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成人转移性骨肉瘤患者 |
法国肉瘤组织设计了这项研究者发起的,非比较性,随机,双盲2期临床试验REGOBONE,作为对四个不同组织学亚型转移性骨癌的平行独立队列的篮子研究,以评估瑞格非尼的活性和安全性。REGOBONE试验是一项信号寻求研究。患者根据疾病组织病理学参加以下队列:骨肉瘤,骨内尤文肉瘤,软骨肉瘤和脊索瘤。在每个平行队列中,患者被随机分配以接受口服瑞格非尼或匹配的安慰剂。骨肉瘤队列的入组率首先完成,而其他三个队列继续累积。
骨肉瘤的治疗选择,特别是在转移性或不可切除的疾病的情况下,是非常稀缺的。在骨肉瘤标准一线治疗失败后,复发患者面临一个具有挑战性的治疗困境。骨肉瘤患者在疾病复发或转移性扩散后预后不良,因此代表严重的未满足的医疗需求。在选择二线化疗或使用研究药物方面没有标准化的治疗选择。在欧洲肿瘤内科学会和国家综合癌症网络骨肉瘤指南中,对于一线化疗后复发性转移性骨肉瘤没有单一的一致认可标准。最活跃的化疗方案高剂量的氨甲喋呤,阿霉素,和顺铂具有或不具有异环磷酰胺或mifamurtide可以消除亚临床转移在一线设置,它很少固化不能切除的骨肉瘤。
regorafenib治疗成人患者转移性骨肉瘤活动的证据,此前化疗失败。基于regorafenib组8周时65%的非进展率与最初随机分配到安慰剂组的0%相比,这项非比较信号寻求研究符合其主要终点。
研究人员选择无进展生存而非客观反应作为主要终点,因为晚期骨肉瘤钙化病变中的肿瘤缩小可能无法准确反映真正的抗肿瘤活性,因为在没有肿瘤缩小的情况下钙化或坏死都可能发生。使用无进展生存作为复发性骨肉瘤2期临床试验中比客观反应更有效和可靠的终点,其中两种疾病进展在任何地点,任何原因的死亡都被视为事件。这种方法已经通过的再分析最近支持8名最近负面儿童癌症组,小儿肿瘤组和儿童肿瘤协作组第二阶段临床试验在过去的10年间,1尽管作者使用的术语无事件生存率什么通常被称为作为无进展生存。有在其上判断试验结果为阳性或阴性无进展生存的最佳持续时间没有达成共识。建议将超过4个月的无进展生存期作为判断可测量转移性或不可切除骨肉瘤患者单臂2期试验阳性结果的指标。根据该建议,瑞格非尼的中位无进展生存期为16周,研究人员的研究提供了regorafenib在这种情况下的活性证据。虽然研究人员在非比较信号寻求研究中没有计算任何p值,但是两个无进展生存曲线之间的差异是有意义的,特别是因为置信区间不重叠。
研究人员在计划本试验时广泛讨论了研究人员的研究设计,并且研究人员尊重这样一个事实,即确定最佳试验设计以寻求新药在晚期骨肉瘤和其他骨肉瘤中的有效性信号是具有挑战性的。骨肉瘤社区的领导者已经提出了不受控制的2期试验,足以确定疗效信号。决定在研究人员的研究中添加一个安慰剂组,以解决选择偏倚可能推动瑞格非尼注意到的结果的批评,而不是进行单臂2期试验,其中无法检查基础假设。安慰剂组仅用于检查登记患者与历史患者系列对标准治疗获得的临床结果的预期之间的结果。研究人员认为这种设计是合理的,并且增加了相信结果显示瑞格非尼在该疾病中具有一定疗效的能力。在该试验中患者从安慰剂到非盲法研究药物的可能性随机化,第2阶段试验更容易为医生,患者和伦理审查委员会所接受,特别是当儿童参加盲法随机安慰剂对照试验时。经常在本研究的前4个月中,两组患者的连续疾病评估也使研究人员能够早期发现进展,并通过提供最初分配到安慰剂组的患者在中枢确诊的疾病进展后与瑞格非尼交叉来快速应答。按照设计进行的这项研究在道德上是合理的,并且完全适合于寻求信号的试验。交叉设计也会影响评估临床效果的能力-如果有的话-总体生存率。扫描的中央审查以相对实时的方式在线完成,以确认在任何揭盲和考虑交叉之前的进展。
在任何2期研究人群中骨肉瘤患者存在很大的异质性。研究人员认为这一事实进一步证明了研究人员选择随机2期试验设计是合理的,特别是当使用无进展生存期作为主要终点时,同时也注意到在较小的随机期中在稀有疾病中产生足够的样本量更为可行。2个设计比大型确定的3期试验。盲法随机试验可以进一步避免任何对照组中复发过度估计的偏倚。
鉴于其在疾病进展发生前的短期给药,研究人员认为之前接触安慰剂不会显着影响开放标记瑞格非尼在交叉后的影响。此外,与最初随机分配到瑞格非尼的患者相比,从安慰剂到瑞格非尼的交叉后中位无进展存活率大致相同的事实进一步证实了瑞格非尼的临床活性。
海外医疗网的研究人员不相信可以从这个小的非比较性研究中得出亚型特异性的结论,并且不能明确排除患者间疾病行为变化的潜在混杂影响。结论是瑞格列尼本身,而不是疾病特异性行为,是疾病进展延迟的原因,也得到了最初随机分配到安慰剂后开放标签瑞格非尼的患者数据的支持。通过引入瑞格非尼,安慰剂的快速疾病进展减慢。
这些患有转移性疾病的患者中的三分之一在regorafenib组中在6个月时仍未进展。格里尼亚尼及其同事的第二阶段试验除外根据研究人员的知识,索拉非尼和依维莫司联合治疗6个月无进展生存率达45%,其他骨肉瘤试验均未报告成人患者标准化疗失败后疾病控制时间延长。最初随机分配到瑞格非尼的患者中16周的中位无进展生存期和最初分配给安慰剂的患者中的19周,这些患者越过开放标签的瑞格非尼证实了该药物在控制中的积极作用。
即使交叉后的进展时间与最初随机分配接受瑞格非尼的患者观察到的相同,该安慰剂组仅由12名患者组成,其中包括两名在交叉前死亡的患者。这一事实可能解释了两组之间观察到的总生存率趋势。总生存曲线的置信区间很大并且彼此重叠。研究人员注意到研究人员试验的一致性与其他患者在转移性骨肉瘤患者中测试类似多激酶抑制剂的结果一致:瑞格非尼组的中位总生存期为11.3个月与先前报道的索拉非尼和依维莫司的2期研究中10个月的中位总生存率非常相似。这些总生存期的持续时间是患者既临床意义和可能潜在增加从可用在这种复发和难治的设定治疗骨肉瘤等常规药物产生的任何其他好处。
早期临床数据表明,在骨肉瘤患者中,VEGFR抑制激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼具有活性。所有这些试剂,类似于regorafenib,抑制几种信号激酶,包括KIT,PDGFR,和,在较小程度上,RET和FGFR1;抗血管生成抑制或一系列其他激酶抑制活性是否可以解释这些相对非选择性激酶抑制剂的活性仍不清楚。
转移性骨肉瘤是一种非常具有侵袭性的疾病,安慰剂组的中位无进展生存期仅为4周-比研究人员预期的6周无效假设更差。研究人员没有在该试验中记录任何意外的毒性,瑞格非尼的总体毒性和安全性如预期的那样且是可接受和可控的。在大部分患者中,瑞格列尼可能无法在全剂量下耐受,患者特异性剂量调整可以根据每个患者的耐受性提供剂量可能代表临床有益的剂量策略。
该试验未按性别分层,因为对于常规化疗失败后复发性骨肉瘤的治疗结果,这不是一个经证实的预后因素。尽管两组之间的性别略有不平衡,但研究人员认为这不是这项非比较性试验的主要关注点。鉴于试验的非比较设计和小规模,没有性别的统计测试将有任何权力来评估这一点,研究人员认为没有任何生物学理由认为这种不平衡以任何有意义的方式影响结果。研究人员也承认ECOG的微小不平衡两组之间的表现状态,由安慰剂组中的小样本量放大。这个小的非比较性试验没有对该变量进行分层,但考虑到在这种非比较试验中ECOG状态在这些近距离的评估已知变化,这不被视为主要关注点。由于试验规模较小,ECOG状态为2的患者未纳入试验,以尽量减少患者间临床异质性的潜在混杂影响。就先前的化疗而言,研究人员注意到异环磷酰胺在骨肉瘤中的作用仍存在争议,但在法国,这种药物已在最近的法国国家骨肉瘤协议中对成人骨肉瘤患者的一线治疗进行了研究,这可能解释了以前使用异环磷酰胺治疗的患者比例相对较高。
研究人员的研究确实有一些局限性。该试验在统计学上是非比较性的,仅在一个国家,少数患者中进行,仅招募成人骨肉瘤患者;儿科患者的应计无法完成。研究人员本来希望看到儿科患者的应计,但早期使用安慰剂可能会阻碍参与。这些因素意味着研究人员研究结果对其他骨肉瘤人群的普遍性可能存在争议。由于瑞格非尼是一种多激酶抑制剂,具有抗血管生成作用和其他活动一样,不可能确定一个抑制目标是否比另一个更能推动抗肿瘤活动。抗VEGFR或抗PDGFR活性可能很重要,瑞格非尼的抗KIT作用也可能有助于观察到的活动-这些问题对于未来的研究非常重要。由于该学术试验旨在探索瑞格非尼的活性和安全性,并且仅为这些临床结果试验要素提供资金,实际限制限制了研究人员进行相关科学分析的能力。虽然研究生物学相关性并进行机械研究可能会明确指出对所述活性负责的瑞格列尼的特定分子靶标超出了研究人员的试验范围。
在最近对复发性骨肉瘤2期试验的过去经验的系统回顾中所报道的那样,研究人员同意需要开发转移性和晚期骨肉瘤的所有年龄段的国际随机2期试验,标准化的原发性端点。SARC小组正在进行的随机,安慰剂对照试验的结果,也探讨了regorafenib与安慰剂在转移性骨肉瘤患者中的活性和安全性,鉴于研究人员试验的令人鼓舞的结果,也将是有趣的。研究人员的结果也可能为骨肉瘤成人的未来试验提供基础,例如早期疾病患者或组织学反应不佳的患者。一线化疗,复发风险高。尽管骨肉瘤的复杂生物学使得靶向药物不太可能作为单一疗法成功,但到目前为止已经测试了很少的组合疗法。针对不同和潜在协同途径的联合治疗的未来研究是必要的,特别是考虑到新的生物学显示共同的DNA损伤和修复骨肉瘤的异常。用其他常规疗法测序酪氨酸激酶抑制剂治疗也是骨肉瘤的新概念,值得成为未来研究的领域。
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