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Verteporfin负载聚合物微粒 |
胶质母细胞瘤(GBM)是最主动的原发性脑癌形式。GBM的特征在于它们具有高增殖性,并且具有增强的传播到人脑复杂微环境的能力,混淆了手术切除和化疗和放疗。尽管有最先进的护理标准,但GBM在美国每年约有13,000例死亡,年生存率为35%。因此,设计有效的治疗策略以减轻这种恶性肿瘤的生长和复发至关重要。
海外医疗网为了识别GBM中潜在的遗传脆弱性,许多研究不断询问这种疾病的复杂分子和遗传景观,提供新的治疗靶点。侵袭性肿瘤常表现出染色体不稳定性;Yes-Associated-Protein(YAP),一种发育相关的转录共激活因子和哺乳动物Hippo途径的效应子,存在于这种人扩增子中。此外,先前的研究报道了几种癌症(包括GBM)中YAP的过表达和Hippo途径的上游激酶的丧失,表明过度活跃的YAP依赖性信号传导在肿瘤发展和进展中起重要作用。因此,针对这些YAP驱动的网络可以作为攻击性和致命性癌症的有效和有效的治疗方法。
最近,通过破坏YAP与其同源转录因子TEAD4的相互作用,verteporfin(VP)已被鉴定为YAP驱动信号传导的有效抑制剂。目前,临床上批准VP的亲脂性制剂用于光动力学治疗年龄相关性黄斑变性。在这种形式中,VP在视网膜脉管系统中累积,由此在暴露于693nm波长的低能红外激光时被激活,产生自由基,导致异常血管的不稳定和破坏。在高度血管化的癌症中,已经提出在VP光动力疗法期间产生的自由基破坏肿瘤血管形成并且还通过诱导细胞凋亡和自噬对相邻肿瘤细胞发挥细胞毒性作用。然而,研究表明VP能够在没有光活化的情况下减弱各种癌症模型中的肿瘤生长。证明了不含光活化的维替泊芬可抑制恶性细胞中过度活跃的TEAD-YAP结合,并减弱肿瘤生长。VP可降低GBM细胞的体外增殖能力。然而,尚不清楚VP在GBM异种移植模型中是否在体内有效。
尽管有许多研究确定,开发和测试潜在的疗法,但几种实验药物的临床试验都失败了。有几个因素可以解释这种缺乏成功,包括药物无法穿透血脑屏障,溶解性差,生物利用度有限,不利的药代动力学和快速清除。先前的VP体内研究依赖于每日腹腔注射,使其临床应用难以想象。此外,VP是疏水性小分子,在水溶液中溶解性差,这使得难以在没有可能引起严重副作用的赋形剂的情况下给药。因此,对于实际的转化使用VP作为GBM和其他实体癌症的潜在疗法,必须进一步解决溶解度问题。最近,已经设计了许多由脂质或聚合物组成的纳米颗粒系统,例如聚(β-氨基酯)和泊洛沙姆,以增强包封的VP的药代动力学和生物分布,用于全身递送至肿瘤。这些纳米级系统显示出相对短暂的释放动力学(≤72小时),因此作为持续的长寿命释放贮库提供有限的适用性。例如,对于难以触及的器官,例如大脑,在限制手术次数和局部注射的同时长期维持恒定的治疗性VP剂量是重要的,这种短期释放治疗系统可能不是最佳的。。这些先前的制剂,如果它们通过局部或全身给药到达肿瘤部位,很可能表现出快速清除和从肿瘤微环境流出,从而降低有效治疗剂量并最终降低其功效。因此,据研究人员所知,尚未探索为长期化学治疗活动创建基于VP的可生物降解仓库的可能性。研究人员假设可以制造负载VP的可生物降解的微粒以应对这一挑战,并且作为GBM和其他实体癌症的通用且有效的局部治疗策略。
在过去的几十年中,聚合物微粒已被证明是用于控制释放和递送药物的有效载药载体,用于对抗各种疾病。微粒的大小和结构能够实现大量有效物质,包括药物,蛋白质和基因。微粒已最常从聚(乳酸-制造合作-乙醇酸(PLGA),一种通常被认为是安全的材料,以及基于PLGA的颗粒装置已获得食品和药物管理局(FDA)批准。取决于货物的溶解度,通常使用单乳液或双乳液程序将这些材料包封成硬颗粒。当在体内施用时,PLGA聚合物的缓慢水解可以提供负载的货物的有利的控制释放,包括在某些条件下的零级动力学。PLGA微粒(PLGAMP)比纳米粒子更适合作为局部长期药物贮库,因为较大的微米级尺寸增加了聚合物降解在整个粒子中发生所需的时间尺度,并且还增加了包封的扩散时间尺度。需要通过颗粒孔扩散的药物。与纳米级装置相比,较大尺寸的微米级可生物降解PLGA装置延长了释放持续时间。另外,可以通过改变乳酸与乙醇酸的比例或聚合物的分子量来调节PLGA以改变其释放速率。在这项研究中,研究人员证明了在体外和体内模型中裸露和封装的VP在PLGAMP中对患者来源的GBM细胞的强治疗能力。此外,研究人员探讨其在其他实体癌症中的疗效,包括脊索瘤,脑膜瘤和各种非中枢神经系统衍生的癌症。
研究人员的研究结果强调了VP作为GBM治疗的潜力,此外还证明了在运输载体内封装VP与免费药物给药的效用。本研究强调了持续缓慢的VP释放导管的益处,作为防止频繁施用VP和最大化药物临床潜力的手段。在进行这项研究时,研究人员证明了VP对GBM和其他CNS和非CNS衍生肿瘤的化学治疗潜力,在PLGAMP中包封VP以克服单独VP的水溶性差,在皮下GBM异种移植小鼠模型中评估游离VP和负载VP的PLGAMP在体内的总体治疗潜力。
PLGAMP可以证明是用于局部治疗GBM的有利递送系统,因为通常包封药物的持续释放可以从单一剂量在靶位点提供延长的治疗效果。研究人员使用PLGA聚合物,因为它是GRAS,并且之前已被证明是其他类型小分子的有效载体。特定的85:15(丙交酯/乙交酯)比PLGA赋予更疏水的聚合物结构,这延长了药物的释放动力学。在PLGAMP的情况下,聚合物从周围的水中经历水解,这引起货物的大量侵蚀和初始爆发释放。另外,考虑到它们的大小,微粒通常保持位于注射部位,而不是扩散,有利于局部持续递送。长期局部施用和作用的药物递送系统对于治疗GBM是合乎需要的,因为大脑是通过外科手术暴露的非常不稳定的器官,并且在尽可能少的外科手术中防止患者的不必要的创伤是重要的。可生物降解的微粒可以是优异的治疗装置,其不仅提供有利的释放动力学,而且还能够包封足够高的剂量以确保治疗剂量的长期暴露。虽然微粒需要局部给药,但手术切除是目前GBM管理和治疗的初始护理标准,因此,可以将微粒注射作为辅助疗法施用,以防止在切除腔处的继发性肿瘤发生和复发。
虽然许多实验性疗法不断被测试,但是没有提出有效的化学治疗剂来显着增加GBM患者的预后,超过替莫唑胺或BCNU的短期益处。恶性脑膜瘤和脊索瘤均缺乏任何FDA批准的化学疗法,导致其整体患者结果令人沮丧。虽然大多数脑膜瘤是良性的,但恶性脑膜瘤占所有脑膜瘤的1-3%,10年生存率为~34.5%。虽然脑膜瘤是成人中最常见的脑癌之一,但脊索瘤相当罕见。尽管它们的生长速度缓慢,但脊索瘤是致命的,中位生存期约为6年。由于这两种类型的癌症缺乏任何可用的FDA批准的化学疗法,因此测试和鉴定用于管理和治疗这些恶性肿瘤的潜在有效的化学药剂是很重要的。这些癌症的分子谱分析的最新进展继续发现治疗靶向的潜在脆弱性,其中YAP已经成为一种有吸引力的候选物,因为其在癌症中几乎无处不在地表达和过度活跃。研究人员的研究证明了VP(一种YAP信号传导抑制剂)在各种不同的CNS和非CNS衍生的癌症中作为有效的抗肿瘤剂的用途。先前已经证明VP可以阻止YAP与其同源转录因子TEAD4的相关性,从而减少其转录活性。研究人员的数据还显示VP对GBM细胞进行放射增敏,这对于恶性脑膜瘤这样的肿瘤也是特别有益的,其中单独的放射治疗是目前的标准治疗方法。表明YAP抑制阻断了辐射诱导的双链DNA断裂的修复。具体地,在YAP抑制时观察到磷酸化的ATMS1981及其效应靶磷酸化的Chk2T68的增加,这是反映通过DNA损伤激活ATM的事件。因此,在抑制YAP信号传导的VP的情况下,它可能抑制细胞的DNA损伤反应并因此使GBM细胞对辐射敏感。总的来说,这些结果表明了一种累加效应,即VP抑制增殖,引发DNA损伤,并抑制DNA修复机制,最终使细胞放射增敏。因此,研究人员的结果进一步支持将VP与放射疗法结合用于治疗癌症。VP可以作为一种有前途的治疗选择。鉴于研究人员在脊索瘤细胞方面的有希望的结果,研究人员最近的人类患者来源的脊索瘤原位小鼠模型提供了另一个临床前平台,用于测试负载VP的PLGAMP的肿瘤内递送,用于长期管理和治疗这种罕见的癌症。最近的研究也证明了VP在非YAP驱动的癌症中的功效,因此突出了其在多种癌症中的广泛治疗效用。除了溶解性差外,VP的另一个问题是它需要每日给药。然而,重复治疗在临床环境中是不利的,这可能对癌症患者造成负担并最终导致患者依从性差。因此,使用微粒局部递送后切除可能是一种可行的选择,因为它可以消除患者的进一步创伤,最小化潜在的全身副作用,并克服任何潜在的血脑屏障问题。同样,对于不能切除的肿瘤,VP包装的MP可提供合理且有效的局部治疗方式。
在这项研究中,研究人员建议使用VP包装的MP作为有效和有效的化学治疗剂,用于长期管理和治疗各种CNS和非CNS衍生的癌症。总的来说,这项工作讨论了癌症的两个重要突破:(1)将VP鉴定为对原发性患者来源的GBM和其他CNS和非CNS衍生的肿瘤细胞进行杀灭和放射增敏的有效分子,以及(2)将VP包装在赋予体内功效以对这些恶性肿瘤进行长期管理和治疗的载体。具体而言,研究人员显示裸露的VP降低细胞活力和增殖,并在体外对GBM细胞进行放射增敏。从PLGAMP释放的VP也在体外诱导GBM细胞的细胞死亡,显示PLGAMP作为VP递送的合适平台。此外,负载VP的PLGAMP的局部肿瘤内递送减弱了研究人员的患者来源的GBM异种移植模型中的肿瘤生长。此外,研究人员的数据表明VP治疗其他实体癌的功效,包括脊索瘤,脑膜瘤和各种非中枢神经系统衍生的癌。因此,研究人员的工作表明,使用PLGAMP作为VP递送系统可能是各种实体癌症的有效治疗策略,其可以减少肿瘤生长并最终导致改善的患者结果。
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