弥漫性低度神经胶质瘤起源于大脑的神经胶质细胞，约占所有原发性脑肿瘤的15％。它是具有不同遗传和表观遗传学特征以及对治疗和预后的反应的多种肿瘤。根据组织形态将LGG分为星形细胞瘤，少星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。2016年世卫组织脑肿瘤分类主要通过使用分子标记物来重新定义肿瘤，通常是异柠檬酸脱氢酶突变以及染色体1P和19Q的全臂共缺失。在本研究中根据新定义，弥漫性LGG通常指WHO的II级和III级星形细胞肿瘤以及II级和III级少突胶质细胞瘤。目前，少突胶质细胞瘤的诊断需要同时存在IDH突变和1P/19Q共缺失。弥漫性星形细胞瘤分为IDH野生型和IDH突变型组。少突胶质细胞瘤的预后最好，而IDHWT组的预后最差。新的定义比传统的形态学分类更健壮，对治疗支持更具指导意义。对于LGG患者首选的术后治疗包括化学疗法和放射疗法。现有证据表明，对低危患者进行手术切除后，可考虑对其进行初步监测或等待，而对高危患者则应立即进行辅助放疗和化疗。尽管IDHWTLGG患者被认为是高危患者，但尚未为这一小部分患者确定可靠的预后生物标志物。
　　 Y-氨基丁酸是中枢神经系统中的关键抑制性神经递质。GABAA受体是一类跨膜配体门控的氯离子通道，由五个亚基组成，选择性地选自19种已知的亚基异构体。所有亚基19个基因在正常脑组织中表达。通道通常由两个A亚基，两个B亚基和另一个亚基形成。组成的差异是通道功能和药理特性不同的基础。胶质瘤细胞系不表达功能性GABAA受体，但它们可能在与神经元细胞物理接触后24小时内诱导了受体的表达，表明神经胶质瘤中的GABAA受体亚基表达是可诱导的。GABA能信号是成年神经和周围环境中成神经细胞增殖控制所必需的。在神经胶质瘤细胞内维持局部GABAA受体活性对小鼠细胞生长具有显着的抑制作用，并且在小鼠模型中也显着提高了生存期。一项早期研究观察到P2亚基的表达与星形细胞瘤的存活率提高独立相关。GABA诱发电流响应存在于LGG，但不是在成胶质细胞瘤。GABA信号通路可能在限制神经胶质瘤的生长中起关键作用，而GABAA亚基可能在LGG中具有潜在的预后价值。
　　 癌症基因组图谱-LGG中的数据，并检查了GABAA受体亚基基因的潜在预后价值。根据2016WHOWHOCNS肿瘤分类的区分标准，在TCGA-LGG中将LGG病例的OS结果重新分类。根据IDH突变状态，将LGG病例分为IDHMT和IDHWT组。如果患者发生ATRX缺失或TP53突变，IDHMT组又分为弥漫性星形细胞瘤，如果患者具有1P/19Q编码，则进一步分为少突胶质细胞瘤。在这项研究中通常关注IDHWT组。该亚组的临床参数在补充表2中给出。95名患者的年龄为52.2±14.2。通过生成KAPLAN-MEIER生存曲线，海外医疗网研究人员发现IDHWT组的OS比IDHMT组差得多。分析了IDHWT和MT病例之间GABAA受体亚基的表达。在16个具有RNA-SEQ数据的GABAA受体亚基基因中，发现8个基因显着且差异表达。通过比较活着的和死去的IDHWTLGG患者之间这八个基因的表达，观察只有GABRD是失调的基因。与活着的组相比，死者组中其表达明显降低。随后的KAPLAN-MEIER生存分析表明，与低表达组相比，高GABRD表达组的OS明显更长。单因素分析表明，年龄较小，KPS高和GABRD高表达与良好的OS相关。多因素分析表明，保留调整年龄和KPS后，GABRD表达与更长的OS独立相关。使用HPA的数据在蛋白质水平上检查了GABRD表达。在正常的人类组织中，GABRD在脑组织，包括大脑皮层，海马，尾状和小脑中特异性表达。相比之下其他正常组织中未检测到其表达。为了进行可视化，检查正常海马组织中的GABRD表达，并发现该蛋白在神经元细胞中的膜状分布和细胞质分布。根据HPA的评分摘要，在3例LGG病例中，未观察到GABRD蛋白表达。
　　 最近的一项研究表明，GABAA受体亚基的表达可能与胰腺癌中浸润肿瘤的免疫细胞有关。这激发了海外医疗网研究人员探索LGB中GABRD表达与肿瘤浸润免疫细胞之间联系的兴趣。使用来自肿瘤免疫估计资源的数据，分析六种类型的肿瘤浸润免疫细胞的丰度，包括B细胞，CD4T细胞，CD8T细胞，中性粒细胞，IDHWT和IDHMTLGG组之间的巨噬细胞和树突状细胞。结果显示与IDHMT组相比，IDHWT组对所有这些免疫细胞的浸润水平明显更高。通过分析GABRD表达与六种类型细胞的丰度之间的相关性，发现它与肿瘤浸润巨噬细胞具有中等程度的负相关性。但是在其他类型的免疫细胞中未观察到这种趋势。在LGG中，肿瘤相关的巨噬细胞构成了非肿瘤细胞的主要部分。胶质瘤TAM主要是活化的M2型巨噬细胞，发挥免疫抑制作用，促进肿瘤细胞的增殖，存活和迁移。使用来自TCGA-LGG的数据，比较了TIM最高和最低IDHWT患者之间的生存差异。KAPLAN-MEIER生存分析证实了低TIM的显着生存益处。单因素分析表明，TIM的丰富是OS缩短的危险因素。然后检查了IDHWTLGG中GABRD与CCL2，EGF，CXCL12，CSF1或CSF2的表达之间的相关性，它们由胶质瘤细胞分泌以诱导巨噬细胞浸润。结果证实之间的适度的负相关GABRD和CSF1。这些发现共同表明，GABRD可能与IDHWTLGG中的巨噬细胞浸润负相关。
　　 GABRD在LGG中只有一个规范的转录本。为了探索甲基化对其表达的潜在影响，海外医疗网研究人员使用INFINIUMHUMANMETHYLATION450BEADCHIP数据检查了GABRDDNA中所有CPG位点的甲基化状态。在此微珠芯片中，包括了GABRD基因的34个CPG位点。通过分析甲基化B值与GABRD表达之间的相关性，海外医疗网研究人员发现一个CPG位点位于其基因的第一个和第二个外显子之间，与GABRD表达呈中等程度的负相关。
　　 GABRD编码GABAA受体的一个亚基，它位于突触外膜或突触膜周围，并介导与滋补抑制有关的信号传导。其表达所需的突触可塑性，呼吸调节网络和存储器和神经发生。在广泛性癫痫和儿童发作的情绪障碍的发展中，已经报道了其失调或SNPS。但是，其与神经胶质瘤的关系尚未完全揭示。GABA诱发电流响应存在于LGG，但不是在成胶质细胞瘤，提示GABAA信道的损失和GABA能下面缺乏信号传导介导的增殖控制可能直接促进恶性神经胶质瘤的无限生长。一项早期研究检查了II级和III级神经胶质瘤和胶质母细胞瘤中GABAA受体亚基的表达，发现胶质母细胞瘤中的GABRD与LGG相比显着下调。通过应用2016年世卫组织脑肿瘤分类，发现GABRD与IDHMT肿瘤相比，IDHWT肿瘤的表达明显降低。还使用HPA的数据证实了GABRD在蛋白水平上的下调。确认具有GABRD表达保留的患者的OS明显更长。单因素和多因素分析表明，在调整年龄和KPS之后，GABRD表达与良好的OS独立相关。这些发现表明，GABRD表达可能在LGG的这一亚型中作为有价值的预后标志物。
　　 GABAA受体亚基的表达可能会影响包括癌症在内的某些疾病的免疫细胞浸润。例如在小鼠哮喘模型中，GABRA4的表达可能影响嗜酸性肺浸润，而GABRP的表达与胰腺癌中巨噬细胞的浸润相关。自分泌GABA信号还可以调节肺巨噬细胞的表型活化。通过评估GABRD之间的相关性表达和六种类型的肿瘤浸润免疫细胞，发现其表达与IDHWTLGG中的巨噬细胞浸润负相关。在神经胶质瘤中，TAM可能占肿瘤总量的50％。这些细胞主要通过多种机制发挥肿瘤支持作用。它们可以通过分泌免疫抑制介质，例如IL-10和TGF-B来诱导免疫抑制性微环境，并诱导神经胶质瘤细胞上PD-L1的表达。直接促进组织重塑和血管发生通过产生或诱导MMP2，MMP9，BFGF和VEGF，IL-6和IL-1B的表达。通过分泌IL-6，IL-1B，EGF，TGF-B，STI-1和IL-10，它们还促进神经胶质瘤细胞的增殖，侵袭。先前的研究显示神经胶质瘤细胞分泌CCL2，EGF，CXCL12，CSF1和CSF2，以诱导巨噬细胞浸润。分析它们与IDHWTLGG中GABRD表达的相关性。结果证实之间的弱负相关GABRD和CCL2之间的适度负相关GABRD和CSF1。因此推断保留的GABRD之间的关联表达和良好的生存结果可能与其在减少TIM程度方面的潜在作用有关。但是，将来应该探索直接的监管效果。
　　 尽管海外医疗网研究人员确定GABRD在IDHWTLGG中的潜在预后价值，但导致其机能失调的机制尚未完全揭示。某些GABAA受体亚基的表达受DNA甲基化的调节，例如GABRB2和GABRA2。酒精滥用障碍患者小脑中GABRD的表达受到启动子甲基化的调节。在这项研究中检查GABRD的甲基化状态DNA会影响其表达。结果未能证实启动子区域中的CPG位点与GABRD表达之间的关联，但发现第一个和第二个外显子之间的CPG位点与基因表达呈中等程度的负相关。这些发现证实，DNA甲基化对于调节IDHWTLGG中的GABRD表达也很重要，但是调节性CPG位点可能对某些病理状态具有特异性。首先，海外医疗网研究人员仅使用来自TCGA-LGG的数据，未使用任何验证数据集。其次，这项研究的结论仅限于GABRDRNA表达，需要进一步验证才能将GABRD蛋白表达与生存结果联系起来。当前，无法从可用数据库中收集相关数据。正在尝试在医院中收集主要数据，但是由于随访时间太短，因此生存分析仍远未完成。第三，GABRD分布在高尔基体和囊泡中。尚未研究如何检测其表达以进行常规诊断。这些问题值得海外医疗网研究人员今后的研究。
　　 本研究表明，GABRD表达可能是IDHWTLGG患者的潜在独立预后标志物。同时，其表达与TIM的程度和CSF1的表达呈负相关，这有助于解释其与良好的生存结果的关系。研究还发现CG13916816可能是影响IDHWTLGG中GABRD表达的关键CPG位点。