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小儿中线神经胶质瘤
小儿中线神经胶质瘤

  近年来,对儿科脑肿瘤进行基因分析的重要性已大大提高。首先,根据对中枢神经系统的肿瘤的修订2016WHO分类诊断需要一定的错义突变,融合基因,以及某些染色体区域的扩增的分析。其次,对于髓母细胞瘤,分子分类既可作为预后标志物,又可用于分为危险组。第三,某些遗传异常,例如BRAFV600E突变以及NTRK,MET和ALK融合基因,可以成为有效的治疗靶点。另外,基于甲基化的分类已经成为一个强大的工具。例如,后颅窝室管膜瘤是分子分为PFA和PFB下列小组,其具有不同的临床特征。CNS–PNET可以重新分类为几个新的亚组。此外,在2018年,德国癌症研究中心展示了所有脑肿瘤实体基于甲基化分类的效用和准确性,该分类工具现已在其网站上提供。
   在这里报告一例小儿中线低度神经胶质瘤在侧脑室同时携带H3F3AK27M和BRAFV600E突变。根据甲基化分析,该肿瘤被分类为“具有H3K27M突变体的弥散中线神经胶质瘤。”但是,该病理学和临床特征与该实体不同。一名2岁女性因脑室内包块而被转诊至海外医疗网研究人员医院。该患者在妊娠33周时出生,由于出生体重低在医院住院了1个月。1岁时出现了癫痫病,并由抗癫痫药控制。MRI显示左心室结节性肿块。由于肿块生长缓慢,患者接受了肿块的全部切除。根据术中发现,肿瘤与正常丘脑组织之间的边界部分不清楚,而肿瘤与心室腔之间的边界清晰。基于2007年WHO分类的局部病理诊断为少星形细胞瘤。她没有接受任何化学疗法或放射疗法,并且在没有疾病迹象的情况下存活了超过8.5年。WHO分类修订第四版,2016年公布后,分子分析和中央病理学的评价进行。
   肿瘤由纤维性本底内的适度细胞胶质增生组成。病变细胞外观相对均匀,呈圆形,椭圆形和纺锤形。缺乏多形细胞,巨细胞,上皮样细胞,横纹肌细胞和PILOID细胞。圆形细胞成分与核周晕相关,类似于少突胶质细胞瘤,而梭形细胞类似于星形胶质细胞系。少数有玫瑰花状胶质结构。畸形神经节细胞不存在。未检测到有丝分裂图。没有观察到坏死,微血管增生,罗森塔尔纤维和嗜酸性粒状体。存在局灶性微钙化。免疫组织化学观察,肿瘤细胞胶质原纤维酸性蛋白和S100蛋白阳性,而上皮膜抗原和突触素阴性。与分子发现相符,它们对H3K27M呈免疫阳性,并伴有H3K27ME3表达的丧失。BRAFV600E免疫组织化学呈阳性,并且H3K27M和BRAFV600E染色似乎存在于同一细胞中。肿瘤保留了ATRX表达,P53染色显示为野生型标记。MIB1标记指数为6.8%。肿瘤大多缺乏穿行的神经丝阳性纤维,也没有弥漫性浸润的证据。
   分别使用DNEASY血液和组织试剂盒和MIRNEASYMINI试剂盒从冷冻的肿瘤组织中提取DNA和RNA。如前所述进行焦磷酸测序的聚合酶链反应和焦磷酸测序测定。在BRAFV600E和H3F3A以分别为40%和46%。未检测到其他分析基因中的热点突变。使用SALSAMLPA探针混合物P088-C2的多重连接依赖性探针扩增显示没有CDKN2A缺失。使用先前报道的引物通过逆转录酶PCR评估了KIAA1549-BRAF融合体的存在,但未发现。然后进行甲基化分类器测定。使用INFINIUMHUMANMETHYLATION450BEADCHIP阵列分析DNA甲基化,并将样品中的IDAT文件上载到DKFZ开发的在线分类器中。该肿瘤被分类为“弥散中线神经胶质瘤,H3K27M突变体”,校准得分为0.98。
   中线神经胶质瘤同时存在H3F3AK27M和BRAFV600E突变。通过甲基化分析,该肿瘤被分类为“弥散中线神经胶质瘤,H3K27M突变体,WHOIV级”。然而,在某些方面,该病例与具有H3F3A的典型弥漫性中线神经胶质瘤并不完全兼容K27M突变。重要的是,目前的肿瘤很可能是局部的,而不是弥漫性浸润。从放射学上看,它的界限似乎很好。那就是大部分肿瘤表面被脑液包围。然而,肿瘤与正常丘脑组织之间的边界部分不清楚。从组织学上讲,穿神经丝很少,表明是非扩散过程,尽管这一发现需要谨慎解释,因为它可能仅反映心室内的生长。基于当时的知识,即H3F3A,HIST1H3B和HIST1H3C中K27的复发突变,“W3IV级H3K27M突变型中线神经胶质瘤”被引入WHO分类2016年在从脑桥,丘脑和脊髓高级别胶质瘤被检测到,并且在漫射中线胶质瘤只发生这些突变,告知分子和实用方法以中枢神经系统肿瘤分类学的联盟,诊断需要“扩散”,“中线”,“神经胶质瘤”和“H3K27M突变体”H3K27M治疗弥漫性中线神经胶质瘤。根据世界卫生组织分类的CIMPACT-NOW修改的观点,本病例似乎与“H3K27M弥散性中线神经胶质瘤”的名称不相容。尽管一些报道的带有H3K27M的局部神经胶质瘤显示出完善的实体的组织学,但本病例很难进行组织学分类。少细胞星形细胞瘤的最初诊断可能由于其主要是局部性而无效。尽管组织学发现以及BRAF突变的存在可能暗示了细胞性星形细胞瘤的可能性,但该实体的特征大多缺乏,包括Π型或微囊性疏松组织,ROSENTHAL纤维,嗜酸性粒状体和微血管增生。形态与其他形态不匹配BRAF突变型局部神经胶质瘤,例如神经节瘤和多形性黄体星形细胞瘤。总之,在目前的情况下将最好的描述性标记为低级别胶质瘤,可能局部的,而不是其它分类按财团通知分子与路径,以中枢神经系统肿瘤的分类,并非正式的WHOCIMPACT-NOW更新。
   基于甲基化图谱的分类是一种高度健壮的方法,可促进脑瘤的诊断和分组。但基于甲基化分类的解释有时可能需要谨慎。H3K27M会在肿瘤的表观遗传学格局中引起很大的变化,这可能掩盖了携带K27M的肿瘤之间的细微差异,其中有些与海外医疗网研究人员案例中的H3K27M突变与弥散中线神经胶质瘤的定义不兼容。其他突变可能对表观遗传格局的影响较小,这可能会使它们更难通过单独的甲基化分析来区分。无论是使用组织学,遗传学,甲基化或其组合,定义肿瘤实体的原理都值得进一步讨论。
   除了上面介绍的位置和组织学发现外,对于H3F3AK27M阳性神经胶质瘤,患者在诊断时的年龄及其相对较长的生存期也是不寻常的。该H3F3AK27M突变小儿神经胶质瘤特征检测。在诊断时的平均年龄为6-10岁。H3F3AK27M阳性神经胶质瘤出现在脑桥或丘脑,并且在心室出现只有大约5%。在大多数情况下,组织学等级较高。H3F3A的中位总体生存期K27M阳性中线神经胶质瘤不到1年,这比H3F3AK27野生型神经胶质瘤明显差。根据对77岁3岁以上弥漫性中线神经胶质瘤患儿的分析,无论肿瘤的位置或病理分级如何,H3K27M的状态都会对生存产生负面影响。一例儿科LGG的病例报道,其中携带H3K27M转化为HGG。H3K27M对外接非弥散性神经胶质瘤的生存有负面影响。
   在对比H3F3AK27M,BRAFV600E在多种在所有年龄段,包括甲状腺癌和结肠直肠癌以及朗格汉斯细胞组织细胞增生[患者产生的肿瘤的检测。还可以在任何位置出现的各种神经胶质瘤亚型中检测到它,并且在某些亚型中,如多形性黄体星形细胞瘤的发生率很高。BRAF的预后意义V600E是取决于各种因素,包括患者年龄,患者性别,肿瘤类型,和其他并发分子异常的存在。对于儿科LGG,BRAFV600E与积极的临床过程相关联,尽管这是有些争议。BRAF患者无进展生存V600E阳性LGG显着低于野生型BRAFLGG患者。发生恶性转化的小儿LGG的BRAFV600E的频率高于未转化的LGG的频率。
   虽然共存H3F3AK27M和BRAFV600E突变是罕见的,已经出现了携带这些并发突变小儿神经胶质瘤的几个报告病例。这些包括中线弥散性神经胶质瘤和非弥散性神经胶质瘤。鉴于这种交替的诊断和预后信息,最近发布的CIMPACT-NOW更新4提出了新的分类名称“弥漫性胶质瘤,BRAFV600E突变体。这些患者的预后并不一定是令人沮丧的,而是似乎比仅携带H3F3AK27M突变的中线神经胶质瘤患者好一些,并且在初次诊断后的第一年内没有患者死亡。四名患者存活了5年以上。但报告的同时发生突变的病例数量很少,并且组织学诊断,诊断的等级和年龄是可变的。在随访期太短和最近BRAF靶向治疗的广泛应用可能会改变他们的生存。因此,需要对更多案例进行进一步分析以阐明这些观点。
   总而言之,海外医疗网研究人员报告一起携带BRAFV600E和H3F3AK27M的小儿中线神经胶质瘤相对长期幸存者的病例。尽管根据甲基化分析,该肿瘤被归类为“W3级H3K27MMT弥散中线神经胶质瘤”,但该病例的病理和临床特征与当前定义的“H3K27MMT弥散中线神经胶质瘤”不符。案例指出了当前甲基化分类器的某些局限性,它要求对脑肿瘤的综合诊断进行进一步的讨论。有必要对H3F3AK27M和BRAFV600E和H3F3AK27M的神经胶质瘤进行进一步研究。

 
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