脑胶质瘤是成人中最常见的原发性颅内恶性肿瘤。即使经过深入的多学科治疗，其特征仍是复发。它们显示出广泛的浸润性生长行为，但很少转移到远处的器官。侵袭性生长模式是神经胶质瘤的最突出特征，也是肿瘤复发的主要原因之一。即使是低度脑胶质瘤也是浸润性的，更不用说恶性神经胶质瘤了。对局部复发风险高的患者进行研究可能会为分子靶向治疗提供更多线索。肿瘤大小，增殖指数和肿瘤等级与局部复发的发生密切相关。然而，为了进一步结合分子靶向治疗，仍然迫切需要揭示可能与局部复发的发展有关的新的生物学因素。
　　 通过研究细胞外基质，细胞粘附分子和蛋白酶的关键作用，确定了肿瘤侵袭的主要过程。几项研究已经表明，基质金属蛋白酶在神经胶质瘤侵袭的机制中起关键作用。MMP是锌依赖性蛋白水解酶，参与细胞外基质的重塑和降解。研究还发现，MMP可通过裂解细胞因子，趋化因子和生长因子来调节生理和病理过程。作为23种与结构相关的酶的一类，它们分为明胶酶，间质胶原酶，广泛特异性基质溶菌素。和其他变体根据其底物亲和力分布。MMP已在各种肿瘤，包括乳腺肿瘤调查。恶性肿瘤患者的血清MMP-2和MMP-9水平显着升高，并且与不良预后成正相关。
　　 积累的证据表明，MMP-2促成血脑屏障，神经变性过程和血管生成降解。然而，血清MMP-9水平似乎更相关，而在生理条件下健康个体几乎无法检测到MMP-9。一旦MMP分泌并激活，它将被一组内源性抑制剂抑制。TIMP-1与PRO-MMP-9特异性相互作用，而TIMP-2优先与PRO-MMP-2结合。从理论上讲，TIMP-1/2可以预防肿瘤的生长，局部浸润和转移。关于TIMPS在癌症进展中的功能的最新研究已经引起很大争议。TIMP-1表达的增加可促进癌细胞的增殖和侵袭，并且已证明在某些肿瘤中，TIMP-1表达的增加与癌症的进展和不良预后有关。MMP和TIMP之间的动态平衡在血管生成，组织重塑和修复过程中的ECM重塑中起着基本作用。MMP-2和MMP-9增强了黑色素瘤的侵袭和血源性转移，但MMP-2与黑色素瘤患者的不良生存有关。经常在肿瘤复发时测试分子靶向疗法。大多数分子数据都来自最初的肿瘤。为了进一步结合分子靶向疗法，仍然迫切需要揭示基质金属蛋白酶在原发性和复发性肿瘤中的表达差异及其对生存的影响。研究旨在检测原发性神经胶质瘤和复发性神经胶质瘤中MMPS和TIMPS的表达差异。尽管许多研究已经探索了神经胶质瘤复发的机制，并且已经证明几种生物分子与神经胶质瘤复发有关，可以帮助识别高危患者并作为神经胶质瘤预后因素的分子标记物仍然难以捉摸，迫切需要鉴定可以独立预测患者生存的分子预后标志物。观察原发和复发胶质瘤中MMP-9，MMP-2，TIMP-1和TIMP-2的表达，并分析其与临床病理特征的关系。此外试图找到它们的预后意义。胶质瘤细胞U251和原位异种移植模型用于这项研究。
　　 研究包括了100名神经胶质瘤患者。将手术和疾病复发之间的时间定义为无病间隔。从原发诊断的手术时间到死亡或最终随访日期，计算原发肿瘤的总生存期。这些患者的年龄，性别，辅助放疗，组织学等级，肿瘤位置，DFI和OS状态。平均年龄为40.89岁。DFI和OS的平均时间分别为33.04个月和56.11个月。复发性脑胶质瘤的级别与原发性脑胶质瘤的级别显着不同，这表明复发后原发性神经胶质瘤的恶性程度增加。在57例高级别原发性神经胶质瘤患者中，只有2例在复发时变为低级别。这100例患者中MMP-2，MMP-9，TIMP-1和TIMP-2的蛋白表达。在大多数这些复发性肿瘤组织中存在多种蛋白质表达变化。其中评估了每种蛋白质的免疫反应性。不进行一抗的免疫组织化学作为对照染色。对血管内皮细胞生物标志物MMP-2，-9和CD31进行了双重染色，结果表明MMP-2，-9和CD31的共定位较少，这表明MMP-2和MMP-9主要定位于肿瘤细胞中，但也定位于基质细胞中。在原发性组织和复发性组织之间，每种蛋白表达的免疫反应评分均存在显着差异。卡方检验显示，MMP-2和MMP-9表达阳性的复发性胶质瘤的百分比显着高于初级胶质瘤。MMP-2在原发性和复发性疾病之间的不一致率为46％。在MMP-2表达阴性的85个原发组织中，有44个在复发组织中呈阳性。MMP-9在原发性和复发性疾病之间的不一致率为42.0％。随着肿瘤的复发，TIMP-1和TIMP-2阳性病例的百分比显着降低。在34例患者中发现了TIMP-1不一致。28例原发组织中TIMP-1表达阳性，复发时阴性。相比之下，63例患者中只有6例在手术的第一阶段TIMP-1表达阴性，而在复发阶段TIMP-1表达阳性。同样，TIMP-2的表达也显着不同。
　　 原发性肿瘤以及复发性肿瘤中MMP-9的表达与肿瘤分级之间呈显着正相关。在原发性肿瘤和复发性肿瘤。另一方面，在原发性和复发性肿瘤中，TIMP-2表达与肿瘤分级之间无显着相关性。TIMP-1与原发肿瘤的分级呈正相关，而与复发性肿瘤则无正相关。MMP-2和MMP-9同时阳性表达在高度恶性肿瘤中更为常见。为了分析放疗对肿瘤标志物变化的影响，根据所有患者在初次手术后是否接受放疗将其分为几组。年龄，性别，组织学等级，位置，DFI，OS，MMP2和TIMP-1/2差异无统计学意义。两组之间MMP-9的表达差异显着。二进制逻辑分析表明，放疗后MMP-9明显增加。癌细胞辐射后MMP-9的增加。KAPLAN-MEIER估计揭示DFI和年龄，肿瘤分级，MMP的阳性表达与显著差异。通过相关分析，DFI与年龄，肿瘤等级，但不是MMP-9。多变量COX分析显示，老年和高肿瘤分级是DFI的独立预后因素。但是MMP-2和MMP-9不是DFI的独立因素。OS与年龄呈负相关，等级，MMP-2，但不是TIMP-1或TIMP-2。
　　 测试了经或不经辐射处理的神经胶质瘤细胞系U251细胞中MMP-9的表达。QRT-PCR结果表明，辐射处理后，MMP-9的表达显着增加。然后尝试通过使用脑内神经胶质瘤模型测试辐射在体内是否具有相同的效果。从免疫组织化学结果与阴性对照组相比，放射治疗组中MMP-9的表达要高得多。凝胶酶照相法用于测试蛋白酶的水平，结果表明，辐射在胶质瘤细胞的条件培养基和体内胶质瘤提取物中均诱导了更多的活性MMP-9。脑神经胶质瘤模型。导致MMP-9的照射时的分泌增加的一个是NF-ΚBP65。在研究中进行了免疫荧光分析以发现其潜在机制，辐射处理后，NF-ΚBP65易位到U251细胞的细胞核中，这支持了其结果。但是，需要进行更多的实验。所有这些数据表明，辐射显着增加了MMP-9的表达。
　　 如上所述，增加的侵袭能力是促成肿瘤复发和复发的关键因素，因为它将帮助肿瘤细胞从原发性肿瘤块中逸出。考虑到MMP-9在增强肿瘤细胞侵袭能力及其在放射治疗后的上调中的作用，MMP-9可能是神经胶质瘤细胞放射增敏的潜在靶标。首先使用QRT-PCR验证MMP-9SIRNA的敲低效率。结果表明，与阴性对照SIRNA相比，MMP-9的SIRNA显着降低了U251细胞中MMP-9的表达。然后，使用TRANSWELL分析法测试U251细胞的侵袭能力。结果表明，与对照组相比，放射治疗可明显增加侵袭细胞。敲低MMP-9后，与阴性对照组相比，侵袭细胞减少了很多。还发现与单独的辐射处理相比，MMP-9的SIRNA结合辐射处理可抑制U251细胞的辐射诱导侵袭能力。海外医疗网研究人员得出的结论是，敲低MMP-9会减少辐射诱导的侵袭，因此可能会降低神经胶质瘤细胞的放射抗性。
　　 神经胶质瘤是成人中最常见的原发性颅内恶性肿瘤，尤其是复发率高。但是，关于在初步诊断阶段和不可避免的复发阶段之间肿瘤分子进化的文献很少。就蛋白酶而言，MMP和TIMP通过消化基底膜和ECM成分在癌细胞的侵袭和转移中起关键作用。以前，MMP-2和MMP-9被认为是神经胶质瘤各种病理状态的重要因素，包括组织重塑，形态发生，尤其是细胞侵袭性。TIMP-1和TIMP-2是MMP-9和MMP-2的天然抑制剂。从理论上讲，认为TIMP-1和TIMP-2是为了防止肿瘤生长，局部浸润和转移。高血浆TIMP-1水平与高级别胶质瘤患者的更好生存相关。抑制物也有报道在肿瘤发生和耐起矛盾作用，抗VEGF治疗。探讨MMP-2，-9和TIMP-1，-2在原发性神经胶质瘤及其相应的复发组织中的表达差异。复发性神经胶质瘤的肿瘤分级显着高于相应的原发性肿瘤。发现复发性神经胶质瘤中MMP-2和MMP-9的表达明显高于原发性神经胶质瘤。但随着肿瘤的复发，TIMP-1和TIMP-2阳性病例的百分比显着降低。考虑到MMPS和TIMPS在神经胶质瘤发展中的重要作用，推测MMP的高表达和TIMP的低表达可以增强神经胶质瘤的浸润性并诱发更多的恶性肿瘤复发。因此设计了这项研究，以查看肿瘤分级与这些MMP和TIMP之间是否存在相关性。相关分析表明MMP-2和MMP-9与原发性和复发性神经胶质瘤的肿瘤分级呈正相关。提示MMP-2和MMP-9在肿瘤的进展中起协同作用。
　　 除了原发肿瘤中的TIMP-1外，TIMPS表达与肿瘤等级之间没有相关性。TIMP与某些肿瘤分级之间缺乏相关性，可以通过肿瘤组织的采样事件和肿瘤细胞血管复合物周围的微环境来解释。研究结果还表明，复发性神经胶质瘤中MMP高表达与TIMP低表达并存。调整年龄和性别后，MMP-2联合TIMP-1对神经胶质瘤的预后价值要比单独使用MMP-2的预后要强。在体外侵袭性神经胶质瘤细胞可大量分泌MMP-9和MMP-2。
　　 胶质瘤放射治疗的障碍之一是放射治疗后放射抵抗的发展。这些复发大多数源自受辐照的靶场。以前的研究表明，肿瘤植入前的全脑照射显着增加了小鼠胶质瘤的侵袭和转移。受辐照的脑组织可能在抗辐照性方面发挥作用。当分析放疗对标志物变化的影响时，它显着增加了MMP-9，但对MMP和TIMP没有影响。为了验证结果，设计U251细胞和脑内神经胶质瘤模型的实验。照射既增加MMP-9的表达在体外和体内。发现敲低MMP-9可以抑制辐射诱导的侵袭。MMP-9在放射治疗中的作用。从次放射线照射的LEWIS肺癌细胞分泌的MMP-9可以促进侵袭性和肺转移。结果MMP-9是神经胶质瘤放射增敏中有希望的靶标。但辐射和消除的单个克隆的后，则可能的是可能有不同的基因和生物化学特性敏感克隆。
　　 通过开发高通量技术，通过基因和蛋白质对癌症进行更详细的分层趋向于成为个体疗法的有希望的领域。为了确定具有不同临床过程的患者亚组，已描述了原发性肿瘤和复发的不同众所周知的预后因素，例如原发性肿瘤的大小，淋巴结阳性状态和分化差。与相应的原发性肿瘤相比，复发性组织表达的肿瘤分级和MMP阳性值明显更高。年龄和肿瘤等级是DFI的独立因素。证明年龄增加和MMP-2升高的原发性肿瘤可预测脑胶质瘤患者的预后不良。希望海外医疗网研究人员的研究将拓宽对神经胶质瘤的了解，并有助于发现神经胶质瘤进展的其他机制。这些结果可能有助于临床决策，改善神经胶质瘤患者的治疗，并提供重要的数据，以供选择使用干扰MMPS和TIMPS活动的药物治疗患者。MMP-2和MMP-9提示神经胶质瘤复发的不良预后。放射疗法可增加MMP-9的表达，并降低MMP-9抑制辐射诱导的侵袭，这表明MMP-9可能是胶质瘤放射增敏的潜在靶标。