对脊索瘤的充分控制，在常规分馏中需要高剂量至少74Gy。由于它们靠近关键器官，因此放射治疗必须高度保形，这意味着在避免周围组织的同时将重点放在肿瘤上。质子或光子的大剂量聚焦放射立体定向放射外科手术和IMRT已允许向肿瘤传递更高剂量的放射疗法，同时保留周围结构。强子疗法，大剂量质子或碳离子是脊索瘤治疗的最推荐技术，因为与标准或3D保形光子放射疗法相比，强子疗法可改善剂量构象。与光子不同，光子会在最初依赖于能量的积累区域后成倍地失去能量，而质子-物质相互作用会产生更好的剂量分布。
　　 文献的系统评价分析了七项回顾性研究，包括总共416例质子或质子与光子联合治疗的脊索瘤患者。辐射剂量和时间表在系列之间和系列之间有所不同，但通常总辐射剂量等于或等于70Gy或更高。在46个月的中位随访中，5年局部控制率和OS率分别为69％和80％。来自一项前瞻性研究的数据，该研究检查了质子治疗作为非转移性脊索瘤或CS的辅助治疗或最终治疗的结果，其局部无复发生存率为92％，DFS为87％。质子疗法虽然前景广阔，但与以图像引导的强度调制放射疗法进行光子辐照相比，尚不广泛。用于颅底脊索瘤的IG-IMRT可以提供高剂量，相当于质子疗法的典型剂量，因此可以在无法获得质子或碳离子的情况下使用。
　　 尽管在初始治疗方面已尽了最大努力，但大多数脊索瘤仍会复发或进展。在局部复发的情况下，治疗的选择可以包括手术和放射疗法和全身治疗，平衡发病率和生活质量。局部复发的患者的OS较差，不可能通过任何局部挽救疗法治愈。支持护理应从一开始就纳入治疗。对于患有晚期疾病或无法进行手术和放疗的患者，可以使用全身疗法来减缓肿瘤的进展。由于脊索瘤是一种生长缓慢的疾病，因此经典化学疗法通常无效。例外的可能是高度去分化的脊索瘤，这是一种更具侵略性的亚型，可以使用含有阿霉素和异环磷酰胺的方案。目前尚无批准的用于治疗脊索瘤的药物。迄今为止，在II期临床试验中已对许多靶向药物进行了评估，这些药物具有中等效力，可抑制已知与脊索瘤有关的特定分子及其各自的途径。这些包括PDGFR，EGFR，mTOR的，和VEGF。尽管它们都是有效的选择，但伊马替尼是最常用的药物，因此，研究人员建议首先使用它。在接受伊马替尼治疗的56例晚期脊索瘤患者的II期试验中，有70％的患者病情稳定，中位无进展生存期为9个月。对于无生长和无症状的肿瘤，也可以采用等待观察方法。
　　 为了检测局部复发或转移性疾病，在初始治疗后，根据以下假设进行随访：早期诊断可以导致早期有效治疗，因此可以提高生存率。完成初步治疗后的骨肿瘤患者随访应包括：体格检查，功能评估以及任何重建的可能并发症。原发肿瘤部位的放射学检查：尽管常规横截面成像的作用仍不确定，但X射线和MRI是最常用的工具。目前正在对PET扫描进行调查，但是在其他测试给出令人困惑的信息时，它可以在特定情况下提供帮助。胸部X射线可发现早期肺转移。根据前瞻性数据，CT扫描在检测早期肺转移方面优于胸部X线平片，但OS却无改善。骨闪烁显像：尽管在骨肉瘤中甚至可以通过这种方法检测到肺转移，但仅在怀疑有骨转移时才使用。根据这些疾病的自然史，完成初始治疗后的随访时间间隔频率可以是：前2年每3个月一次。从第二年到第五年每4-6个月一次。第5至10年每12个月一次。稀缺的前瞻性数据并未显示在最初的几年中6个月相对于3个月的间隔没有劣势。对于低度骨肉瘤，随访次数可能较少，但没有给出具体建议。尽管据报道晚复发时间超过10年，但不能确定比此时间更多的监测是有用的。在随访中也必须仔细监测化疗和放疗的长期毒性。诊断后必须特别注意可能会增加至少25年的继发性肿瘤。