海外医疗这项研究包括在25岁之前被诊断患有颅内室管膜瘤或低级别胶质瘤的患者，并在1996年至2016年期间使用光子进行适形或强度调制的RT治疗。对原发部位的处方RT剂量为LGG患者为50.4至54Gy，室管膜瘤患者为54至59.4Gy。未包括接受颅脑脊液RT的患者。符合条件的分析队列不包括患有原发性，亚临床或未确定形式的甲状腺功能减退症的患者。只有在开始RT后进行连续FT4测量的患者才有资格进行分析。基线FT4水平被确定为在照射前6个月内最接近放射治疗第一天的测量值;接触化疗并不是数据收集的时间点。
　　 从医学和RT记录中回顾性地提取社会人口统计学和治疗数据。最早的患者接受了前瞻性治疗方案的治疗，包括通过FT4和TSH测量评估垂体甲状腺功能。这些评估在最近的患者中是标准的，包括那些未参加预期方案的患者。患者接受了放射肿瘤学诊所的持续随访，以进行长期监测和定期随访预约。神经认知测试在RT治疗之前，6个月，在RT之后每年进行总共5年并且通过临床转诊进行指示。中枢性甲状腺功能减退症的诊断基于FT4浓度低于参考范围和低或正常TSH浓度。在一部分患者中，LT4的发生基于推测由中枢性甲状腺功能减退症引起的临床症状，迟钝的夜间TSH激增和TRH试验后的异常结果。在这些患者中，FT4浓度在LT4开始前的参考范围内，因此它们被归类为已经接受“经验性LT4”。
　　 原发性甲状腺功能减退症的诊断基于血浆TSH浓度升高与FT4浓度低于参考范围的组合。亚临床甲状腺功能减退症的定义是参考范围内的FT4浓度与TSH浓度升高相结合。GH缺乏症被定义在2012年1月之前的16岁儿童中进行挑衅性测试后的GH峰值响应低于10ng每毫升，之后由于所用测定的变化而小于5ng每毫升。对于达到最终身高的儿童，GH峰值响应小于3ng每毫升被认为是异常的。ACTH缺乏症定义为使用皮质类固醇治疗和动态试验后的异常结果，最常使用低剂量ACTH试验，给药后30分钟皮质醇峰小于500nmol被认为是异常的。高度，重量，高脂肪量，葡萄糖紊乱和血脂异常的定义。包括总共6426个身高z分数和6428个体重z评分用于纵向分析。
　　 通过使用适合年龄的Wechsler量表来估计智力能力。由于估计的智商分数与全尺度知识商数分数之间的高共线性，两个分数被包括在内以确定随访期间的智力分数。Conners的连续性能测试评估了注意力;遗漏评分用作持续注意力的衡量标准。通过语言学习测试的适合年龄的版本的总学习分数来评估记忆。通过父母报告的儿童行为检查表或儿童行为评估系统的反应来评估心理社会功能，并使用内化指数进行分析。所有测量均基于具有良好可靠性和有效性的大型代表性标准化样本提供经年龄校正的评分，评估认知能力。可以对174名符合条件的患者进行纵向神经认知测量。采用随机截距的线性混合效应模型来检验自RT以来FT4的纵向趋势，并研究人口统计学和治疗变量对这些趋势的影响。在纵向分析中包括所有FT4浓度和直至LT4开始时的高度，重量和神经认知功能的纵向测量值，在诊断为中枢性甲状腺功能减退症或经验性LT4的情况下，或在适用时以及以先发生者为准的肿瘤复发时。为了构建风险因子分析模型，只选择了临床上最有意义的变量来防止数据过度拟合。使用根据贝叶斯信息标准的最佳拟合模型以及所选择的人口统计和治疗变量来创建最终模型。对于这些模型，包括身高，体重和神经认知结果的所有纵向测量，而最后可用的测量用于定义高脂肪量，葡萄糖障碍和血脂异常作为二分类结果。
　　 在339名选定的患者中，267名符合纵向分析的纳入标准。符合纵向分析条件的患者更有可能是室管膜瘤的幸存者，最后一次随访时活着，不太可能复发，并且他们接受的初始剂量RT高于不符合纵向分析资格的患者。总结了符合条件的患者的人口统计学和治疗特征。RT开始时的中位年龄为6.0岁，RT暴露后的中位随访时间为10.5年。在纵向分析中包括总共3197个FT4测量值。在267例患者中，26例患有中枢性甲状腺功能减退症，32例接受经验性LT4治疗，209例患者在随访期间甲状腺功能正常。以时间为模型的FT4的纵向趋势作为唯一变量显示，在RT开始后FT4浓度随时间显着下降。中枢性甲状腺功能减退症患者的基线FT4浓度显着低于接受经验性LT4和甲状腺功能正常的患者。中枢性甲状腺功能减退症患者和接受经验性LT4的患者FT4下降率显着高于甲状腺功能正常的患者;中枢性甲状腺功能减退症和经验性LT4组斜率与甲状腺功能正常组比较。中枢性甲状腺功能减退症患者和接受经验性LT4治疗的患者FT4下降率相似。在26例被诊断为中枢性甲状腺功能减退症的患者中，22例在最后一次随访时出现中枢性甲状腺功能减退，而4例甲状腺功能正常而无需LT4。在接受经验性LT4治疗的32例患者中，17例在最后一次随访时甲状腺功能正常，无需LT4。在剩余的15例患者中，2例仍然具有经验性LT4，并且在13例中，经验性LT4的诊断被修订为中枢性甲状腺功能减退症或原发性甲状腺功能减退症。GHD患者的基线FT4浓度较高，FT4下降明显高于无GHD患者。基线FT4浓度和FT4率均下降或没有ACTHD的患者之间没有显着差异。
　　 FT4的纵向趋势通过对以下每个临床变量的单变量分析建模：性别，种族，肿瘤组织学，HP肿瘤受累，RT时间，RT前的烷化剂和神经外科，在RT之前有或没有分流的脑积水，或最后一次随访时的年龄。女性FT4下降率显着高于男性，白人种族比黑人种族、和脑积水患者明显高于没有脑积水的患者。在室温和随访期间，年龄较小的患者在RT和随访与较高的FT4下降率相关。在RT开始时，老年患者，LGG患者，伴有HP肿瘤受累，并且在转移前没有神经外科手术具有显着较低的基线FT4浓度。LGG和室管膜瘤的FT4下降率相似。最佳拟合和临床意义最大的多变量模型显示，女性FT4下降率明显高于男性，年龄较大的患者低于老年患者。在多变量分析中，HP肿瘤受累患者的FT4浓度基线低于没有HP肿瘤受累的患者。当其他包含的变量在模型中固定时，RT患者的年龄较大时基线FT4浓度低于较年轻患者。，随着FT4下降，身高z评分显着下降。具有较低基线FT4浓度的患者的身高z评分的下降显着更大。随着FT4下降，体重z评分显着增加，并且较低的基线FT4浓度与体重率z的较高增加相关随访评分。基线FT4浓度较低的患者发生葡萄糖紊乱和血脂异常的风险显着增高，但脂肪量不高。智力，注意力和记忆的神经认知功能评分的纵向模式与基线FT4浓度无关。尽管FT4下降率较高的患者的改善率较低，但智力评分随着时间的推移有所改善。基线时FT4浓度较高的患者父母报告的内化问题随时间推移的改善较少，但FT4下降的速度并未影响该结果。
　　 这是第一项纵向检查FT4浓度及其与临床结果的关联的研究，这是一项大规模，系统评估的暴露于高剂量RT的儿童和青少年队列。RT开始后FT4浓度显着下降，并且与几种患者和肿瘤相关因素独立相关。这项研究是独特的，因为FT4浓度变化和趋势的表型后果尚未进行纵向研究。较低的基线水平和较低的FT4浓度均与不良的身体结果相关。参考范围内FT4浓度的变化对海外医疗网研究人员患者的神经认知功能没有主要的负面影响。很少有研究报告暴露于室温的儿童的甲状腺激素浓度随时间推移。对急性淋巴细胞白血病幸存者进行的横断面研究显示，预防性颅内转移后，T4每年显着下降1.5％。另一项类似的横断面研究报告，FT4浓度与暴露于高剂量RT的脑肿瘤患者的随访时间呈负相关。，这些横断面方法的局限性在于同时评估实验室测量和结果，并且个体内变化仍不清楚。第三项分析FT4浓度回顾性数据的研究显示，RT后，随着时间的推移，FT4显着下降，特别是在随访期间中枢性甲状腺功能减退症患者。该研究受到FT4浓度的非系统评估以及成神经管细胞瘤患者的包含的限制，其中甲状腺功能也可能受到颅脑脊髓损伤后直接甲状腺损伤的影响。系统评估甲状腺功能参数的纵向研究支持更高程度的确定性，即在大型同质队列中暴露于RT后可能发生显着的FT4下降。FT4下降在随访期间发生中枢性甲状腺功能减退症的患者中更为明显。
　　 年龄可能是FT4特定参考范围的决定因素，FT4水平可能随年龄而下降。儿科人群的纵向研究表明，随着时间的推移，FT4浓度显着下降，尽管下降率低于研究人员的研究。在7岁时FT4浓度较高的人群在15岁时随着时间的推移比在基线时FT4浓度较低的儿童更有可能出现大幅下降。队列中较年轻患者的较高下降率也可能反映出年龄大于年龄较大的儿童对RT损伤的易感性较高。研究显示基线时FT4浓度没有性别差异，但女性FT4下降率高于男性。这一结果是出乎意料的，因为在一般人群中没有报道FT4浓度的实质性别特异性差异，并且暴露于接触后中枢性甲状腺功能减退症的患病率在男性中似乎甚至高于女性。对于HP受累患者，基线时较低的FT4值并不令人惊讶，因为它包括HP患者中高比例的LGG患者。在开始RT之前，HP区域可能已经被直接损坏，导致基线时FT4浓度降低。
　　 虽然不同垂体轴之间的相互作用超出了研究人员的分析范围，随着GHD患者的随访，FT4基线值越来越高，浓度也越来越大。GHD患者基线FT4浓度的数据存在冲突。尽管GH可能会抑制TSH-T4轴，但基线FT4值较高的结果应该在其他队列中得到验证。随访的GH缺乏个体的下降速度越快，可能是由于一部分患者的GH替代。在开始GH替代治疗后FT4浓度下降和中枢性甲状腺功能减退的暴露。与更快速的FT4下降相关的GH替代是否也可以解释在FT4下降较陡的个体中反常观察到的较慢的高度丢失率需要进一步调查。GH和甲状腺轴之间的相互作用应通过专门的分析来研究，该分析包括FT4脱碘的数据，包括GHD发作和GH替代疗法的时间。与FT4浓度和GHD之间的相互作用相反，ACTHD的存在似乎不影响基线FT4浓度或FT4下降速率。用于ACTHD以外适应症的全身性类固醇仅限于术后短期使用，对FT4浓度的长期影响最小。
　　 海外医疗网研究人员研究的一个主要优势是对FT4浓度与不良健康结果之间关联的纵向检查，这些关联以前是缺乏的。受损的身体健康和甲状腺功能之间的关联已报告在成人总人口，但不是。研究人员显示暴露于室温的儿童FT4浓度的趋势与身高和体重的变化有关，并且还影响葡萄糖和脂质代谢的代谢健康。FT4下降的速度与代谢综合征的参数无关。请注意，葡萄糖紊乱，血脂异常和高脂肪量的结果仅在最后一次随访中定义。跌倒率最高的患者，这可以逆转甲状腺功能趋势对最后一次随访时代谢结果的影响。未来的研究需要分析持续的FT4浓度和FT4趋势，而不是严格的基于人群的临界值，是否可以更好地区分个体的甲状腺功能正常和甲状腺功能减退状态。
　　 大约50％的这些患者在随访期间不需要LT4来维持正常的FT4浓度。相比之下，大于80％被诊断为中枢性甲状腺功能减退症的患者在最后一次随访时仍需要LT4。这可能意味着并非所有FT4下降的患者都需要长期替代LT4，尽管尚不清楚经验治疗患者的短期LT4是否可能导致改善的身体结果。对于已经处于代谢综合征风险中的儿童脑肿瘤的幸存者，如果在参考范围内的低至正常FT4浓度下LT4起始受益。先天性甲状腺功能减退症患儿主要报告神经认知健康受损和甲状腺功能之间存在关联。获得性甲状腺功能减退症患儿的神经认知发育缺乏研究。基线FT4浓度与神经认知结果受损无关。随着时间的推移，FT4浓度下降与智力表现较差有关，而较低的基线FT4浓度与心理社会功能的改善有关。这些观察数据并未证明FT4浓度与神经认知功能之间存在因果关系。参考范围内FT4浓度的变化对该群体中的神经认知功能没有主要的负面影响。
　　 暴露于室温的儿童和青少年已经面临不良健康后果的风险增加。了解这一人群中FT4浓度变化和趋势的临床意义将有助于制定监测和治疗建议，以启动甲状腺激素替代疗法。目前的指导方针建议每年筛查儿童癌症幸存者，或快速增长的过程中更加频繁中央甲状腺功能减退症，但高品质的证据支持这一建议缺乏。低基线或下降的FT4浓度与不良的身体结果相关。密切监测甲状腺功能，特别是对于FT4浓度低或下降的个体，对于中枢性甲状腺功能减退症的诊断和及时治疗非常重要，并可能改善暴露于室温的儿童的健康状况。
　　 其他优势包括大量患者系统地和临床随访超过10年，大量的测量允许对FT4浓度和趋势进行强有力的纵向分析，以及评估身体和神经认知健康结果之间的独特关联。局限性包括不允许研究人员推断因果关系的观察设计。尽管试图通过排除颅骨放射治疗患者和原发性甲状腺疾病患者或实验室结果提示原发性甲状腺起源缺陷的患者来减少原发性甲状腺功能减退的干扰，但甲状腺功能减退的中枢和原发形式之间存在差异，尤其是患有甲状腺功能减退症的患者。TSH水平轻度升高并非总是可行。另外，临床结果未针对与身体和神经认知结果相关的其他混杂因素进行调整，例如几种癌症治疗方式，GHD和肥胖。本报告的代谢结果可能因甲状腺替代的开始而改变，并且可能无法完全反映FT4浓度下降的影响。最后，不良心血管结局之间的关联和较高的FT4浓度无法评估，因为相对年轻的队列中的事件数量很少。
　　 在接受脑肿瘤治疗的儿童接受高剂量RT暴露后，FT4浓度会随着时间的推移而下降，这种下降似乎与不良的身体健康结果有关。在未来的研究中，需要检查中枢性甲状腺功能减退症的诊断和开始甲状腺替代治疗的决定是否可以通过个体FT4趋势和下降速率而不是FT4浓度低于正常范围来更好地进行。