正电子发射断层显像示踪剂与胶质瘤 |
神经胶质瘤是由神经胶质细胞引起的最常见的原发性恶性脑肿瘤。胶质细胞形成神经元环境,并参与髓磷脂的产生以及神经元的支持和保护。最近,世界卫生组织提出新的分类法,将组织学和分子学结果中的神经胶质瘤合并在一起,分为四个等级。胶质母细胞瘤是成人中最常见的胶质瘤类型,在美国和欧洲新发现的每10万人中,胶质母细胞瘤的年发病率增加了3-4。男性中该疾病的发病率略高于女性。它们在局部侵袭性特别强,很少发生转移。预后令人沮丧,5年生存率低于10%。根据2016年WHO分类标准,确定了胶质母细胞瘤的两个主要亚型:异柠檬酸脱氢酶野生型和IDH突变型。所述IDH突变通向D2-hydroxyglutamate生产过剩,涉及大量的细胞反应,并在组蛋白和DNA甲基化。原发性或新生胶质母细胞瘤的特征通常是在老年患者中约90%的病例中存在IDH野生型亚型。
在患有继发性胶质母细胞瘤的年轻患者中发现了另外10%的IDH-mutant变异,其先前有低度弥漫性神经胶质瘤的病史。当前确定的危险因素是暴露于治疗剂量的放射线和遗传综合症。临床症状包括头痛,癫痫发作,局灶性神经功能缺损,意识混乱,记忆力减退和性格改变,具体取决于肿瘤的位置。金标准治疗是手术切除,放射疗法和化学疗法。尽管由于胶质母细胞瘤的高度浸润性,通常无法进行完整的手术切除,但手术切除的程度仍是存活率提高的关键因素。第二个基石是随后的放射疗法,可以使6个月的生存率提高。对于不超过71岁的患者,标准治疗是替莫唑胺化疗的辅助治疗,从而改善无进展生存期和总体生存期。所有具有2.5个月总体生存获益的患者均符合条件。然而,更好的功效的患者与甲基化的MGMT启动子观察。靶向疗法,例如在替莫唑胺相关联的抗VEGF剂贝伐单抗,已经显示出改善PFS,但在OS没有影响已报道。尽管开始了这种积极的治疗,但复发是规则。监视复发发作的参考成像技术是磁共振成像,更具体地说是多峰MRI。胶质母细胞瘤通常在T1上表现为低强度或等强度,在g的T1中以“环状”增强,在T2和FLAIR采集中表现为高强度。面临的挑战是改善诊断并从放射并发症和假反应中区分出治疗后复发。
伪进展可以定义为亚急性辐射相关的副作用。它在放疗后发生,特别是在大剂量分娩或伴有化学疗法的情况下,发生在放疗后的最初3个月或更晚,使识别和诊断变得困难。这涉及约20%的患者,其中胶质母细胞瘤患者的MGMT启动子甲基化的预后较好,其发生率高出两倍。病理生理学尚未被很好地理解,并且可能与某些神经系统症状有关。通常在几周或几个月内观察到自发的消退。无需特殊治疗,因此这些患者有接受不适当进一步治疗的风险。放射性坏死是一种后来发生的与慢性炎症放射相关的并发症。这种脑组织损伤发生在放疗后至少3个月,据报道发病率为5%至40%。临床症状和影像学特征可能模仿复发。放射性坏死性病变可能与复发性病变相关,因此难以最终诊断。活检是金本位制,但由于取样数量有限且不具代表性,因此可能不可行或不确定。此外,这种侵入性过程可能导致进一步的损害。建议的治疗方法包括类固醇,贝伐单抗,手术切除,抗凝或高压氧治疗。
假反应被定义为在抗血管生成疗法开始后的头两天内,造影剂增强的重要减少。它是治疗对血管渗透性的间接作用,但并不反映真实的抗肿瘤效果。1990年发布的Macdonald标准基于对通过造影剂增强测量的肿瘤大小的评估。但对比度增强是非特异性的,仅反映through通过破坏的血脑屏障外渗。这些在神经肿瘤学标准中的反应评估增加了T2和FLAIR修饰以增强对比以评估肿瘤反应。RANO最近演变成RANO改性和RANO在免疫疗法中,以考虑新的治疗方法,如靶向治疗和免疫治疗,并允许在临床试验中标准化比较。不管使用哪种评估标准,MRI技术都有一定的局限性,尤其是由治疗引起的修饰引起的混淆所引起的混乱。需要更有效的工具来克服这些缺点并带来相关的附加信息。
功能性核成像可以调查与代谢有关的变化,以进行肿瘤反应评估。已经研究了许多正电子发射断层显像示踪剂,例如18F-FDG,核苷类似物18F-氟胸苷,放射性标记的氨基酸,例如18F-氟二羟基苯丙氨酸,18F-氟乙基酪氨酸,11C-蛋氨酸和低氧示踪剂,例如18F-氟代咪唑。这些不同的示踪剂可以在模棱两可的情况下提供其他可靠的数据,指导活检,帮助计划放疗前的肿瘤体积划分,检测早期肿瘤复发,区分假进展与复发,评估治疗期间的早期反应以及预后价值。在这里,出国看病网研究人员详细介绍了这些示踪剂提供的作用,并探讨当前正在评估中的新示踪剂可能提供的,超越常规使用的示踪剂的机会。如上所述,目前面临的两个主要问题是肿瘤复发与治疗后并发症的早期区别以及对靶向治疗的预测反应。它们暗示伦理和医学经济学问题,避免不适当地终止有效治疗或维持无效治疗。
这些妨碍PET成像在胶质母细胞瘤管理中发挥重要作用。由FOHL1基因编码并在前列腺腺癌中过表达的跨膜糖蛋白前列腺特异膜抗原的意外作用可能克服了一些缺点。借助68Ge/68Ga现场生成器,可以使用正电子发射器镓68对PMSA进行放射性标记。也可以用18F进行放射性标记,但无法实现回旋加速器位点的合成。PMSA可以靶向小分子配体,例如68Ga-,也称为68Ga-PSMA-11。该PMSA在前列腺癌治疗中的关键作用趋向于取代18F-氟胆碱PET/CT和骨扫描以成为标准。PSMA对前列腺癌不是特异性的。PSMA在许多其他细胞中高表达,例如肾近端肾小管上皮和十二指肠柱状上皮。PMSA也表达在与肿瘤相关的新脉管系统的内皮中,但从未在恶性肿瘤细胞本身或正常血管中表达。在最近的研究中证实这一点,该研究使在大多数情况下三分之二的胶质母细胞瘤新脉管系统表达高强度和中等强度的PSMA,而PSMA表达与内皮细胞增殖之间没有相关性。
在大多数血管化肿瘤中,多形性胶质母细胞瘤也表达PSMA,这可能代表了新的选择靶标。与胶质母细胞瘤相比,II级和III级神经胶质瘤表达较弱,主要表达不是在血管上,而是在星形胶质细胞上。正常脑实质表示很少或没有PSMA无论是在脑细胞或血管。PSMA可能通过参与新血管侵袭过程中参与细胞外基质的破坏以及以复杂的方式调节整联蛋白转导信号来参与血管生成。其叶酸活性可通过增加局部叶酸的利用率促进血管生成和血管生成。然而,戈登及其合作者报道了一些与修复和再生机制有关的非肿瘤性新脉管系统中的PSMA过表达,例如肉芽组织和疤痕。胶质母细胞瘤的与可视化68Ga的PSMA先前已报道,并且是潜在的假阳性,并且可以是陷阱的源。一些病例报告显示,胶质母细胞瘤的PSMA放射性标记为68Ga或18F,其强烈摄取与MRI增强对比的肿瘤相一致。
在一系列针对各种脑肿瘤的10例患者中比较了68Ga-PSMAPET/CT和18F-FDGPET/CT,其中包括5例疑似胶质母细胞瘤复发的患者,目的是表征病变或使其放射坏死与复发之间的鉴别诊断。作者强调了68Ga-PSMA比18F-FDG的优越性,这归因于有利的靶与背景比。正确且容易地确定了四次胶质母细胞瘤复发。同一小组随后发表了一系列15例神经胶质瘤患者的随访资料,其中包括10例胶质母细胞瘤,用68Ga-PSMAPET/CT成像。确认患者先前的治疗后复发评估结果。该检查还比MRI更清楚地识别了术后残留的疾病。但是,已经发表一例显示18F-DCFPyL摄取的脑放射性坏死病例,强调该实体在解释该检查时可能是一个陷阱。未接受治疗的患者中表征高低度神经胶质瘤。证实高级别神经胶质瘤的68Ga-PSMA-11摄取和肿瘤背景比率高于低级别神经胶质瘤。PSMASUVmax和MIB-1均与肿瘤等级相关。还需要来自可靠研究的进一步证据来确定这种影像学在神经胶质瘤评估中的确切作用。它是否可以用于带有a或B发射体的肽疗法仍在讨论中。这种治疗的有效性可能会因B-到达肿瘤细胞的距离而降低,PSMA由新生血管表达,而不是由神经胶质细胞本身表达。胶质细胞中缺乏示踪剂内在化阻碍了其治疗学用途。只能推测新血管上的辐射及其潜在的杀伤效率,剂量学研究是必需的。已经提出并研究了许多其他示踪剂。
研究人员使用89枚Zr-Df-IAB2M抗PSMA微型抗体成功地对3例复发性高度胶质瘤和脑转移的患者进行了PSMA表达的成像,并概述该示踪剂的结合强度与肿瘤中PSMA表达水平相关的趋势。该示踪剂可能在区分治疗后复发和放射坏死以及预测贝伐单抗下的疗效和评估肿瘤反应中发挥作用。生长抑素受体,尤其是SSTR2亚型,在神经内分泌肿瘤中过表达,因此可以用68Ga放射性标记的生长抑素类似物进行可视化。这些受体在活化的巨噬细胞中也过表达,导致假阳性炎症损伤。作者研究68Ga-DOTATATE可能用于评估胶质母细胞瘤的可能性,这些胶质母细胞瘤属于与肿瘤相关的巨噬细胞。由于浸润性巨噬细胞的细胞表面和肿瘤细胞上SSTR2A的表达较弱,他们未能证明68Ga-DOTATATE的重要性。
其他研究探索在高级别神经胶质瘤中使用B同位素进行放射性引导手术的兴趣。基于与前哨淋巴结映射相同的规则,该技术的目的是帮助切除过程中的外科医生评估切除范围并在最大程度地减少切除余量的同时,将病变周围的周围实质切除最小化。肿瘤特异性示踪剂,在这种情况下为90Y-DOTATOC,在手术前注射。用发射B的同位素进行放射性标记可以消除使用Y同位素获得的背景噪声。使用特定的检测探针实时收集信息。尽管由于摄取较低,它不如脑膜瘤有趣,但肿瘤与非肿瘤之比足够强大,足以支持该技术在高级别脑胶质瘤中的使用。该示踪剂在胶质母细胞瘤评估中的位置仍不确定,由于肿瘤细胞对这些受体的低表达,其潜在影响可能小于脑膜瘤。11C-的a-甲基色氨酸可以是可替换的11C-甲硫氨酸,但这并不避免现场回旋加速器需要。它已经在区分放射坏死和复发以及检测治疗后复发中都具有价值。该示踪剂积聚在神经胶质瘤细胞中,并通过犬尿氨酸途径代谢,而没有掺入蛋白质中。动态采集的动力学分析可以精确区分复发和放射坏死。示踪剂还具有预后的作用,固定的强度与OS被关联。
II期研究在接受脑胶质瘤治疗的患者中测试了18F-flucloclovinvin,也称为抗18FFACBC,一种新的18F标记的氨基酸。得出结论,这种放射性示踪剂是安全的,并且能够在MRI上未被发现的情况下描绘出胶质瘤的侵袭性。另一个氨基酸途径是谷氨酰胺,它与葡萄糖一起是细胞增殖和存活所必需的两种营养素之一。放射性标记的18F-谷氨酰胺类似物4-18F--氟谷氨酰胺或18F-FGln表现出很高的病灶/本底比,神经炎性病变无摄取,无通过可渗透性血脑屏障的渗漏以及固定减少与肿瘤缩小之间的相关性。它成功地在胶质母细胞瘤患者中显示出合适的病变/背景比。11C-PK11195选择性结合线粒体转运蛋白,后者在高级星形细胞瘤中上调,但在健康的脑实质中不上调。该示踪剂通过成为靶向治疗或纳米粒子通过的潜在靶标而具有治疗诊断的潜力。TSPO主要由赘生性细胞表达,其配体11C-PK11195在高级神经胶质瘤中的结合比在低级神经胶质瘤中更强。但其11C放射性标记可能会限制其使用。在临床前研究中,具有更高结合潜力的其他TSP-18F放射性标记的配体18F-DPA-714实现了胶质瘤的可视化。另外18在治疗前或治疗后胶质母细胞瘤患者中研究的F标记配体18F-GE-180显示出显着的肿瘤与背景对比。基于示踪剂摄取的PET体积大于基于MRI增强的肿瘤的PET体积,这归功于即使在MRI增强的区域之外,肿瘤区域也能捕获18F-GE-180。需要进行更广泛的前瞻性研究并进行组织学比较,以消除与炎症相关的摄取。
胶质瘤探索中有关68Ga放射性标记的蛙皮素类似物的最新研究正在兴起。在志愿者患者和接受神经胶质瘤随访的患者中测试的NOTA-Aca-BBN没有副作用,并且剂量学有利。结合强度与胃泌素释放肽受体的表达水平相关。作者强调了这一示踪剂潜在治疗诊断作用。62Cu-diacetyl-bis,更简单地命名为62Cu-ATSM,在胶质瘤低氧代谢的成像中可以代替18F-FMISO。胶质母细胞瘤中62Cu-ATSM的结合显着高于III级神经胶质瘤。摄取与HIF-1标志物的表达相关。乙酸盐是一种潜在的能量来源,可以用11C进行放射性标记。在一项涉及胶质瘤的患者的研究中,与18F-蛋氨酸和18F-FDG相比,该示踪剂在胶质瘤检测中的敏感性为90%。高级别神经胶质瘤的摄取明显高于低级别神经胶质瘤。另一项研究证实结果,表明高级别胶质瘤的摄取和肿瘤/皮质比明显高于低级胶质瘤。
18F-标记的基-2--2-甲基-丙二酸是凋亡的有用示踪剂已经获得永久的膜去极化特征亮点细胞。在少量胶质母细胞瘤患者中使用的这种示踪剂未能证明示踪剂摄取变化与进展时间之间存在相关性。假设这种失败是由于不同病变之间细胞生长和死亡速率的变化所致。探索整合素特异性的放射性药物avB3,68Ga的BNOTA-PRGD2,在神经胶质瘤。该示踪剂积聚在富含整联蛋白的病变中和脉络丛中,但在少数高级别神经胶质瘤患者的健康脑实质中没有聚集。SUVmax和TBRmax均与肿瘤等级显着相关,并且68Ga-PRGD2在区分低度神经胶质瘤和高度神经胶质瘤方面甚至大于18F-FDG,甚至可以区分III级神经胶质瘤和IV级神经胶质瘤。这些结果证实了胶质母细胞瘤患者的先前结果,另一种示踪剂被18F放射性标记,即Arg-Gly-Asp肽。另一种整联蛋白特异性示踪剂18F-AlF-NOTA-PRGD2可能在评估对化学疗法的早期反应中起预测作用。但示踪剂仅在实验中,还需要进行更大的研究,包括将创新的示踪剂与当前更标准的放射性标记氨基酸进行比较的前瞻性临床试验。最后,PET-MRI的发展开辟了在一次调查中和相对较短的时间内研究各种PET和MRI参数的可能性。衰减校正的问题没有被完全解决,并且这种设备的高成本仍然是对其吸收的主要限制。
由于在胶质母细胞瘤的治疗中出现了新的不同疗法,并且该病的预后不良,因此拥有可靠的评估影像至关重要。由于这些无数的示踪剂及其多种作用,PET成像是应与MRI结合使用的另一种工具。但是,这种新型示踪剂的确切位置尚待确定,需要进行有力的前瞻性临床试验。
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