神经胶质瘤的转录改变 |
神经胶质瘤的转录改变主要是由DNA甲基化独立癌症是一种复杂的疾病,是由关键途径破坏导致的。除了遗传病灶外,表观遗传学改变也主要通过导致异常基因表达来促进肿瘤发生。与全基因组DNA低甲基化一起,CpG岛的DNA高甲基化是癌细胞的明确特征,并且被认为是异常基因抑制的主要原因。CGI是大小为几百个碱基对的关键调控基因组区域,其特征是CpG二核苷酸的频率很高。在人类中,约70%的启动子与CGI相关联,而CGI在体细胞发育过程中通常保持未甲基化状态,而与基因表达状态无关。相反,已经表明在肿瘤中,其CGI启动子的DNA甲基化过高导致某些肿瘤抑制基因异常沉默,RB1和MLH1。然而,这种缺陷在广泛的癌症相关基因沉默中以及更广泛地在癌症生物学中的主要作用仍受到质疑。事实上,越来越多的研究表明,在肿瘤中,DNA甲基化主要影响CGI启动子控制在匹配的正常组织。此外,在某些神经胶质瘤或乳腺癌等肿瘤类型中,具有CpG岛甲基化子表型的患者具有多种人类恶性肿瘤中识别的特征,并由多个CGI的超甲基化定义。与没有CIMP的患者相比,临床预后更好。
CGI启动子上的其他不依赖于DNA甲基化的表观遗传学改变可能会导致癌细胞中观察到的全基因组异常基因抑制模式。在正常发育过程中,启动子CGI由允许的H3K4me3和抑制性H3K27me3组蛋白标记动态标记。结合使用时,这些标记构成所谓的二价染色质标记,可保持受抑制的基因但被“激活”,因为该二价标记可分解为H3K4me3或H3K27me3。这些染色质标记控制的改变也可能导致基因沉默。这一假设是由基因编码甲基转移酶和脱甲基酶调节的H3K27me3和H3K4me3的沉积,如观察结果的支持EZH2,KMT2家族成员,和KDM6A,易位或突变和它们的表达在许多恶性肿瘤改变。在已建立的前列腺癌细胞和尿路上皮和结肠直肠肿瘤样本中进行分析,强调基因沉默只能由H3K27me3介导。
基于染色质的改变也可能导致肿瘤中基因表达的增加。与HCI相关的基因在正常结肠中显示出二价染色质特征的GCI启动子相关基因可以在H3K27me3丢失后在匹配的肿瘤样品中异位表达。在前列腺癌细胞系中鉴定出一些基因组结构域,其特征在于与异常基因表达相关的染色质特征改变。
因此启动子CGI的不同表观遗传学改变可能有助于癌细胞的异常基因表达模式。由于缺乏专门的综合研究,关于这些改变的基础和程度以及它们对癌细胞中基因表达的异常丧失的相对贡献,仍然存在许多问题。源自神经胶质细胞的神经胶质瘤是最广泛的脑肿瘤类型之一。2007年,世界卫生组织根据神经胶质瘤的组织学将其分为四个等级。恶性间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤约占所有神经胶质瘤的一半,是最致命和最具侵袭性的形式。尽管采取了积极的治疗措施,GBM患者确诊后的中位生存时间不超过18mo。在分子水平上,侵袭性神经胶质瘤的特征是表达野生型异柠檬酸脱氢酶基因,而预后较好的神经胶质瘤则表达突变的IDH。最新发布的WHO弥漫性神经胶质瘤分类主要基于IDH1突变状态。IDH1突变导致CIMP阳性肿瘤,与CIMP阴性肿瘤相比,其临床预后更好。其他表观遗传调控因子也可能与神经胶质瘤的发生有关,例如多梳阻遏物EZH2和BMI1和KMT2家族成员。使用神经胶质瘤作为模型来研究癌症中CGI启动子相关基因的转录改变的分子基础。
在研究中使用70个临床特征明确的原发性神经胶质瘤样本提供了患者的人口统计学和主要分子及临床特征。根据样本的IDH1状态对其进行分类。根据2016年WHO分类标准,在19q编码状态上游的第一级分类清楚地区分了两种与侵袭性相关的肿瘤类别,对IDH患者具有明显的生存优势mut肿瘤。使用InfiniumHumanMethylation450BeadChip阵列对CGI处的DNA甲基化进行全基因组分析,结果表明IDHmut样本中的DNA甲基化缺陷更为普遍,构成了GliomaCIMP子类。在研究队列中,侵袭性神经胶质瘤的特征是IDHwt和缺乏G-CIMP,而IDHmut胶质瘤显示G-CIMP谱,预后较好。
为了更准确地定义海外医疗网研究人员的神经胶质瘤样本中的CGI启动子改变,研究人员用一个富含CGI的启动子分析了14,714个基因的DNA甲基化谱,可以使用HM450K阵列对其进行评估。这些基因中的大多数是蛋白质编码基因,其他是反义转录本,长基因间非编码RNA和假基因。因为某些CGI启动子可以控制多个基因,所以这14,714个基因与11,795个CGI启动子相关。在非肿瘤对照脑样本中,这些CGI启动子中约有90%未甲基化,在神经胶质瘤样本中,大多数仍未甲基化。在这些GCI启动子中,IDHwt样本中11.6%异常甲基化,IDHmut样本中22.8%异常甲基化,这有助于它们的CIMP阳性。相反,CGI启动子低甲基化虽然比高甲基化受到更多限制,但在IDHwt样本。
为了评估这些DNA甲基化变化的后果,通过RNA序列分析了八个IDHwt和五个IDHmut胶质瘤样本。与对照脑样本相比,大多数具有异常高甲基化或低甲基化CGI启动子的基因没有显示出明显的转录变化。尽管神经胶质瘤亚型具有不同的DNA甲基化谱,但表达改变的基因数量却相似。在IDHwt和IDHmut胶质瘤样本中,具有异常甲基化或低甲基化CGI启动子的基因中,分别有223和265被下调,而150和140被上调。异常的CGI启动子甲基化对神经胶质瘤中的基因转录影响最小。然而,失调的基因包括一些假定的肿瘤抑制因子,例如RASL10A和HTATIP2,以及一些推定的癌基因,例如HOXD9和CXCL1,它们的过表达与甲基化增益有关。
对肿瘤样品转录图谱的详细分析表明,IDHwt中的转录改变比IDHmut神经胶质瘤样品中更广泛,特别是对于CGI启动子相关基因。在相同样本中的拷贝数变异分析表明,如先前报道的那样,IDHwt样本表征了7号染色体的扩增和10号染色体的丢失,而IDHmut样本中主要存在1p密码缺失。通过将这些数据与基因表达谱进行整合,研究人员分别在IDHwt和92IDHmut样品中鉴定出92个基因,其中表达变化与CNV相关。例如,表皮生长因子受体和组蛋白甲基转移酶EZH2的上调与IDHwt样品中拷贝数增加相关。相反,同样位于染色体7上的HOXA13的过表达与CNV不相关。总共,没有CNV的受影响基因约占IDHwt样本中所有CGI启动子相关基因的11%,在IDHmut样本中占6.7%下调和431上调)。
为了了解这种转录改变的基础,接下来将分析重点放在IDHwt胶质瘤样本上。使用来自8个IDHwt样品的成对的RNA-seq和HM450K数据,共同确定1578个受影响基因的DNA甲基化和转录变化。在这些IDHwt样本中,识别出四种主要的转录缺陷类型:与CGI启动子高甲基化相关的基因表达的得失,基因表达的得失或缺失而CGI启动子甲基化没有变化状态。超过93%的异常抑制基因在其CGI启动子上未显示任何明显的DNA甲基化改变。约47%的受影响基因在其CGI启动子上显示与DNA高甲基化相关的表达增益,其中有6%。
为了评估该分类的鲁棒性,首先分析了该队列的所有55个IDHwt神经胶质瘤样本的HM450K数据,并确认DNA甲基化过高与分类在Meth组中的基因相关,并且没有甲基化其基因分为NoMeth组。唯一的例外是在某些样品中获得甲基化的“可甲基化”基因的子集。接下来,同时评估了42个IDH野生型神经胶质瘤样本,通过RT-qPCR从Meth和NoMeth组中随机选择的基因进行DNA甲基化和表达。在所有分析的IDHwt胶质瘤样本中,Meth组中的基因被甲基化并异位表达。NoMeth组的七个基因在所有分析的样品中均被异常抑制,其CGI启动子大部分未甲基化。例如,候选肿瘤抑制基因BIN1在所有分析样品中均未甲基化。PCSK6和HOXD1提供了“可甲基化”基因的例子。它们在一部分样品中被甲基化,但在所有样品中的表达均受到抑制。NoMeth组的六个基因均过表达;并且其中大多数,包括与肿瘤进展相关的VEGFA和E2F2基因,在所有分析的样品中都倾向于未甲基化。该组还包括一些“甲基化”基因,例如在所有样品中均过表达的KDR,其CGI启动子仅在部分神经胶质瘤中甲基化。这些“可甲基化”基因在55个IDH中显示出总体上显着的DNA甲基化增益wt样品。因此将它们从最初的NoMeth和NoMeth组重新分类为Meth和MethExp组,以进行后续分析。
为了评估这些观察结果的可重复性,研究人员在134个IDHwt样品的独立队列中进行了相同的分析。在这些样本中,确认四个主要转录缺陷组的存在,其比例与研究人员队列观察到的相似。总体而言,该验受影响基因的数量较少,这可能是因为使用了不同的RNA-seq策略。研究人员主要使用非链RNA-seq,其中从分析中丢弃了有义-反义重叠的转录本,而使用考虑独立有义和反义转录本的链式RNA-seq方法。尽管如此,所有四个缺陷类别在两个队列中均显着重叠,证明了研究人员观察的稳健性。
最后,为进一步表征这些缺陷,研究了在IDHwt和IDHmut胶质瘤样本中受转录影响的681个基因的甲基化模式。这些基因中的大多数在IDHwt和IDHmut样品中显示出相同的甲基化模式。但是,IDHwt神经胶质瘤中的“可甲基化”基因和未甲基化基因的子集在IDH中趋于甲基化mut样本,表明不同的分子途径可以导致相同的异常基因表达模式。总的来说,这种综合分析确定了IDHwt神经胶质瘤中CGI启动子基因的四类转录缺陷:在所有样本中异常丢失和基因表达获得而无DNA甲基化缺陷,以及与异常DNA甲基化相关的基因表达缺陷或在某些样品中。
基因本体分析显示,Meth和NoMeth组富含跨膜离子转运相关基因,特别是突触和神经元。相反,NoMeth组富含与一般过程有关的基因,例如细胞周期,细胞分裂和染色体分离。最后,Meth+组在编码同源域蛋白的基因中高度富集,并且与胚胎发育有关。对CGI高度甲基化分子基础的研究表明,干细胞中具有二价染色质特征的基因更可能在癌细胞中获得异常甲基化。为了评估这种指导性程序是否可以应用于四个缺陷类别的某些或全部基因,评估人类胚胎干细胞,NPC和脑样本中这四个类别的基因的GCI启动子染色质签名。Meth+组中的大多数基因在ES细胞和NPC中显示出二价签名。无论它们的异常表达模式如何,这都是正确的。NoMeth和NoMeth组中分别有约36%和48%的基因在ES细胞中表现出二价染色质特征。
与发育细胞分化过程中二价签名的解析一致,染色质签名趋向于向脑样本中的专有H3K4me3签名变化,但也趋向于“无”签名。相比之下,从ES细胞到脑样本,大多数不受转录影响的基因都保持其仅H3K4me3的签名。因此,受转录影响的基因显示出从ES细胞到NPC和大脑的动态表达模式。对于NoMeth和NoMeth组中的基因子集也是如此,它们在ES细胞,NPC和大脑中均保持了H3K4me3专有的签名,但分别在大脑中显示了表达的丧失和获得。总而言之,发现表明在ESH细胞中具有二价染色质标记和在神经分化过程中具有动态表达模式的基因在IDHwt胶质瘤中更容易被失调。
由于亚硫酸氢盐处理无法区分甲基化和5-羟甲基化,因此评估用HM450K阵列在Meth+组中分类的基因处检测到的DNA甲基化水平是否可以通过5hmC沉积来解释。通过使用IDHwt肿瘤的公开可用5hmC数据,发现Meth+基因的CGI启动子区域不含5hmC,表明HM450K检测到的信号阵列归因于DNA甲基化。注意,在其他三个缺陷组上也有类似的观察。为了确定DNA高甲基化和表达增益如何在这组基因中共存,接下来使用可公开获得的IDHwt胶质瘤细胞的ChIP-seq数据评估其CGI启动子染色质签名。与健康的大脑相比,H3K27me3水平显着降低,而H3K4me3水平在这些基因的约65%中升高,而在其他基因中则完全耗尽。HM450K数据对相对于转录起始位点的高甲基化位点定位的分析表明,在富含H3K4me3的基因中,DNA甲基化的获得发生在CGI启动子的边界,而TSS区域仍未甲基化。使用链式RNA序列数据分析神经胶质瘤样本中的单个基因座表明,转录是从嵌入甲基化CGI的H3K4me3标记的TSS开始的。在促进胶质瘤发生的几种基因中观察到了这一点,包括TWIST1,CTHRC1和FOXD3-AS1。H3K4me3和DNA甲基化信号是互斥的,与它们所记录的拮抗作用一致。在H3K4me3缺失的基因中,DNA甲基化分布在包括TSS在内的整个CGI启动子上,表明这些基因的转录可能来自于另一种TSS。RNA-seq数据的分析支持该假设,因为诸如HOXC11和NR2F2之类的基因显示来自H3K4me3富集区域的转录信号,该区域远离已记录的TSS。但是,对于少数基因,例如HEYL和C15orf48,转录显然是通过未知机制从甲基化CGI启动的。总之,这些方法支持以下假说:在Meth+基因中,TSS处不存在DNA甲基化或使用其他TSS可能允许转录。
可公开获得的ChIP-seq数据表明,与健康的大脑相比,NoHeth组中的基因在IDHwt胶质瘤细胞中富含H3K4me3,而不含H3K27me3。研究人员还在ES细胞,NPC和大脑中以仅H3K4me3签名构成性标记的基因子集中观察到了H3K4me3的获得。为了解其在神经胶质瘤中过度表达的基础,确定了特定的基序是否在其CGI启动子处富集。总体而言,没有Meth基因是与细胞周期途径相关的转录因子的推测靶标,包括Krüppel样因子特异性蛋白和E2F家族。此外,大多数仅H3K4me3基因对E26转化特异性和核转录因子Y家族显示出特定的基序富集。其他NoMeth基因是同源域转录因子的推定靶标。这些转录因子大多数在健康对照中表达,并在神经胶质瘤样品中保持表达。但是,在IDHwt胶质瘤样本中,有一个子集特别过表达,包括HOX基因,E2F2,E2F7,ETS1,ETV1和ETV4。通过RT-qPCR分析了42个IDHwt样品中的选定基因,证实了这些发现。编码异常高表达的转录因子的基因大部分属于Meth+和NoMeth组。该观察结果表明,一些关键转录因子的最初过表达可能导致大多数属于NoMeth组的基因过表达。
为了了解Meth和NoMeth基因是如何被转录抑制的,使用公开可用的ChIP-seq数据比较了健康大脑和神经胶质瘤细胞中它们的染色质特征。与对照相比,这突显了两组神经胶质瘤样品中显着的H3K27me3富集。唯一的例外是NoMeth基因的子集,该子集在ES细胞,NPC和大脑中显示仅组成型H3K4me3签名,并在神经胶质瘤细胞中保持此签名。H3K27me3在神经胶质瘤细胞中的富集导致在大部分基因中也具有H3K4me3标记的二价染色质签名。在CGIMeth基因的启动子处,H3K4me3趋于还原,H3K27me3富集,这表明与正常细胞不同,H3K27me3和DNA甲基化可以在CGI胶质瘤细胞中的启动子。对来自NoMeth组的选定基因进行的ChIP分析证实,根据研究的地点,在测试的七个神经胶质瘤样本中,与减少或未改变的H3K4me3和H3K9ac水平相关的H3K27me3显着增加。另外,对H3K27me3免疫沉淀级分的亚硫酸氢盐分析证实,在神经胶质瘤样品中,CGI启动子处DNA甲基化和H3K27me3都共存,如可甲基化的PCSK6基因所示。
一些研究强调,基因倾向在肿瘤细胞中甲基化在正常组织与它们的转录状态。因此,观察脑中的转录状态在Meth和NoMeth基因之间是有区别的。特别是,DNA甲基化非依赖性沉默主要影响在正常大脑中高表达的基因。相反,表达不良的基因倾向于被甲基化。为了更系统地评估这些组之间差异的基础,研究人员对Meth和NoMeth组中的所有基因进行了主成分分析。第一个主成分约占方差的44.5%,并允许将两组分开。观察到第一主成分与健康脑中的允许H3K4me3标记显着相关和表达水平支持以下假设:健康细胞中的表达状态有助于选择癌细胞中使用的沉默途径。使用针对21个不同组织的标准化RNA-seq数据进行的其他分析显示,NoMeth组的基因在成年脑组织中特异性表达强烈。因此,除了DNA甲基化,H3K27me3富集和染色质双价性也成为侵袭性神经胶质瘤细胞中异常基因抑制的主要原因。这些替代沉默途径之间的选择与健康组织/细胞中受影响基因的表达水平有关。
接下来将分析扩展到IDHmut胶质瘤。差异基因表达和甲基化的综合分析还确定了这些样品中的四个主要缺陷类别。尽管不如IDHwt样品突出,但DNA甲基化非依赖性缺陷最常见。具体而言,556个受阻基因在NoMeth组和Meth组之间平均分布。观察结果在来自415个IDHmut样本的独立队列中得到了验证。各组之间每个缺陷组的组成高度重叠。与IDHwt样品一样,在ESH细胞中具有二价染色质标记和在神经分化过程中具有动态表达模式的基因在IDHmut胶质瘤中更容易失调。然后,为了了解这些改变的分子基础,并且在IDHmut样本上没有公开可用的ChIP-seq数据的情况下,对Meth组和NoMeth五个IDHmut样本中的Exp-组。研究人员发现,在所研究基因座的功能中,H3K27me3富集与H3K4me3和H3K9ac的减少或不变有关。这证实了,就像在IDH中一样wt样品,H3K27me3的获得和染色质双价性,除了DNA甲基化以外,还是IDHmut胶质瘤细胞中受压抑基因的主要标志。最后,通过考虑健康大脑中的表达水平并进行主成分分析,观察到健康细胞中的表达状态有助于选择IDHmut细胞中的沉默途径,且基因的表达不受DNA甲基化的影响主要是在脑中高表达的基因。总而言之,这些方法表明,IDHwt神经胶质瘤的主要观察结果也适用于IDHmut胶质瘤。
在这里使用胶质瘤作为模型来评估DNA甲基化依赖性和非依赖性机制对癌细胞中CGI启动子相关基因转录改变的相对贡献。H3K27me3的水平变化是异常抑制和表达基因的主要分子缺陷。此外,支持H3K27me3动力学失调,特别是当存在于二价环境中时,是神经胶质瘤细胞转录改变的主要原因。一些研究描述了癌细胞中基于H3K27me3的转录抑制。在大肠肿瘤中,异位基因表达与具有二价染色质特征的CGI启动子引起的H3K27me3异常丢失有关。此外,原发性人类透明细胞肾细胞癌的基因表达变化可归因于染色质可及性改变,而与DNA甲基化无关。研究人员的研究进一步扩展了这些观察结果,并首次提供了对神经胶质瘤样本中这些改变及其对此类肿瘤转录改变的相对贡献的全面描述。具体而言,综合分析确定并量化了神经胶质瘤中四种主要的转录缺陷类型,它们在异常抑制和表达的CGI启动子相关基因上概括了基于DNA甲基化和H3K27me3的分子标记。在IDHwt和IDHmut胶质瘤样本中检测到了这些缺陷,表明它们的发生与G-CIMP状态和肿瘤侵袭性无关。需要进行额外的研究来确定这些缺陷的相对分布是否可以区分不同的IDHmut亚群,并且可以与特定的临床特征相关联。而且,这些发现促使人们调查它们是否可能总体上适用于癌细胞。
研究人员的研究重新探讨了癌细胞中异常转录与DNA甲基化之间的关系。首先,证实在神经胶质瘤样品中,基因表达的失调很少与CGI启动子DNA的低甲基化有关,这与健康细胞中CGI启动子的一般未甲基化状态一致。出乎意料的是,发现DNA高甲基化不是CGI启动子基因转录抑制的主要原因,并且它也可能与表达的增加有关。实际上,约有16%的异位表达基因与IDH中的甲基化CGI启动子相关wt神经胶质瘤样品。具体而言,在许多基因中,异位表达与CGI启动子在其边界处甲基化相关,而H3K4me3标记的TSS无甲基化。在其他基因上,其主要CGI启动子的广泛甲基化与使用替代启动子有关。不知道这些事件之间是否存在因果关系。这两个不同的特征也已经在前列腺癌细胞系中进行了描述,这表明CGI启动子DNA高度甲基化与基因表达的获得之间的关联在癌症中很常见。
除了伴随表达和DNA甲基化的增加外,这组基因的特征还在于神经胶质瘤细胞中H3K27me3水平的降低,这表明这些抑制性标记之间的相互作用是其转录失调的驱动力。在小鼠中,广泛的DNA甲基化消耗会触发H3K27me3的重新分布,从而导致H3K27me3的丢失和异位表达在包括Hox簇在内的多梳靶基因的一个子集。对小鼠胚胎干细胞的分析表明,聚梳靶蛋白的CGI启动子启动子附近区域受到保护,以防止DNA甲基化异常获得。因此,Meth+缺陷可能影响多梳靶基因的一个子集,该子集对癌细胞全基因组低甲基化诱导的H3K27me3再分布特别敏感。在侵袭性IDHwt神经胶质瘤中,该组富含同源域基因,更具体地说是HOX基因。HOX基因的失控通过激活下游基因网络来促进胶质母细胞瘤干细胞的致瘤潜力。因此,研究人员观察到NoMeth组中许多异位表达的基因是推测的HOX转录因子靶标。总之观察结果支持多米诺骨牌效应模型来说明侵袭性神经胶质瘤中CGI启动子基因表达的增加。在该模型中,全基因组的低甲基化导致Meth+基因的异位表达,然后促进NoMeth组中靶基因的表达获得。还需要其他研究来测试该模型,尤其是没有Meth基因是否是真正的HOX转录因子靶标。
研究人员研究的另一个关键发现是,干细胞中的二价染色质签名不仅可能使基因易于发生甲基化,,但更广泛地涉及癌细胞中的转录改变。在ES细胞和NPC中,具有CGI启动子标记为二价染色质标记的基因在神经胶质瘤样品中更容易被失调,而与转录缺陷无关。对于具有DNA甲基化相关缺陷的基因而言,尤其如此,无论它们与表达获得或丧失的相关性如何,在较小程度上,具有DNA甲基化无关的基因。分化后,对二价染色质特征的控制存在缺陷,是癌细胞中CGI基因转录失调的主要原因之一。因此发现神经胶质瘤样品中异常的基因抑制主要影响具有脑特异性表达的基因,对神经干细胞分化后的双价改变更敏感。除了在许多肿瘤中记录的H3K27me3和H3K4me3书写器和橡皮的功能性异常,这些控制缺陷也可能是由于关键组织特异性转录因子或辅因子的转录变化引起的。小鼠ES细胞和组织的研究表明,它们的转录失活状态足以促进CGI启动子上多梳响应复合物PRC2和H3K27me3沉积的募集。这表明,二价染色质域在发育分化时的命运取决于PRC2与自组织转录机制之间的相互作用。关于健康大脑中的基因转录强度会影响神经胶质瘤中被抑制基因沉默机制选择的观察,恰恰表明了这种相互作用的改变。具体而言,研究人员建议在改变一部分脑特异性辅因子后,导致减弱的转录机制无法有效地抵抗分化后的PRC2募集,从而导致染色质双价异常维持并导致通常特异性表达的基因子集沉默在大脑中。而且,获得直接或间接促进在CGI招募PRC2的因素的作用可以促进这一过程。例如,这包括组蛋白脱甲基酶KDM2B对包括胶质瘤在内的各种癌症至关重要。在通常表达较差的基因上,这些事件与最初的H3K4me3弱水平有关,H3K4me3是防止DNA甲基转移酶募集的标记,将促进随后的DNA甲基化获得。
除了在神经胶质瘤中其染色质标记改变的基因外,还鉴定了在健康和神经胶质瘤样本中仅具有明显组成型H3K4me3签名的基因的子集,并且显示了两种表达的增加或神经胶质瘤样本中的异常抑制。需要进一步的研究以建立这些观察结果的分子基础。具体而言,确定这些基因在正常和病理情况下的调节是否仅取决于特定转录因子的可用性,或者是否还与尚未鉴定的抑制性组蛋白标记相关,将是很有趣的。此外,在神经胶质瘤样品中异位表达的Meth基因也未在ES细胞和NPC中表达。类似于ES细胞中具有二价染色质特征的基因,其在神经胶质瘤中的异常抑制可概括其在干细胞中的抑制,这组基因可通过将肿瘤细胞维持在干细胞样状态来促进神经胶质瘤的侵袭。
研究人员的研究还提供了一个框架,以解释与CIMP阴性IDHwt的患者相比,CIMP阳性IDHmut的患者具有更好的临床预后。研究人员的数据表明,CIMP主要在健康大脑中已经被抑制的基因上观察到。因此,神经胶质瘤亚型之间具有与DNA甲基化缺陷相关的CGI启动子的失调基因数目相似。相反,IDHwt中DNA甲基化非依赖性转录变化的频率比IDH中更高mut样本可能有助于胶质瘤亚型之间的预后差异。CIMP阳性状态通过促进稳定的基因阻遏作用,还可以通过限制肿瘤的表观遗传可塑性及其适应环境变化的能力来作为癌症发展的保护机制。具体来说,在IDHwt样品中获得表达并通过IDHmut样品中的甲基化获得而被抑制的许多基因中,有十二个是癌基因,其中一些基因在神经胶质瘤生物学中的作用已得到证明,例如类似spalt转录因子4和长非编码RNAMIR155宿主基因。
总之,研究人员对神经胶质瘤表观遗传学改变的程度和后果的研究表明,转录失调主要依赖于基于染色质的DNA甲基化独立机制。它还表明,健康组织中的基因表达水平会影响用于抑制癌细胞的沉默途径的类型,从而使高表达的基因更有可能被H3K27me3而非DNA甲基化所抑制。这些观察结果除了提供理解癌症发生的表观遗传基础的原始框架外,对于设计针对癌症表观遗传缺陷的药物也很重要。
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