神经胶质瘤起源于大脑，是恶性原发性脑肿瘤的最常见类型。高度神经胶质瘤由组织学Ⅲ级和Ⅳ级组成，占弥漫性胶质瘤的大部分。尽管是组织学II级，低级神经胶质瘤最终仍进展并转变为较高级。因此，人们越来越认识到，仅组织学分级并不能说明这些癌症患者的预后差异。实际上，疾病的预后取决于多种因素，包括肿瘤的临床和分子特征。与野生型肿瘤相比，异柠檬酸脱氢酶基因突变的患者临床疗效显着改善。IDH的状态已被认为是重要的生物学和预后指标，现在已纳入更新的WordHealthOrganization中枢神经系统肿瘤诊断手册中的弥散性神经胶质瘤的诊断定义中。IDH突变的存在在对治疗的反应中起着重要作用，包括手术切除的程度和化学放疗。在某些临床试验中可能会根据IDH状态对患者进行分层。与突变型变体相比，野生型肿瘤患者也显示出较低的认知功能。因此，IDH状态的基线预测对治疗决策具有重要的临床意义，包括选择治疗干预措施和尽早开始治疗的决策。此外，IDH基因型的术前知识对于围绕个别患者疾病的临床研究和临床咨询中的风险分层将具有不可估量的价值。
　　 IDH基因型通常由活检或切除术确定。然而，研究已经表明，传统的手术前MRI可用于非侵入性地预测IDH状态。这些放射学方法涉及提取据信与肿瘤表型方面有关的相关放射学特征。通常采用多峰成像序列，包括FLAIR，T2，T1对比前，T1对比后和DWI。特征提取专注于感兴趣的肿瘤区域。其他方法包括MRS检测肿瘤中2-羟基戊二酸的积累，这与突变有关。焦肿瘤伴随着整个大脑的广泛破坏，已显示出与IDH状态相关的大规模连接组组织的可识别模式，表明脑网络反映了肿瘤的分子特性。大脑以双向方式结合了生物过程和环境过程，从而提供关键诊断和预后特征的独特简约性，有时甚至更为敏感的摘要。脑网络组织的高度与年龄，性别，受教育程度和社会经济地位相关，反映癌症发病机理和治疗的影响。这些都是全脑网络组织内弥漫性神经胶质瘤预后的已知因素。
　　 Connectomes是将大脑建模为节点和边缘网络的图形。节点通常会反映皮质和皮质下处理单元的某些离散小片段，并且可以从微观到宏观定义。边缘在解剖上或在统计学上定义。在患者弥散性神经胶质瘤证明显著连接组解体。先前的研究表明，术前全脑连接组功能可以准确预测高级别胶质瘤的存活率，另一项研究表明，连接组的特性与无进展生存期相关。在本研究中，旨在使用从非对比T1加权MRI扫描获得的灰质连接体。T1MRI通常在手术前获得，作为脑肿瘤患者护理标准的一部分。T1MRI在神经影像学研究中被广泛使用以测量大脑体积，并且灰质体积存在协调的变化，这使得建立连接体成为可能。这些结构协方差网络是高度可遗传的，并且被认为反映了潜在的轴突连接以及常见的神经发育和神经增生过程。经常在各种神经系统综合症中观察到灰质连接组的强大变化。如上所述，证明灰质连接组可以用来区分高级胶质瘤的IDH变异。假设术前灰质连接组功能可准确预测弥漫性神经胶质瘤患者的IDH状态。
　　 使用通用的机器学习算法创新性地评估了全脑连接组功能，以预测234例弥漫性神经胶质瘤患者的IDH基因型。分类器的AUC值为0.76至0.94，RF表现出最好的性能。方法产生的结果与放射方法高度相似。120例III或IV级神经胶质瘤患者的术前MRI放射学特征可预测IDH状态的RFAUC为0.92。一项对165位低度肿瘤患者的研究显示RFAUC为0.79。RF放射学模型具有较高的准确性，但在小的单独的高神经胶质瘤和低度胶质瘤样本中。与研究不同方法适用于弥散性神经胶质瘤的所有组织学等级和表型。最近的一项放射学研究也将低级和高级神经胶质瘤患者合并在一起，显示可比较的RFAUC为0.93。除了模型具有相同或更好的性能外，连接组方法还具有潜在的优势。方法要求可以在5分钟或更短的时间内获得单一，护理标准的非对比MRI序列。放射线特征提取所需的肿瘤分割通常是手动或半手动的，这可能非常耗时且复杂。当前有已建立的开源connectome软件工具可以集成到临床工作流程和连接组测量中的计算效率很高。Connectome的特性可以提供有关胶质瘤患者临床管理重要因素的其他见解，包括认知结果。但连接组的功能会受到因素的影响，这些因素包括拆分方案的选择，拓扑属性和阈值化方法，应谨慎考虑。
　　 RF是预测神经胶质瘤患者IDH基因型的首选方法。除了列出的优点之外，RF模型还具有通用性，计算成本低，实现简单，能够处理非线性数据，高维数据和小样本量，甚至在不进行参数调整的情况下仍具有高性能。RF的主要缺点是“黑匣子”性质，这意味着生成的模型反映了多个决策树的组合，因此很难解释。没有观察到在RF模型中使用特征选择的优势。在大多数情况下，Radimics往往会产生更大的功能集，因此必须减少功能。但是从神经胶质瘤患者的连接组预测IDH状态时，使用较大的分割方案或较小的样本量可能需要减少特征。在RF模型中增加年龄和肿瘤位置会导致准确性的微不足道的变化，这与先前的放射学研究表明年龄对模型准确性没有影响一致。连接组RF模型显示出比临床RF模型的敏感性提高了10％，这一差异具有统计学意义，并且对临床医生和患者也可能具有临床意义。但是该临床模型的性能非常好，并且在将来的研究中可能会得到改进，因此不需要成像功能。同样重要的是，最高性能涉及连接套和临床模型的结合。成像模型在本质上比仅临床模型具有更高的计算强度，但是，如果一种方法足够健壮而可以消除另一种方法，则目前尚不能得出结论。所有的模型，包括临床模型，都需要在独立样本中进行进一步验证。
　　 除了有助于不断完善术前IDH状态预测的新方法之外，将连接组学应用于这一研究领域还提供了有关IDH突变的潜在神经生物学效应的见解。如上所述，先前对高级别星形细胞瘤患者的研究表明，与突变型肿瘤患者相比，IDH野生型肿瘤患者的连接体破坏和认知功能障碍明显更大，这表明病变动量和浸润的差异会影响整个连接体。目前尚不清楚这些差异作用的具体机制，但可能涉及IDH突变的已知分子方面。影响血管生物学的基因，例如VEGF和TGF-β2，在IDH野生型肿瘤中高表达。结果与IDH突变体相比，这些肿瘤具有更大的血管生成性，更大的脑血容量，更高的通透性以及周细胞和内皮细胞功能的改变。尽管脑血管疾病会影响大脑的结构连接性，但仍有待证明IDH野生型神经胶质瘤的血管表型与突变型变异的贡献不同。IDH突变型肿瘤在免疫学上更趋静止，肿瘤浸润淋巴细胞更少，PD-L1受体更少，并降低了在肿瘤床中及其周围启动T细胞应答所必需的基因的表达。炎症反应与一系列神经病理学有关，被认为是导致神经退行性变的原因。作为活化的免疫细胞是在不存在任何的抗原特异性神经毒性，相对炎性微环境在IDH野生型神经胶质瘤的贡献脑连通性和完整性保证进一步探索。
　　 D-羟基戊二酸，IDH突变细胞的代谢产物，通过激活NMDA受体对培养的正常神经元产生兴奋性影响。这一发现在对神经胶质瘤细胞与周围大脑之间关系的理解中是新颖的，并且支持影响正常神经元活动的代谢代谢物的概念。突变IDH减少了胶质瘤中NADPH的产生。NADPH氧化酶已被确定为多种神经系统疾病的病理学主要贡献者。无论神经性损伤是退行性，缺血性还是外伤性，NADPH氧化酶的药理抑制作用都是神经保护性的。因此，可以推断出NADPH较少的IDH突变型神经胶质瘤对周围神经元的氧化毒性较小。总之，从术前MRI非侵入性地预测神经胶质瘤患者的IDH状态是具有重大临床意义的有前途的研究领域。迄今为止，Connectomics是神经影像学和神经科学领域中最先进的方法，但很少有先前的研究评估过Connectomes以预测IDH基因型。考虑到取决于IDH状态的独特轨迹，专注于分子谱而不是组织学等级来确定临床试验的资格可能越来越普遍，这使得IDH亚型的早期定义势在必行。回顾性数据还表明，IDH突变型神经胶质瘤患者与野生型对应物相比，可从总全切除术中获得更大的收益。因此术前对IDH亚型的了解可能会对术前计划产生重要影响，并影响神经外科医生清除所有可见疾病的积极性。
　　 出国看病网研究人员研究四种经典的机器学习算法，但还有许多其他可能适用的算法。对空间归一化非常警惕，没有遇到任何归一化失败，许多研究都忽略或未提及。但是未来的连接组研究可能需要考虑通过有问题的掩盖甚至排除来修复有问题的扫描。基于先前的文献着重介绍连接组功能，但其他连接组属性可能更重要。关于节点定义和阈值化，还有其他构建连接体的方法，多模态神经影像学模型可能会为预测提供优势。该回顾性样本尚无IDH基因型的下一代测序方法，因此，某些突变患者可能被误认了。最后，连接体临床和连接体分类模型需要使用独立的数据集进行进一步验证，以确定它们在预测IDH状态方面的价值。尽管存在这些局限性，发现表明，连接组学是从常规MRI预测IDH基因型的有前途的方法。重要的是，鉴于连接套提供的预后和生物学信息，它可能是追踪疾病过程中治疗反应的有价值的工具，与标准的MRI序列和单独的临床数据相比，它提供了更大的深度了解肿瘤和周围大脑的状况。
　　 回顾性分析经病理组织学确认的WHOII-IV级神经胶质瘤和活检中已知的IDH基因型的成年患者，这些患者是新诊断并在德克萨斯大学MD安德森癌症中心首次接受治疗的。共有234位患者符合这些标准，并且在3Tesla处获得了可用的术前T1MRI。在1996-2018年期间对患者进行了治疗。MRI，人口统计学，基因型和其他临床数据摘自电子病历以及IRB批准的前瞻性神经肿瘤科治疗方案。IDH状态通过免疫组织化学确定。该研究得到MD安德森癌症中心机构审查委员会的批准。使用基于体素的形态计量学，通过VBM8Toolbox和统计参数映射8软件从术前T1加权MRI分割灰质体积。与其他自动化方法相比，出国看病网研究人员使用的DARTEL使用大型变形框架来保留拓扑结构，并使用定制的，特定于样品的模板，即使在病变的大脑中也可实现出色的图像配准。使用视觉和定量质量保证方法确认成功的标准化。
　　 使用基于相似度的提取方法为每位患者构建灰质协方差网络。然后使用Brain和内部代码来将矩阵提交给图形理论分析。鉴于在弥漫性神经胶质瘤患者中始终观察到该属性受到影响，计算每个结节的连接组效率。还计算总的大脑体积，网络大小和程度，因为它们会影响连接组的测量。网络的大小自然因人而异，因此灰质体积在90个皮层和皮层下区域折叠以便于分析。模型包括所有90个节点效率值以及脑容量，大小和程度，共93个特征。采用随机少数群体过采样来平衡类。评估四个已建立的机器学习分类器从手术前MRI连接组特征预测IDH基因型的性能：随机森林，具有多项式核的支持向量机，逻辑回归和神经网络网络。这些算法通常用于IDH状态的放射学预测。所有模型都在怀卡托知识分析环境软件v3.8.3中实现，这是一个实用，可访问的机器学习应用程序的开源工作台。分类器性能使用留一法交叉验证进行测试，并使用接收器操作员特征曲线下的面积进行量化。默认的Weka调整参数用于简化操作并提高可重复性，但RF的树数设置为1000对100，因为后者在出国看病网研究人员的经验中是很少见的树数。
　　 对于性能最佳的模型，出国看病网研究人员测试特征选择是否会进一步提高性能。出国看病网研究人员采用了两种常见的策略：递归特征消除和弹性网回归，该技术可产生稀疏模型。特征选择嵌套在交叉验证循环中，外循环重复50次。然后，计算50次迭代的平均AUC。在“插入号”库中进行RFE，并使用R中的“glmnet”库进行弹性网。最后评估增加年龄和肿瘤位置是否会改善最佳模型并产生最佳结果独立于连接组功能执行模型。