免疫组化改善II/III级神经胶质瘤 |
2016年世界卫生组织肿瘤分类系统,中枢神经系统肿瘤分类:现在的分子基础以及组织学上的标记分类胶质瘤。这种“综合”诊断是根据2007年指南提出的组织学分类系统开发的,WHO对中枢神经系统肿瘤的分类。但结合了新证据,证明了肿瘤类型与分子标记之间的关联。该分子信息对于提炼不同的肿瘤类型,开发量身定制的治疗方法以及了解肿瘤发生和发展的潜在病理生理学是非常宝贵的。这些知识加在一起为患者提供了更准确的预后和更多个性化的治疗选择。在大多数II/III级神经胶质瘤中常规报道了异柠檬酸脱氢酶1和2突变,并且已证明与级无关,胶质瘤中IDH1和IDH2突变。异柠檬酸脱氢酶1密码子132突变是脑胶质瘤的重要预后生物标志物。IDH1或IDH2突变可预测低级神经胶质瘤的存活时间更长,并对替莫唑胺有更强的反应。IDH野生型肿瘤的表现与高级别胶质母细胞瘤相似。弥散性低级神经胶质瘤的综合综合基因组分析。此外,1P/19QCHROMOSONAL共缺失是行之有效的标记物与少突胶质细胞的形态和以辅助治疗的改进的响应相关联。间变性少突胶质细胞瘤患者化疗反应和存活的特定遗传预测因子。少突胶质细胞瘤患者1P染色体等位基因丢失及放疗加化疗。少突胶质细胞瘤的染色体异常与临床特征有关。这些分子特征已在2016年指南中用于产生新的诊断类别。II级和III级少突胶质细胞瘤均与IDH突变和1P/19Q共缺失相关,而II/III级星形细胞瘤与IDH突变和完整的1P/19Q基因座相关。
在CIMPACT-NOW工作组最近更新之后,CIMPACT-NOW更新1:未另外指定和未在其他地方分类。已经提出,术语“未另作规定”保留给没有遗传信息的肿瘤实体。术语上,无法基于IDH突变和1P/19Q共缺失状态进行分类的肿瘤被定义为“未在其他地方分类”。将IDH突变但未编码1P/19Q的小肿瘤,其形态类似于少突胶质细胞瘤,将被称为“弥漫性神经胶质瘤,IDH突变,NEC”。非1P/19Q编码的肿瘤在A-地中海智力低下综合征X连锁基因中存在突变频繁的ATRX,CIC,FUBP1和IDH1突变完善了恶性神经胶质瘤的分类。全外显子测序确定ATRX突变是低级神经胶质瘤的关键分子决定因素。频繁的ATRX突变和表达缺失的成人弥漫性星形细胞肿瘤携带IDH1/IDH2和TP53突变。不论组织学如何,其预后均较差。CIMPACT-NOW更新1:未另外指定和未在其他地方分类。ATRX在弥漫性脑胶质瘤中的异质表达在一个子集中。实际上,建议可以使用ATRX免疫组织化学代替荧光原位杂交进行1P/19Q共缺失,以在组织采样的48小时内更快地诊断出肿瘤。ATRX和IDH1-R132H免疫组织化学及其随后的拷贝数分析和IDH测序是成人星形细胞瘤,少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤“综合”诊断方法的基础。CIMPACT-NOW更新2:弥散中线神经胶质瘤,H3K27M突变型和弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤,IDH突变的诊断说明。现在建议组织表示IDH1/2突变和ATRX损失不需要进一步分析共删除状态。WHORXII/III级神经胶质瘤分类目前未使用ATRX突变状态,WHO对中枢神经系统肿瘤的分类。但海外医疗网研究人员的目的是证明将ATRX纳入分类会如何影响将肿瘤分类为NEC。
确定了112例成人发作的II/III级神经胶质瘤用于本研究。男66例,女46例。发病的平均年龄为42.6岁,范围为20至73岁。少突胶质细胞瘤,弥漫性星形细胞瘤,少突星形细胞瘤,间变性少突神经胶质瘤,间变性星形细胞瘤的组织病理学诊断,并由当时合格的神经病理学家根据分类指南给予间变性少星形细胞瘤。平均发病年龄不随组织病理学分类而变化。使用ATRX抗体有时会遇到挑战。在某些情况下,抗体完全失效,内部对照也无法染色。在其他情况下,肿瘤核和内部对照核的染色强度存在异质性。这些病例出现在原本染色良好的病例的TMA中,并且似乎与活检的年龄或切面的“新鲜度”无关,因为在新切下的整个玻片上重复出现了污点。正如REUSS和同事所推测的那样,这些问题可能是由于固定问题或热变化引起的。无法解决的案例未评分。组织学分类与1P/19Q共缺失状态,IDH突变状态和ATRX表达缺失之间存在显着关联。组织学分类与发病年龄或性别之间无显着关联。在II/III级神经胶质瘤中有很高比例发生IDH1或IDH2基因突变。1P/19Q共缺失与少突神经胶质形态相关,共删除了60.2%的少突神经胶质肿瘤。反过来,尽管在少突神经胶质形态的肿瘤中仍然发现ATRX丢失。1P/19Q共删除与ATRX之间存在显着关系,而ATRX丢失和共删除是互斥的。
仅根据他们的分子信息将这一队列中的肿瘤重新分类为四个类别之一:分子少突胶质细胞瘤,分子星形细胞瘤,弥漫性神经胶质瘤和IDH-WILDTYPE。KAPLAN-MEIER生存分析表明,通过综合诊断提出的四种分类之间的生存率存在显着差异。分子星形细胞瘤的中位生存期为16.7年,弥漫性神经胶质瘤的中位生存期为7.1年,IDH野生型肿瘤的中位生存期为2.47年。分子少突胶质细胞瘤的中位生存期未达到。分子分类的COX回归分析发现,与分子少突胶质神经胶质瘤相比,IDH野生型肿瘤的死亡风险显着增加。与分子少突胶质细胞瘤相比,分子星形细胞瘤和弥漫性神经胶质瘤的死亡风险增加,在两种情况下均接近显着性。正如预期的那样,队列研究表明组织学分类,IDH基因状态与1P/19Q共缺失或ATRX突变之间存在显着关联。归类为少突胶质细胞瘤的大多数肿瘤具有IDH突变和1P/19Q共缺失,如先前的研究所述,为间变性少突胶质细胞瘤患者化疗反应和存活的特定遗传预测因子。少突胶质细胞瘤患者1P染色体等位基因丢失及放疗加化疗。少突胶质细胞瘤的染色体异常与临床特征有关。
然而29.5%的具有经典少突胶质形态的肿瘤是IDH突变的,但不是1P/19Q共缺失的。根据当前分类,IDH突变但未被共删除且具有少突胶质细胞瘤的组织学外观的肿瘤将被分类为“弥漫性神经胶质瘤。但是,可以根据ATRX突变状态进一步划分该人群,实际上与组织学表现相比,IDH突变体,ATRX突变体“分子星形细胞瘤”的分类独立于组织学外观,具有更好的生存特征。非共同删除并保留ATRX。这将使海外医疗网研究人员强调将ATRX突变状态纳入II/III级神经胶质瘤分析的必要性,以便为患者提供更准确的预后分层。对于已经评估并被保留的共同删除状态的情况,应进行ATRX免疫组织化学。但是ATRX免疫组织化学比FISH分析更具成本效益和时间效益,因此建议尽早对ATRX状态进行免疫组织化学评估非常重要。在ATRX丢失的情况下,CIMPACT-NOW更新2:弥散中线神经胶质瘤,H3K27M突变型和弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤,IDH突变的诊断说明。这否定为1P/19Q共缺失的进一步分析的需求。
在真正的IDH突变的“NEC神经胶质瘤”病例中,一个病例只有1P缺失,而另一个病例有19Q缺失。这些IDH突变的“NEC胶质瘤”病例中的许多病例的组织学分类在诊断时被认为具有挑战性,这些肿瘤的特征类似于星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。在某些情况下倾向于组织学分类,但已认识到替代方法是可行的。在仅有的五种情况,神经病理学家可以对单独的形态学基础做出可靠的区分。因为它突出了即使根据分子发现也很难分类的一组肿瘤。在该队列中仅报告了少数病例,需要进一步的工作以确定其预后影响和治疗策略。这些病例中可能有一些具有ATRX突变,导致蛋白质功能障碍,但并非丧失,因此可能需要测序或全基因组甲基化才能了解该类别中潜在的分子变化。此外,尽管在该队列中没有同时存在ATRX丢失和1P/19Q共缺失的肿瘤,但文献报道了真正的“分子少星形胶质细胞瘤。与其他类型的胶质母细胞瘤相比,原发性胶质细胞少突胶质细胞瘤的临床疗效更好,但共同的生物学指标没有差异。具有复合性少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤的分子特征的混合神经胶质瘤,ATRX免疫组织化学可以提供一种有用且相对便宜的工具来鉴定这些肿瘤。然而,目前尚不清楚将这些与IDH突变的1P/19Q共删除的少突胶质细胞瘤分离的预后意义。
总之,结合IDH1免疫组织化学和1P/19Q共删除技术,ATRX免疫组化是一种快速,准确地分类II/III级神经胶质瘤的有用技术。将ATRX免疫组织化学与其他分子和组织学信息结合使用可以帮助进一步完善NEC类别。但是,ATRX抗体并非没有挑战,在某些情况下,也找不到ATRX缺失或1P/19Q共缺失。需要更多的工作来了解该肿瘤组的分子概况和预后意义。
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