GBM是一种侵袭性和致命性癌症，由星形胶质细胞形成，可在大脑或脊髓中发生。统计数据表明，被诊断为GBM的人数正在上升，从每10万个人的3.8到4.8不等，具体取决于国家和地区。此外，GBM的总体死亡率正在增加，诊断后中位生存期不到2年的患者。GBM当前的“黄金标准”包括手术切除以及化学和放射疗法。尽管取得了临床益处，GBM的肿瘤异质性增加仍然是限制治疗益处的障碍。这种肿瘤内异质性越来越多地被认为是GBM治疗失败的关键因素之一，这表明需要联合疗法来应对这一挑战。自噬是一个高度保守的过程，对于细胞存活，宿主防御和能量消耗至关重要。它涉及识别货物，例如线粒体或凋亡细胞，然后对其进行封装，酶促降解和回收利用。癌症中的自噬经常被描述为“双刃剑”。如果不受控制或消融，自噬会促进癌症的发展和进展。然而，自体吞噬抑制增强其它癌症化疗剂的细胞毒性。因此，可能有必要以特定于上下文的方式差异化自噬。在这篇观点文章中目的是：讨论将现有的治疗方式与自噬调节剂合并以达到更好的抗神经胶质瘤效果的联合治疗策略；深入了解联合疗法有效性背后的遗传和表观遗传机制。
　　 自噬诱导是抗神经胶质瘤疗法的标志性作用之一。期间由antiglioma药物介导的生理应激，肿瘤细胞通过与周围的基质和其它癌细胞串扰严重依赖于自噬。减轻压力的肿瘤细胞与其周围环境之间的直接相互作用可能会降低其压力介导的损伤并协调细胞的维持。在没有肿瘤微环境影响的情况下，承受压力的细胞可能会经历体内未见的形态转变。例如观察替莫唑胺处理的细胞的特征是圆形小体，低密度和不规则形状。这些解剖特征可以与自噬相关基因介导的适应性细胞反应有关。Beclin-1的失活或自噬相关5抑制了TMZ/放射介导的细胞死亡。在体外和体内，未发现ATG5缺乏会影响细胞形态或改变细胞对TMZ的敏感性。然而，由于自噬的重要作用及其在细胞毒性刺激后修复的潜力有限，长期自噬损害会导致暂时或永久性关闭致瘤性。当前的抗神经胶质瘤方法加剧了癌细胞的应激水平，但是癌细胞通过内分泌网状内质网因子的强烈自分泌释放和高迁移率族1号框蛋白的表达来进行反击。与此同时应激诱导的细胞产生的生物活性分子，以尽量减少神经胶质瘤的治疗的经由自分泌机制细胞毒性作用。自噬过程中释放的活性氧也诱导与脑基质细胞或癌细胞促进细胞存活。癌细胞在相邻的成纤维细胞和可能的其他基质细胞中诱导自由基和抗氧化剂之间的不平衡，也称为氧化应激，导致ROS的过量产生。这在肿瘤微环境中诱导自噬，导致再循环养分的基质过度产生，从而促进癌细胞的合成代谢生长。此外，经由ROS激活的神经胶质瘤细胞取决于一氧化氮升高，并且通常由TNF-a信号传导介导。但是，长期的压力可能会损害这种自我维持的策略，并为诱导细胞死亡提供基础。
　　 自噬诱导可能是药物依赖性的，但研究表明抑制ROS或EGFR的损伤和ERK激活均会抑制自噬。但ROS的产生可以在存在或不存在可检测的自噬的情况下发生。例如，作为一种潜在的癌症治疗药物，taurolidine可以诱导神经胶质瘤LN229细胞中ROS介导的应激，从而导致细胞凋亡而不是自噬介导的细胞毒性。其他研究表明，凋亡蛋白和自噬相关蛋白可响应ROS的启动而表达。ROS是自噬诱导的主要来源。假设产生ROS的环境决定自噬或细胞凋亡何时开始。观察TMZ给药后，未同步的U251胶质瘤细胞中ATP的持续激增会促进细胞保护性自噬。因此，抑制ATP异常产生可能是一种有益的抗神经胶质瘤治疗策略。可以治疗性靶向哺乳动物雷帕霉素激活靶标的药物的开发是抑制线粒体活性并降低ATP水平的一种方法，这最终可能阻止神经胶质瘤的形成。自噬相关蛋白ULK1的表达通过减少人宫颈癌细胞中的线粒体ATP产生和ROS的诱导来诱导凋亡。观察结果表明，ATP产生启动细胞保护性自噬并允许肿瘤细胞逃脱药物的毒性可能是合理的。在癌细胞中的细胞保护自噬的诱导ATP参与的更广阔的角度可以使用健康细胞研究中提取，所有示出AMP产生或细胞累积促进5'-AMP-活化的蛋白激酶的信令或降低mTOR磷酸化。
　　 越来越多的证据表明线粒体是ATP细胞积累中不可或缺的角色，在持续刺激后可能会平衡ATP和ROS的产生。ATP激增的诱导与葡萄糖的吸收无关，但主要与自噬产物的氧化磷酸化有关。在帕金森氏病中，一种新型的氧化应激抑制蛋白Oxi-a被证明可通过增加mTOR磷酸化来抑制自噬，从而提供神经元保护和存活。A激酶锚蛋白1的作用在mTOR通路调控和癌症生长中。AKAP1的下调削弱了mTOR通路并抑制GBM的生长。伴随着AKAP1和SESN2的耗竭，这两种作用都被逆转了，AKAP1和SESN2是由2-DG和二甲双胍介导的高能应激的已知诱因。因此，线粒体中的AKAP1/mTOR信号被认为是癌症治疗的新靶标。关于自噬递质的另一种想法是通过在缺乏PTEN的GBM细胞上测试厄洛替尼而产生的。表达aB-晶状体蛋白会削弱细胞凋亡诱导并促进细胞存活。尽管需要进一步的研究来证明aB-晶状体蛋白是否是自噬递质，但细胞外aB-晶状体蛋白被证明通过抑制ROS和诱导磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mTOR和ERK1/2来保护星形胶质细胞免于细胞死亡。考虑aB-晶状体蛋白在高度神经胶质瘤中占很高的地位和其过度表达是由于高度洄游胶质瘤细胞凋亡抗，出国看病网鼓励类似于进行当前和今后的研究。
　　 在神经胶质瘤中，可以诱导保护性自噬以发展对应激的适应性反应。提供一种新型机制，通过该机制，U87胶质瘤细胞可以通过mTOR介导的生物能学重编程快速适应遗传毒性条件。尽管有证据表明ATP诱导可促进细胞保护性自噬，但ROS在癌细胞中的持久存在也可通过使用ERK信号转导的其他机制导致自噬诱导。例如，在神经胶质瘤中，厄洛替尼和索拉非尼的组合通过抑制Akt和ERK信号传导诱导凋亡和自噬细胞死亡途径。这使癌细胞对药物疗法敏感，并改善颅内植入神经胶质瘤干细胞的小鼠的存活率。在这种情况下，自噬可能与以低水平的ROS为特征的细胞衰老有关。抗肿瘤治疗中的细胞衰老尚未建立，因为它可以促进肿瘤细胞的治疗抗性或促进生长抑制或对治疗敏感。
　　 线粒体吞噬是一种选择性的自噬过程，通过将线粒体送入自噬体进行降解，从而消除功能异常的线粒体。线吞术是一把双刃剑。如果放开，它导致损伤的线粒体的积累，从而促进肿瘤进展和耐药性，而过剩的线粒体间隙可能诱发代谢紊乱和癌细胞的凋亡性死亡。线粒体功能障碍是癌症的标志。随着血液动力学，促有丝分裂和凋亡信号通路的改变，结构和功能损伤不断累积。作为ATP和ROS的重要产生者，线粒体排列紊乱导致糖酵解优于氧化磷酸化。与正常组织相比，神经胶质瘤的氧化磷酸化水平降低约20％，从而降低线粒体ATP的产生。因此，恶性神经胶质瘤细胞将能量依赖性转移到有氧糖酵解产生的胞质ATP，在氧气存在下将葡萄糖转化为乳酸，这一过程通常被称为Warburg效应。考虑到ATP调节剂与神经胶质瘤细胞中发生的线粒体之间存在串扰，已证明通过将自噬诱导剂或抑制剂[例如羟氯喹，巴非霉素]与化学疗法相结合可靶向线粒体中的这些过程是对抗神经胶质瘤的有效策略。氯喹在患者来源的GBM细胞以及人U87-毫克GBM细胞中增强TMZ诱导的细胞毒性，这表明CQ通过抑制线粒体吞噬作用增加胶质瘤细胞的ROS并增强TMZ的细胞毒性。虽然线粒体融合是混合和补充部分受损线粒体的内容至关重要，需要裂变产生新的线粒体和删除那些破损的。在神经胶质瘤中，线粒体水平增加表明线粒体裂变增加，因为有必要通过线粒体去除受损的线粒体成分。线粒体裂变的介导蛋白，与动力蛋白相关的蛋白1，在脑肿瘤癌细胞中被激活。靶向DRP1诱导患者来源的GBM干细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，DRP1激活与GBM预后不良相关，表明通过自噬调节剂靶向线粒体动力学可能是一种潜在的治疗策略。
　　 ATP和ROS积累过程中细胞保护性自噬和细胞凋亡之间的转变尚不完全清楚。自噬的抑制或ROS的诱导促进耐药细胞的凋亡。因此，可以合理预期ROS的清除将减少细胞凋亡。n-乙酰半胱氨酸，一个ROS抑制剂，减少各种药物毒性。尽管在几种神经胶质瘤细胞中TMZ不会诱导任何ROS，但在与自噬抑制剂CQ共同治疗时会诱导ROS，表明线粒体自噬的抑制可能通过诱导ROS增强TMZ的细胞毒性。ROS在各种协同治疗方式中的积累与ATP的抑制有关。熊果酸触发线粒体去极化和通透性，并释放H毫克B1和乳酸脱氢酶，随后导致坏死细胞中的ATP抑制。与细胞凋亡相反，诱导诸如坏死之类的被动细胞死亡需要严格的应激条件，这可能是由ROS积累驱动的。H的积累2O2可能引发细胞凋亡或坏死。此实验增加ROS水平可能刺激不同细胞信号传导级联的可能性。总体而言，假设当应激刺激导致线粒体破坏并随后引发细胞毒性时，ROS的产生可能是细胞毒性自噬的起始因素。
　　 诱导细胞保护性自噬需要缺氧细胞内葡萄糖的积累。神经胶质瘤细胞和水飞蓟素处理的内皮细胞可通过自噬激活而免受葡萄糖诱导的损伤。葡萄糖通过糖酵解处理，产生ATP，从而对压力刺激进行ATP依赖性解毒。AMP的增加量从葡萄糖注射切换到剥夺模式后激活AMPK和抑制mTOR，通常抑制ATG1，自噬的引发剂。LN-T229胶质瘤细胞减少葡萄糖消耗期间，ATP耗竭的延迟会抑制EGFR信号传导和凋亡诱导。AMPK活化抑制生物合成酶，例如mTOR以诱导细胞保护自噬。细胞内ATP的过量产生和随后的快速积累通过激活脂质代谢和细胞内脂质小滴的积累来促进ROS的产生。ATP消耗升高PUMA，BAX的表达和caspase9克激活氧化应激过程中的蛋白质负责自适应细胞反应。NO在氧和过氧化存在抑制JNK1/2和PI3K/AKT，并促进细胞保护性自噬。在过量的ATP和NO与氧化的NO2之间的比率波动的情况下，ROS抑制ERK1诱导细胞凋亡并从EGFR信号传导中去除阻断，从而允许通过ERK和AKT进行细胞保护或细胞毒性自噬。同时，脂滴浓度的增加会激活ULK1的表达，从而促进脂激酶ATG1并使Beclin-1磷酸化。这些信号通路共同促进自噬。然而，大量的ROS累积会诱导细胞凋亡以及自噬蛋白的过度表达。
　　 GBM是最具侵略性的脑肿瘤，目前大多数治疗方法都旨在通过消除肿瘤细胞的存活并克服异质性介导的神经胶质瘤耐药性来增强总体细胞毒性。一个方向涉及干扰细胞保护性自噬，将其作为联合治疗的主要基础。当前的实验证据表明，NO依赖性ROS的诱导克服细胞保护性自噬作用，并对细胞机制进行重新编程，使其具有细胞毒性自噬作用。通过与CQ结合来克服TMZ介导的耐药性。结果表明，自噬通量调节细胞对电离辐射和化学疗法的反应，例如TMZ治疗。因此，添加自噬通量抑制剂可以改善抗神经胶质瘤方法的细胞毒性。与TMZ的组合促进神经胶质瘤细胞培养物中ROS的诱导。通过用TMZ处理的神经胶质瘤细胞中的UPR-GRP78或3-甲基腺嘌呤的耗尽而抑制自噬体形成降低自噬，这突显自噬在TMZ处理中的细胞保护作用。向TMZ处理的神经胶质瘤细胞中添加CQ会减弱自噬通量，诱导LC3蛋白的自噬同工型II积累，并促进内质网应激和PARP的裂解。具有类似治疗效果的其他组合包括伏立诺他/TMZ，厚朴酚/TMZ，姜黄素/TMZ和TMZ/XRT。此外，可以通过重新使用抗疟疾药物，例如奎宁，奎纳克林，甲氟喹，喹啉和HCQ来替代自噬抑制剂，主要是通过诱导ER应激和凋亡来实现的。临床试验未能成功地实现自噬抑制作用，因此未观察到总体存活率的显着改善。因此，对于神经胶质瘤患者自噬抑制在佐剂环境中的作用的确定性测试等待着低毒性化合物的开发，该化合物可实现更一致的自噬抑制。
　　 胶质瘤对TMZ和放射疗法抗性的分子机制为如何通过调节自噬来规避细胞的抗性提供了答案。响应血管生成或细胞增殖的各种信号传导剂，例如信号转导和转录激活因子3，PI3K/AKT和JNK1/2，可以调节自噬。几项研究表明STAT3在GBM进展期间自噬体调节参与。因此，有希望的是靶向STAT3以减少自噬在癌细胞中的影响。在分子水平上，各种自噬抑制剂抑制STAT3，PI3K/AKT和JNK1/2。莫米罗替尼在U251神经胶质瘤细胞中灭活JAK2/STAT3信号传导以及与TMZ联合诱导Beclin-1和胱天蛋白酶3。同样，鼠尾草酸也已显示出可通过抑制p-AKT，下调p62并诱导裂解的半胱天冬酶3和前自噬同工型II来增强TMZ介导的自噬。LC3细胞蛋白的含量。尽管使用药理学抑制剂是消除自噬相关途径的一种优选方法，建议用miR519A靶向STAT3。如预期的STAT3/BCL2途径的损伤导致细胞凋亡的诱导和肿瘤细胞对TMZ的敏感性体外和体内。同样，PI3K/AKT，mTOR和JNK信号传导的废止可能会增强TMZ介导的细胞毒性。例如，已经描述在实体瘤中具有有希望的抗肿瘤活性的PI3K抑制剂。在神经胶质瘤细胞中的进一步测试显示，通过降低p-AKT和O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶，可以增强TMZ和放疗的效果。对于mTOR靶向，已证明TMZ上调miR128启动子活性和随后的miR128生产。因此，miR128表达的调节通过将mTOR，胰岛素样生长因子1和磷脂酰肌醇3激酶调节亚基a作为直接靶标，从而影响TMZ介导的细胞活力和凋亡。JNK途径为改善TMZ治疗提供另一条途径。由于TMZ激活JNK以诱导保护性自噬，因此JNK消融可能有助于提高TMZ功效。通过芦丁对TMZ耐药神经胶质瘤细胞的治疗可以抑制JNK信号传导，从而抑制自噬并促进细胞凋亡。
　　 尽管对神经胶质瘤中自噬和细胞凋亡进行体面的研究，但这两个过程之间的相互作用仍然是模棱两可的。在临床试验中正在研究将CQ添加到涉及TMZ的常规治疗中。然而，这种组合方法的作用机制对于揭示自噬性破坏在癌细胞死亡中的作用及其与凋亡的关系很重要。在TMZ处理中，细胞以特定的时间依赖性方式经历自噬，衰老和凋亡，而自噬调节以下过程的持续时间和功效。在凋亡之前，自噬的抑制极大地改善治疗相关剂量下TMZ后的凋亡水平。相比之下，细胞衰老会随着接触后时间的增加而增加，并且像自噬一样会先于细胞凋亡。，因为报道用TMZ对神经胶质瘤细胞进行的急性治疗会诱导DNA损伤并产生自噬的短暂诱导，然后是衰老。然而，没有以单细胞方式观察到它们声称的过渡。自噬的抑制会引发细胞凋亡并降低衰老。此外，p53的状态和自噬似乎对于有效实施CQ和TMZ联合治疗至关重要。CQ以p53非依赖性和p53非依赖性的方式抑制GBM肿瘤。TMZ和CQ协同减少神经胶质瘤细胞增殖并增强凋亡。联合治疗也上调p53和p53磷酸水平，而p53的敲除或突变体p53的过表达则取消了联合作用。这支持通过差异自噬相关机制，根据p53状态，用TMZ和CQ联合治疗神经胶质瘤的有益效果。进一步探讨CQ如何增强TMZ在神经胶质瘤细胞中的作用。CQ与TMZ结合可显着增加LC3B-II和裂解的PARP的量。CQ阻断自噬并触发内质网应激，从而增加神经胶质瘤细胞对TMZ的化学敏感性。尽管这种相互作用至关重要，但共同治疗的剂量和持续时间在决定神经胶质瘤细胞命运方面起着重要作用。低剂量和短期TMZ治疗，自噬成为神经胶质瘤细胞的生存机制，而在持续TMZ治疗中，自噬诱导神经胶质瘤细胞死亡。因此，治疗阈值对于确定死亡和生存途径及其相互作用方式至关重要。
　　 一般而言，自噬和DNA修复机制均与化学疗法或放疗的功效相关，并且在抗癌治疗的抵抗性中起着至关重要的作用。但是，自噬抑制或仅DNA修复的阻滞无法获得治疗成功。有趣的是，将两种治疗方案一起使用被认为是一种有效的治疗策略。总体而言，多条证据表明自噬对抗神经胶质瘤药物的疗效有影响，其损害可能为神经胶质瘤的治疗提供新的机会。未来的努力将允许自噬的调节，因此增加抗神经胶质瘤治疗选择的功效。为了了解抗神经胶质瘤药物如何在癌症治疗过程中诱导自噬，有必要分析正常生理过程下的自噬。此外，原位力学分析的发展自噬的检测和自噬效应子的持续鉴定可能会揭示具有预后价值的新靶标。考虑到RAS调控的信号通路调节神经胶质瘤的生存并促进ATP的产生，假设RAS的功能超出了细胞分裂和增殖的范围，因此值得进一步研究。尽管有证据表明用抑制剂阻断细胞保护性自噬可能优于其他实验方法，但由于肿瘤的异质性和免疫抑制，肿瘤内高剂量的积累可能是一个缺点。另外，鉴于神经胶质瘤的巨大异质性，必须考虑自噬的不同作用可以共存于肿瘤中，一些肿瘤细胞具有细胞保护性自噬和其他细胞毒性自噬。根据已经提出的内容，出国看病网假设实验性组合疗法包括靶向ATP和ROS的线粒体抑制剂，可作为抗神经胶质瘤策略有效。对于各种自噬调节剂是否将以剂量依赖的方式提高当前治疗方式的效率，穿透血脑屏障，在肿瘤块中积聚并在GBM患者中得到耐受的进一步研究保证。