儿科高级神经胶质瘤具有侵略性，难以治疗中枢神经系统肿瘤，包括III级间变性星形细胞瘤，IV级胶质母细胞瘤和IV级弥漫性桥脑神经胶质瘤。尽管有大量的研究和临床试验以及术前和术中外科手术成像技术的改进，但这些患者的临床进展很少。平均2年生存率是％，持续PHGG患者10和30之间，以及用于DIPG患者小于百分之一　。pHGG患者尚无标准治疗方案和当前疗法结合，在可能情况下，总的最大手术切除，局灶性，分割放疗，伴随，并且随后，攻击性组合化疗方案。在5岁以下的患者，放疗可幸免或延迟最小化的不可逆的神经认知后遗症，其包括神经，内分泌功能和认知功能障碍。手术切除受肿瘤位置的限制，该肿瘤位置通常出现在大脑功能有力的区域附近。在无法进行手术的地方，可进行活检以用于诊断和研究目的。肿瘤边界处的高级赘生性细胞浸润到健康的脑实质中，这是pHGG的标志，其浸润性使肿瘤的完全切除变得更加复杂。渗透到周围非肿瘤组织中的细胞通常会发生有丝分裂阻滞，并且对靶向迅速分裂的细胞的传统疗法高度耐药。由于化学疗法的有效传递受到血脑屏障的阻碍，血脑屏障抑制了细胞毒剂渗透到肿瘤中，因此治疗更加复杂。此外，pHGGs被高度血管化，并显示出快速而广泛的血管网络重塑，以满足肿瘤的代谢需求。因此，新招募的血管变得杂乱无章，并显示开窗增加，血管壁薄弱，渗漏。这些会产生高的组织压力梯度，导致血流停滞和过多的液体滞留。在一起，对血管单位的调节产生了极具挑战性的临床情况。pHGG治疗剂必须通过BBB，达到治疗有效剂量，并保持此浓度以介导有效的临床反应。尽管已经开发了成人高级神经胶质瘤治疗方法，包括Stupp方案，其中替莫唑胺与放疗相结合，但这些方法尚未转化为儿科人群7O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶启动子的甲基化预示着一部分成人患者可能对TMZ治疗产生反应17。在pHGG，MGMT中启动子甲基化发生在约40％的患者中，与aHGG中观察到的相似。但是，不管MGMT启动子甲基化状态如何，TMZ治疗方案对pHGG患者的获益微乎其微。这些数据表明，在儿科患者中有一种替代的机制，但迄今尚不清楚，耐药机制。对pHGG病理生物学的认识大大增加。独特的表观遗传和遗传驱动基因突变的鉴定定义了特定的患者亚组。这些与肿瘤位置，患者年龄以及最终预后相关。总之，这些肿瘤的分子概况提供进一步的令人信服的证据为PHGG从成年同行认为是不同的疾病。
　　 最近的分子荟萃分析描述了pHGG和DIPG肿瘤中不同的分子亚组。发现组蛋白H3.3和H3.1K27M和G34突变几乎只在小儿肿瘤中发生，这是这些疾病重新分类的重要一步。有鉴于此，世界卫生组织更新了脑肿瘤分类，以反映新型组“具有H3K27M突变的弥散中线神经胶质瘤”以创建更多与临床相关的亚型。在组蛋白突变体亚型中，根据其他体细胞共突变发生了进一步的分离。组蛋白H3.3G34限于脑半球，与TP53共同突变，ATRX和F-box重复蛋白。FBXW7已显示出促进MYC信号传导，而H3.3G34突变体是唯一携带MGMT启动子甲基化的亚组。H3.3K27M突变型肿瘤存在于60％以上的中线pHGG和DPIG肿瘤中，该突变与较差的临床预后相关。H3.3K27M肿瘤中也注意到PDGFR和FGFR1的共突变。这些与TOP3A，TP53，PPM1D和CCND2的突变同时发生。相反，H3.1K27M突变型肿瘤仅局限于脑桥，并且与临床预后显着改善相关。在该亚组中，PI3K信号传导途径和激活素A受体I型的共突变也很常见。
　　 这些数据令人信服，并且对肿瘤病理生物学的透彻了解，包括组蛋白突变和共突变表达的特异性，可能是定义临床上可行的亚组的关键。但是，必须注意不要将肿瘤类型过度分成越来越小的患者队列，因为可能难以获得临床试验入组的统计相关数字。肿瘤对包括自噬在内的常见途径的依赖可能证明是治疗干预的途径。根据特定的组内共突变，可以将其与特定的治疗方法并列。pHGG肿瘤的异质性导致许多使用各种小分子抑制剂的II和III期临床试验失败。靶向共同途径的治疗学，包括跨多个肿瘤亚组的自噬，与亚组或突变特异性治疗剂的结合引起了人们的极大兴趣。这推动导致的焦点偏移，以靶向存活途径以试图敏感PHGG细胞对治疗性干预更广泛的范围组合方法，通过绕过电阻和脱靶效应可能改善功效。
　　 自噬是一种分解代谢过程，其中细胞组分被降解和再循环。自噬受多种信号传导途径调节，进而调节多种信号传导途径，其中许多在pHGG中被放松调节并可以被多种抑制剂靶向。据推测，一个组合的治疗方法除了自噬目标至关重要PHGG的生存途径可以克服耐药机制，并提供有效的治疗PHGG。在这篇综述中，还包括了一些出国看病网研究人员自己的数据，这些数据表明靶向自噬是pHGG的一种有吸引力的治疗方式。自噬是一种体内平衡过程，通过该过程细胞成分被循环以提供必需的底物。标记要降解的细胞成分并隔离成双膜囊泡。这些双膜囊泡与溶酶体融合导致内容物完全降解，并释放到细胞质中。自噬发生在所有细胞的基础水平上，是产生必需底物或从长期储存中释放螯合分子的一种手段。为了应对压力或侮辱，包括化学疗法和放射疗法的作用，自噬被上调，为生长和持续的细胞增殖提供必要的底物。最早描述于酵母中的30多种哺乳动物自噬基因同源物。术语“自噬”涵盖一系列机制。它们可以在广泛的水平上发挥作用，称为宏观自噬，或以高度特异性，精心设计的方式被称为微自噬。自噬可表示特定的细胞器的定位，或者发生在不存在膜囊泡。
　　 目前，微自噬的特征很差，所涉及的主要蛋白质在哺乳动物系统中尚不确定。微自噬是选择性的，是通过直接侵染内体或溶酶体膜而引发的。膜的变形和内陷形成自噬管，延伸到液泡并包裹细胞质内容物。当跨膜蛋白被去除时，自噬管的延伸发生，导致膜的脂质富集。管的近端膨胀形成自噬体，其最终融合，吞噬细胞质内容物。融合的自噬体由于分裂而不受束缚，并且与内含物一起被水解酶降解。伴侣介导的自噬在转录调控中起重要作用，靶向转录因子和相关的降解抑制剂。CMA因营养缺乏，有毒和氧化应激而上调。选择性蛋白质识别依赖于约30％的胞质蛋白质中KFERQ基序的目标蛋白质的表达。由于蛋白质：蛋白质复合物的3D结构，通常无法获得该识别基序。所述KFERQ基序变得经由蛋白质错误折叠，部分蛋白解折叠或蛋白质可访问：蛋白质解离。单个蛋白质对KFERQ-motif的表达可引发热激蛋白70与其他伴侣蛋白的结合。随后的hsp70底物复合物定位于溶酶体膜。这种结合是由溶酶体相关膜蛋白2A和溶酶体热激蛋白90复合物介导的。一旦结合，目标蛋白就展开并转移到溶酶体腔中，在该处被降解。通过这种方式，目标蛋白的识别基序呈现和LAMP-2A水平的高度协调循环紧密地调节了CMA。
　　 线粒体吞噬或选择性自噬是高度特异性的，靶向受损或功能异常的线粒体。线粒体受PINK1和Parkin的调节，后者识别功能异常的线粒体并引发其自噬。在健康的线粒体中，PINK1结合到线粒体膜上，并迅速导入线粒体内膜，在此被切割并随后通过蛋白水解降解。这种快速周转可以维持动态但低细胞数的PINK1。线粒体损伤后，PINK1的导入和切割受到抑制。未经处理的PINK1迅速积聚在去极化的线粒体膜表面。在未处理的状态下，PINK1募集细胞因子Parkin。目前尚不清楚发生这种情况的确切机制。PINK1和Parkin的结合可固定受损的线粒体，并防止它们在线粒体网络内相互作用。Parkin还介导线粒体膜的超泛素化作用，随后被与泛素相互作用的自噬蛋白p62和Lys63识别。在这个阶段，线粒体吞噬和自噬过程合并，驱动下游吞噬和降解的机械共享。目前，仅发现线粒体诱导及其调控的确切机制。
　　 巨噬细胞自噬是一种重要的，保守的自我进食过程，细胞可以执行该过程以降解包括可溶性蛋白，聚集蛋白，细胞器，大分子复合物，病原体在内的细胞内组分。巨噬细胞自噬失调与许多疾病有关，包括癌症。对于此评论，术语“自噬”是指宏观自噬36。自噬在发育，正常生理以及对各种各样的压力的反应中调节许多不同的生物学过程。自噬和与此过程相互作用的相关网络受生长因子和能量敏感蛋白的哺乳动物靶标控制。当存在足够的营养时，mTOR蛋白会抑制自噬信号传导。腺苷单磷酸激活蛋白激酶是mTOR37的重要调节剂。AMPK被降低的ATP与AMP比例激活，并通过减少细胞内ATP依赖性过程来响应此比例变化。这导致结节性硬化蛋白的磷酸化和激活，并抑制mTOR复合物的形成。这种抑制作用允许ULK1蛋白复合物的形成，其本身被AMPK直接激活并随后开始自噬。AMPK还可能通过猛禽亚基的磷酸化与mTOR复合物1直接相互作用并抑制mTOR复合物1，诱导自噬。AMPK信号通路的激活导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的磷酸化和稳定化，从而刺激自噬，从而为细胞周期进程提供足够的底物。当细胞需氧量高于需氧量时产生的缺氧通过激活Beclin1和AMPK抑制mTORC1来刺激自噬信号传导。这通过BNIP3和ATG5促进自噬信号转导。低氧诱导的自噬独立于低氧诱导因子，通常在pHGG40中升高并观察到。细胞因子信号转导升高会导致AMPK-ULK1激活并抑制mTORC1，从而诱导自噬。相反，细胞因子也被证明会削弱溶酶体功能，阻断自噬通量。胞质Ca2+已显示通过与AMPK，c-JunN末端激酶和mTORC相互作用来触发自噬。相反，低水平的细胞内Ca2+，部分由Ca2+螯合到线粒体中介导，已显示抑制自噬。
　　 在营养丰富的条件下，mTORC1与ULK1和ULK2蛋白复合物缔合。UNC-51样激酶-1-FIP200-ATG12-ATG101复合物使ULK1，ULK2和ATG13磷酸化。营养物质耗尽的地方，mTORC1从ULK-ATG13复合物中解离，mTORC1活性受到抑制。ULK1和ULK2磷酸化FIP200和ATG13，并且整个复合物易位到荧光团的组装位点。在这些条件下，Beclin-1被ULK1和ULK2激活，导致Beclin-1复合物形成。该复合物是蛋白质募集所必需的，以驱动吞噬细胞的启动和早期自噬体膜的合成。跨膜蛋白ATG9和液泡膜蛋白将脂质募集到介导自噬体膜伸长的吞噬细胞装配位点。降解的细胞成分被Lys63货物识别蛋白标记，并在持续的自噬体膜延伸过程中被隔离到双膜噬菌体中。自噬体的成熟依赖于两个部分重叠的泛素样偶联系统。它们是ATG12和轻链3。ATG12UBL偶联是由ATG12和ATG10催化ATG12与ATG5共价结合而引发的。ATG12-ATG5复合物与ATG16结合，形成与LC3UBL系统相互作用的ATG12-ATG5-ATG16蛋白复合物。ATG4蛋白酶裂解LC3，然后LC3与磷脂酰乙醇胺共价结合，膜延伸，货物识别，货物隔离和自噬体成熟所需的分裂事件。成熟的自噬体与溶酶体融合，融合后，自噬体和内含物被降解，然后释放回细胞质。脂化LC3保持结合到整个成熟和降解过程自噬体的内膜，用于监视自噬提供一种有用的标记物。化疗损伤可能会诱导自噬，而与ATG5，ATG7和LC3-II无关。另外，由葡萄糖限制引起的自噬诱导可独立于ULK1而发生。ULK1独立自噬的关键在于不再需要抑制mTOR活性。至关重要的是，依赖于ULK和不依赖于ULK的自噬都涉及到通用的自噬程序，该程序包括LC3处理和ATG5功能。
　　 自噬是一个严格调控的过程，在不同时间起着生存或细胞死亡途径的作用。自噬细胞死亡称为II型细胞死亡，通常独立于凋亡起作用。自噬和细胞凋亡显示出一定程度的排他性，尽管它们可以通过共同的上游信号蛋白相互交叉调控。自噬可以降低诱导凋亡的倾向的主要途径之一是线粒体吞噬。线粒体是细胞的震中，在这里，生存和死亡信号会合并，并决定在各种细胞应激后的细胞命运。因此，损坏的线粒体被引发引发细胞凋亡，通过自噬将其清除可以增加诱导细胞凋亡所需的信号强度。类似地，自噬可以减少在细胞质内促细胞凋亡蛋白质的量，特别是有效诱导剂如Bax和胱天蛋白酶8。相反，自噬可以通过耗尽内源性凋亡抑制剂来促进凋亡，这是在许多遗传模型生物中观察到的一种反应，在这些生物中，发育性细胞凋亡事件在关键细胞丧失后被消除了。此外，ATG7提升凋亡以下的光损伤，指挥溶酶体膜通透化，导致细胞凋亡。细胞凋亡与自噬之间的关系高度依赖于上下文，是引起广泛争议的主题。然而，类似于细胞凋亡，自噬的失调已在许多疾病中被发现，包括炎性疾病和神经退行性疾病，并且对于本综述文章特别感兴趣的是癌症。在基因组分析和多中心合作项目进展，特别是癌症基因组图谱已经确定后生和pHGGs遗传突变。这些途径在pHGG中经常发生突变，从而调节或受自噬调节。因此，这些是非常有前途的治疗靶标。
　　 磷酸肌醇3激酶信号网络广泛，可调节众多细胞过程，包括增殖，细胞存活和新陈代谢。PI3K信号是所有癌症中最常见的突变途径之一。PI3K脂质激酶家族激活由多种信号传导因子介导的信号传导级联，包括G蛋白偶联受体，受体酪氨酸激酶和细胞因子。该网络的失调是癌症的标志，可驱动和维持致癌表型，包括不受控制的细胞生长和分裂，广泛的代谢改变，基因组不稳定和化疗耐药性。另一组与PI3K相关的苏氨酸蛋白激酶包括共济失调毛细血管扩张突变，共济失调毛细血管扩张和Rad3相关，DNA依赖蛋白激酶和自噬主调节器mTOR。这些中的每一个都能够响应DNA损伤调节自噬。在经典的PI3K信号传导中，在配体结合和膜结合受体激活后，I类PI3K的磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸酯，形成磷脂酰肌醇-3,4,5-二磷酸酯。PIP3通过直接结合将AKT和PDK1募集到质膜。PDK1磷酸化AKT的激活环，允许AKT调节下游途径，包括p53网络，蛋白质合成和自噬。PI3K经由PIP信令被负由phosphotensin同系物调节，经由PIP的去磷酸化3与PIP2PI3K信号激活与患者预后不良相关，并且对于成人和儿童HGG都是常见的。然而，成人和儿童疾病之间PI3K信号激活的机制存在显着差异。在成人高级别神经胶质瘤中，通常观察到失活的PTEN突变。但是，在pHGG患者中，PTEN突变较为罕见，并且更常见于杂合性丧失。此外，据报道PTEN启动子甲基化后PTEN的抑制作用。总体而言，PI3K信号传导途径与高比例的pHGG肿瘤有关，并且PI3K网络仍然是有吸引力的治疗靶标，尤其是mTOR抑制剂。
　　 如上所述，PTEN是重要的肿瘤抑制因子，经常在癌症中发生突变。PTEN的PI3K通过去磷酸化PIP信号级联负调节与PIP2该去磷酸化防止AKT募集至质膜并抑制下游信号传导。内失活突变PTEN导致的PI3K途径的持续信令通过组成型的AKT活化。这些突变是那么频繁PHGG比在aHGG与杂合性的损失的情况下的<30％观察到。然而，据报道pHGG导致PTEN启动子甲基化，导致PTEN蛋白表达降低。